RU2036907C1

RU2036907C1 - 2,6-dimethyl-3,5-bis-(alkoxycarbonyl)-4-[polyfluoroalkoxy(met- hoxy)-phenyl]-1,4-dihydropyridines showing cardiotonic hypertensive action

Info

Publication number: RU2036907C1
Authority: RU
Inventors: М.М. Кремлев; Ю.А. Фиалков; С.С. Шаваран; Б.М. Клебанов; Н.А. Мохорт; Г.А. Гетьман; Л.М. Ягупольский
Original assignee: Институт органической химии АН Украины
Priority date: 1992-04-07
Filing date: 1992-04-07
Publication date: 1995-06-09

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 2,6-dimethyl-3,5-bis-(alkoxycarbonyl)-4-[polyfluoroalkoxy(met- hoxy)-phenyl]-1,4-dihydropyridines of the general formula (I)

where Ia R - CF₃--CHF-CF₂O-;; R₁-CH₃O-;; Alk - C₂H₅,; Ib R - CHF₂O-,; R₁ - CH₃O-,, Alk - C₂H₅,; Ic R - CH₃O-,, R₁ - CF₃-CHF-CF₂O,, Alk - CH₃,; Id R - CH₃O-,; R₁ - CHF₂O-,, Alk - CH₃. EFFECT: improved method of synthesis. 2 tbl

Description

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу новых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства агонистов кальция, общей формулы I
R

где Ia R= CF₃-CHF-CF₂O-, R'=CH₃O-, Alk=C₂H₅(K-2);
Iб R=CHF₂O-, R'=CH₃O-, Alk=C₂H₅ (K-3);
Iв R=CH₃O-, R'=CF₃-CHF-CF₂O-, Alk=CH₃ (K-6);
Iг R=CH₃O-, R'=CHF₂O-, Alk=CH₃ (K-7).The invention relates to organic chemistry, specifically to the synthesis of new fluorinated derivatives of 4-aryl-1,4-dihydropyridine, exhibiting the properties of calcium agonists, general formula I
R

where Ia R = CF ₃ —CHF — CF ₂ O—, R ′ = CH ₃ O—, Alk = C ₂ H ₅ (K-2);
Ib R = CHF ₂ O-, R '= CH ₃ O-, Alk = C ₂ H ₅ (K-3);
Ic R = CH ₃ O—, R ′ = CF ₃ —CHF — CF ₂ O—, Alk = CH ₃ (K-6);
Ig R = CH ₃ O-, R '= CHF ₂ O-, Alk = CH ₃ (K-7).

В настоящее время известно, что большинство соединений 1,4-дигидропиридинового ряда обладают свойствами антагонистов кальция и применяются в клинике как гипотензивные, антиаритмические и противоишемические средства нифедипин (II), нитрендипин, форидон и др. [1] В то же время среди соединений аналогичной структуры обнаружены вещества, проявляющие свойства агонистов кальция CIP 28392, YC 170, Bay K 8644 (III), которым присуща также кардиотоническая активность. Наиболее эффективный из них Bay K 8644 (III), содержащий фторированный радикал трифторметильную группу, является ближайшим аналогом заявляемых соединений как по структуре, так и по типу действия [2]
Следует отметить, что круг препаратов, обладающих подобной фармакологической активностью, ограничен, а известные имеют существенный недостаток высокую токсичность, как, например, Вау К 8644 (III) см. табл.2.Currently, it is known that most of the compounds of the 1,4-dihydropyridine series possess calcium antagonist properties and are used in the clinic as antihypertensive, antiarrhythmic and anti-ischemic drugs nifedipine (II), nitrendipine, foridon, etc. [1] At the same time, among compounds of the same structures showing substances exhibiting the properties of calcium agonists CIP 28392, YC 170, Bay K 8644 (III), which also have cardiotonic activity. The most effective of them Bay K 8644 (III), containing a fluorinated radical trifluoromethyl group, is the closest analogue of the claimed compounds both in structure and type of action [2]
It should be noted that the range of drugs with similar pharmacological activity is limited, and the known ones have a significant disadvantage of high toxicity, such as, for example, Wow K 8644 (III) see table 2.

Кроме того, агонисты кальция вызывают сужение сосудов, что неблагоприятно сказывается при лечении сердечной недостаточности. Вместе с тем, по мнению ряда авторов [2,3] именно препараты с подобным механизмом действия в ближайшие годы станут наиболее перспективными кардиотониками.

In addition, calcium agonists cause vasoconstriction, which adversely affects the treatment of heart failure. At the same time, according to a number of authors [2,3], it is drugs with a similar mechanism of action that will become the most promising cardiotonics in the coming years.

Целью изобретения являются новые производные 1,4-дигидропиридина, проявляющие кардиотоническую активность при умеренном гипертензивном действии, а также обладающие низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным и человеку. The aim of the invention are new derivatives of 1,4-dihydropyridine, exhibiting cardiotonic activity with moderate hypertensive effect, as well as having low toxicity to warm-blooded animals and humans.

Поставленная цель достигается новыми фторированными производными 4-арил-1,4-дигидропиридина-2,6-диметил-3,5-бис- (алкоксикарбонил)-4-[полифторалкокси(ме- токси)фенил]-1,4-дигидропиридинами соединениями (1а-г). This goal is achieved by the new fluorinated derivatives of 4-aryl-1,4-dihydropyridine-2,6-dimethyl-3,5-bis- (alkoxycarbonyl) -4- [polyfluoroalkoxy (methoxy) phenyl] -1,4-dihydropyridines compounds (1a-d).

Заявляемые соединения получаются простым одностадийным способом конденсацией соответствующих фторированных производных бензальдегида с ацетоуксусным и β-аминокротоновым эфирами в спиртовой среде по схеме

+ CH

CH₂C

+ CH

CHC

R

Ниже приводятся конкретные примеры синтеза заявляемых соединений. Для сравнения и установления влияния замены атомов водорода на фтор в алкоксильных радикалах на биологические свойства описанных в заявке веществ синтезирован также на основе 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида) не содержащий фтора аналог 2,6-диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (К-8) (IV).The inventive compounds are obtained by a simple one-step method by condensation of the corresponding fluorinated derivatives of benzaldehyde with acetoacetic and β-aminocrotonic esters in an alcohol medium according to the scheme

+ CH

CH ₂ C

+ CH

Chc

R

The following are specific examples of the synthesis of the claimed compounds. To compare and establish the effect of replacing hydrogen atoms with fluorine in alkoxyl radicals on the biological properties of the substances described in the application, a fluorine-free analog of 2,6-dimethyl-3,5-bis (methoxycarbonyl) is also synthesized based on 3,4-dimethoxybenzaldehyde (veratradehyde) ) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine (K-8) (IV).

H

П р и м е р 1. 2,6-Диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-4-[3-метокси-4-(2-гидропер- фторпропокси)фенил]-1,4-дигидропиридин (Ia) (К-2).H

PRI me R 1. 2,6-Dimethyl-3,5-bis (ethoxycarbonyl) -4- [3-methoxy-4- (2-hydroperfluoropropoxy) phenyl] -1,4-dihydropyridine (Ia) (K-2).

CF₃CFHCF₂O

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4-(2-гидроперфторпропокси)бен- зальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,74 г (0,06 г-моль) этил-β -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 28 г (89% ), т.пл. 151-153^оС (бензол-гексан, 1:1).CF ₃ CFHCF ₂ O

In a 100 ml two-necked flask equipped with a stirrer and reflux condenser, 18.12 g (0.06 g-mol) of 3-methoxy-4- (2-hydroperfluoropropoxy) benzaldehyde, 7.8 g (0.06 g) are placed -mol) of ethyl acetate-acetic ester, 7.74 g (0.06 g-mol) of ethyl β-aminocrotone ether and 60 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 4 hours. The reaction mixture is cooled, the precipitated crystals are filtered off, dried and crystallized. Yield 28 g (89%), mp. 151-153 ^{° C} (benzene-hexane, 1: 1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3330 см^-1 (NH).IR spectrum: 1720 cm ^-1 (CO), 3330 cm ^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр, δ (м.д.): мультиплет -74,69 (CF₃); дублет квартетов -76,51, -79,95 (CF₂); мультиплет -212,46 (CFH), I_FH 50 Гц.NMR ¹⁹ F spectrum, δ (ppm): multiplet -74.69 (CF ₃ ); quartet doublet -76.51, -79.95 (CF ₂ ); multiplet -212.46 (CFH), I _FH 50 Hz.

Найдено, C 52,65; H 4,90; F 21,90; N 2,85. Found, C, 52.65; H 4.90; F 21.90; N, 2.85.

C₂₃H₂₅F₆NO₆.C ₂₃ H ₂₅ F ₆ NO ₆ .

Вычислено, C 52,57; H 4,76; F 21,71; N 2,67. Calculated, C 52.57; H 4.76; F 21.71; N 2.67.

П р и м е р 2. 2,6-Диметил-3,5-бис(это-ксикарбонил)-4-(3-метокси-4-дифторметокси- фенил)-1,4-дигидропиридин (Iб) (К-3). PRI me R 2. 2,6-Dimethyl-3,5-bis (is-xicarbonyl) -4- (3-methoxy-4-difluoromethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine (Ib) (K- 3).

CF₂HO

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4- дифторметоксибензальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,8 г (0,06 г-моль) этил-β -аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 22 г (86%), т.пл. 143-145^оС (бензол-гексан, 1:1).CF ₂ HO

12.12 g (0.06 g mol) of 3-methoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde, 7.8 g (0.06 g mol) of ethyl acetate-acetic ester, 7, are placed in a 100 ml two-necked flask equipped with a stirrer and reflux condenser. 8 g (0.06 g-mol) of ethyl-β-aminocrotone ether and 60 ml of ethanol. It is boiled with stirring for 4 hours. It is cooled, the precipitated product is filtered off, dried and crystallized. Yield 22 g (86%), mp. 143-145 ^{° C} (benzene-hexane, 1: 1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3370 см^-1 (NH).IR spectrum: 1720 cm ^-1 (CO), 3370 cm ^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр: дублет -81,11 м.д. I_FH 73,2 Гц.NMR ¹⁹ F spectrum: doublet -81.11 ppm. I _FH 73.2 Hz.

Найдено, C 59,26; H 6,13; F 9,42; N 3,40
C₂₁H₂₅F₂NO₆
Вычислено, C 59,29; H 5,88; F 8,94; N 3,29.Found C, 59.26; H 6.13; F 9.42; N 3.40
C ₂₁ H ₂₅ F ₂ NO ₆
Calculated, C 59.29; H 5.88; F 8.94; N, 3.29.

П р и м е р 3. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-[3-(2-гидроперфторпропо- кси)-4-метоксифенил]-1,4-дигидропиридин (Iв) (К-6). PRI me R 3. 2,6-Dimethyl-3,5-bis (methoxycarbonyl) -4- [3- (2-hydroperfluoropropoxy) -4-methoxyphenyl] -1,4-dihydropyridine (Ic ) (K-6).

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-(2- гидроперфторпропокси)-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 23 г (77%), т.пл. 143-145^оС (бензол-гексан, 1:1).

In a 100 ml two-neck flask equipped with a stirrer and reflux condenser, 18.12 g (0.06 g mol) of 3- (2-hydroperfluoropropoxy) -4-methoxybenzaldehyde, 6.96 g (0.06 g mol) are placed methyl acetate-acetic ester, 6.9 g (0.06 g-mol) of methyl-β-aminocrotonic ether and 60 ml of ethanol. It is boiled with stirring for 4 hours. The reaction mixture is cooled, the precipitated product is filtered off, dried and crystallized. Yield 23 g (77%), mp. 143-145 ^{° C} (benzene-hexane, 1: 1).

ИК-спектр: 1700 см^-1 (СО), 3340 см^-1 (NH).IR: 1700 cm ^-1 (CO), 3340 cm ^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр, δ (м.д.): мультиплет -74,69 (CF₃), дублет квартетов -76,87, -79,67 (CF₂), мультиплет -212,51 (CFH), I_FH 50 Гц. ¹⁹ F NMR spectrum, δ (ppm): multiplet -74.69 (CF ₃ ), quartet doublet -76.87, -79.67 (CF ₂ ), multiplet -212.51 (CFH), I _FH 50 Hz.

Найдено, С 50,57; H 4,26; F 22,91; N 2,66. Found, C, 50.57; H 4.26; F 22.91; N 2.66.

C₂₁H₂₁F₆NO₆.C ₂₁ H ₂₁ F ₆ NO ₆ .

Вычислено, C 50,70; H 4,23; F 22,94; N 2,82. Calculated, C 50.70; H 4.23; F 22.94; N, 2.82.

П р и м е р 4. 2,6-Диметил-3,5-бис(мето-ксикарбонил)-4-(3-дифторметокси-4-мето- ксифенил)-1,4-дигидропиридин (Iг) (К-7)
H₃CO

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) 3-дифторметокси-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 20,5 г (86%), т.пл. 163-165^оС (бензол-гексан, 1: 1).PRI me R 4. 2,6-Dimethyl-3,5-bis (methoxycarbonyl) -4- (3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine (Ig) (K- 7)
H ₃ CO

In a two-necked flask with a capacity of 100 ml, equipped with a stirrer and reflux condenser, 12.12 g (0.06 g mol) of 3-difluoromethoxy-4-methoxybenzaldehyde, 6.96 g (0.06 g mol) of methyl acetate acetic ester, 6 are placed 9 g (0.06 g mol) of methyl β-aminocrotonic ester and 60 ml of ethanol. It is boiled with stirring for 4 hours. The reaction mixture is cooled, the precipitated product is filtered off, dried and crystallized. Yield 20.5 g (86%), mp. 163-165 ^{° C} (benzene-hexane, 1: 1).

ИК-спектр: 1720 см^-1 (СО), 3360 см^-1 (NH).IR spectrum: 1720 cm ^-1 (CO), 3360 cm ^-1 (NH).

ЯМР¹⁹F спектр: дублет -80,89 м.д. I_FH 73 Гц.NMR ¹⁹ F spectrum: doublet -80.89 ppm. I _FH 73 Hz.

Найдено, C 57,17; H 5,38; F 9,38; N 3,38. Found, C, 57.17; H 5.38; F 9.38; N, 3.38.

C₁₉H₂₁F₂NO₆.C ₁₉ H ₂₁ F ₂ NO ₆ .

Вычислено, C 57,43; H 5,29; F 9,57; N 3,53. Calculated, C 57.43; H 5.29; F 9.57; N, 3.53.

П р и м е р 5. 2,6-Диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1,4-ди- гидропиридин (IV) (К-8)
H

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 9,96 г (0,06 г-моль) 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида), 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают сушат и кристаллизуют. Выход 19,28 г (89%), т.пл. 152-154^оС (бензол-гексан, 1:1).PRI me R 5. 2,6-Dimethyl-3,5-bis (methoxycarbonyl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine (IV) (K-8)
H

In a 100 ml two-necked flask equipped with a stirrer and reflux condenser, 9.96 g (0.06 g-mol) of 3,4-dimethoxybenzaldehyde (veratradehyde), 6.96 g (0.06 g-mol) of methylacetate ether are placed 6.9 g (0.06 g mol) of methyl β-aminocrotonic ester and 60 ml of ethanol. It is boiled with stirring for 4 hours. The reaction mixture is cooled, the precipitate formed is filtered off, dried and crystallized. Yield 19.28 g (89%), mp. 152-154 ^{° C} (benzene-hexane, 1: 1).

ИК-спектр: 1710 см^-1 (СО), 3370 см^-1 (NH).IR: 1710 cm ^-1 (CO), 3370 cm ^-1 (NH).

Найдено, C 62,98; H 6,63; N 3,45. Found C, 62.98; H 6.63; N, 3.45.

C₁₉H₂₃NO_6.
Вычислено, C 63,16; H 6,37; N 3,88.C ₁₉ H ₂₃ NO _6.
Calculated, C 63.16; H 6.37; N, 3.88.

П р и м е р 6. Экспериментальное исследование влияния заявляемых соединений на сердечно-сосудистую систему проводили на наркотизированных тиопенталом натрия (0,2 мг/кг) крысах линии Wistar обоего пола, массой 150-250 г. Производилась синхронная регистрация пульсового артериального давления при его прямом, электроманометрическом измерении в сонной артерии, электрокардиограммы во II стандартном отведении и дифференцированной тетраполярной реограммы на Polygraph system 6000 со скоростью 1 и 50 мм/с. PRI me R 6. An experimental study of the influence of the claimed compounds on the cardiovascular system was carried out on anesthetized with thiopental sodium (0.2 mg / kg) rats of the Wistar strain of both sexes, weighing 150-250 g. A synchronous registration of pulse blood pressure was performed its direct, electromanometric measurement in the carotid artery, electrocardiogram in standard II lead and differentiated tetrapolar rheogram on the Polygraph system 6000 at a speed of 1 and 50 mm / s.

Для оценки системной гемодинамики и насосной функции сердца использовались следующие показатели:
Систолическое артериальное давление.The following indicators were used to evaluate systemic hemodynamics and pumping function of the heart:
Systolic blood pressure.

Диастолическое артериальное давление. Diastolic blood pressure.

Среднее артериальное давление. Mean arterial pressure.

Общее периферическое сопротивление (ОПС) по формуле
ОПС

· 1333, где АД_ср среднее артериальное давление МОК (минутный объем крови) УОК х ЧСС,
где УОК ударный объем крови;
ЧСС частота сердечных сокращений.Total peripheral resistance (OPS) according to the formula
OPS

· 1333 where BP _cf. IOC mean arterial pressure (minute volume of blood) X HR CRM,
where CRF shock volume of blood;
Heart rate heart rate.

Ударный объем крови (методом тетраполярной реографии) по формуле Кубичека:
УОК К·ρ·

· Ag· T_изг. где К поправочный коэффициент (0,8),
ρ электропроводность крови,
l расстояние между грудными электродами,
z базовый импеданс,
Ag амплитуда дифференцированной реограммы,
Т_изг время изгнания.The shock volume of blood (by the method of tetrapolar rheography) according to the Kubitschek formula:
UOK K · ρ ·

· Ag · T _ex. where K is the correction factor (0.8),
ρ blood conductivity,
l distance between the chest electrodes,
z base impedance
Ag is the amplitude of the differentiated rheogram,
T _mfd ejection time.

Влияние заявляемых соединений на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированном миокарде. Папиллярную мышцу сердца крысы помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором (95% О₂ и 5% СО₂) раствором Тироде при 29^оС. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали прямоугольные импульсы от электростимулятора КЗМО длительностью 5 мс, напряжением, превышающим пороговое на 10-25% с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда принимали сокращения близкими к изометрическим и использовали показатели развиваемого напряжения Т (мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt). Перфузию мышц раствором Тироде осуществляли с содержанием исследуемых соединений в концентрациях 10^-8-10^-3 М в 1 л. Внутривенное введение исследуемых соединений (в яремную вену) производили в дозе 0,01, 0,1, 0,5 мг/кг. Полученные результаты обрабатывались вариационно-статистическим методом с использованием критерия Стьюдента.The effect of the claimed compounds on myocardial contractility was evaluated in experiments on an isolated myocardium. Rat papillary muscle of the heart was placed in a flow chamber and perfused with oxygenated solution (95% O ₂ and 5% CO ₂₎ Tyrode solution at 29 ° ^C. The electrical stimulation was performed with platinum electrodes located parallel to the muscle. We used rectangular pulses from a KZMO electric stimulator with a duration of 5 ms and a voltage exceeding the threshold by 10–25% with a frequency of 1 Hz. To assess myocardial contractility, we took abbreviations close to isometric and used indicators of developed stress T (mg) and the rate of development and decrease of tension (dT / dt). Muscle perfusion with a Tyrode solution was carried out with the content of the studied compounds in concentrations of 10 ^-8 -10 ^-3 M in 1 liter. Intravenous administration of the test compounds (into the jugular vein) was performed at a dose of 0.01, 0.1, 0.5 mg / kg. The obtained results were processed by a variational-statistical method using Student's criterion.

Сравнение проводили с аналогами по структуре и действию антагонистом кальция нифедипином (II) и агонистом кальция Вау К 8644 (III). Для оценки фармакологической активности и анализа механизма действия исследуемых соединений производили сравнение направленности и количественных изменений показателей сократительной способности миокарда и системной гемодинамики (табл. 1). The comparison was carried out with analogues in the structure and action of the calcium antagonist nifedipine (II) and calcium agonist Wau K 8644 (III). To assess the pharmacological activity and the analysis of the mechanism of action of the studied compounds, the orientation and quantitative changes in the indices of myocardial contractility and systemic hemodynamics were compared (Table 1).

Представленные в табл. 1 данные, показывают, что соединения К-2, К-3, К-6, К-7 обладают выраженными кардиотоническими и гипертензивными свойствами. Наибольшую активность из них проявляют соединения К-2 и К-6. В концентрации 10^-6 моль/л они усиливают сократимость миокарда на 20-22% одновременно повышая артериальное давление на 15-16% Несколько уступают по активности соединения К-3 и К-7 (увеличение сократимости миокарда на 15-17%). Фармакодинамические свойства (увеличение сократимости, повышение артериального давления, общего периферического сопротивления насосной функции сердца) и уровень активности сопоставимы с ближайшим структурным аналогом Вау К 8644 (III) (см. табл.1), известным активатором входа ионов кальция. Учитывая изложенное можно предположить, что заявляемые соединения и Вау К 8644 обладают однотипным механизмом действия. Вместе с тем заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонным. Для Вау К 8644 ЛД₅₀ составляет 50 мг/кг, а для соединений К-2, К-3, К-6, К-7 свыше 500 мг/кг (см. табл.2). Это может иметь существенное значение при рассмотрении этой группы химических веществ в качестве потенциальных кардиотоников.Presented in the table. 1 data show that compounds K-2, K-3, K-6, K-7 have pronounced cardiotonic and hypertensive properties. The most active of them are compounds K-2 and K-6. At a concentration of 10 ^-6 mol / L, they increase myocardial contractility by 20-22% while increasing blood pressure by 15-16%. They are somewhat inferior in activity to compounds K-3 and K-7 (increase in myocardial contractility by 15-17%). Pharmacodynamic properties (increased contractility, increased blood pressure, total peripheral resistance of the pumping function of the heart) and the level of activity are comparable with the closest structural analogue of Wau K 8644 (III) (see Table 1), a well-known activator of calcium ion input. Given the foregoing, it can be assumed that the claimed compounds and Wow K 8644 have the same mechanism of action. However, the claimed compounds have significantly lower toxicity compared to the reference. For Wow K 8644, the LD ₅₀ is 50 mg / kg, and for compounds K-2, K-3, K-6, K-7, more than 500 mg / kg (see Table 2). This can be significant when considering this group of chemicals as potential cardiotonics.

Характерно, что соединение К-8, у которого в бензольном кольце находятся в положениях 3 и 4 две метоксильные группы и в отличие от заявляемых соединений (Iа-г) не содержатся атомы фтора в алкоксильных радикалах, проявляет противоположные фармакологические свойства и вызывает снижение артериального давления, а также обладает слабым кардиодепрессивным действием. Такой же фармакодинамический профиль имеет известный антагонист кальция нифедипин (II). It is characteristic that compound K-8, in which two methoxy groups are located in positions 3 and 4 in the benzene ring and, unlike the claimed compounds (Ia-d) do not contain fluorine atoms in alkoxyl radicals, exhibits opposite pharmacological properties and cause a decrease in blood pressure , and also has a weak cardiodepressive effect. The well-known calcium antagonist nifedipine (II) has the same pharmacodynamic profile.

Из сказанного следует, что специфичность фармакологической активности заявляемых фторированных производных 4-арил-1,4- дигидропиридина (Ia) К-2; (Iб) К-3; (Iв) К-6; (Iг) К-7 их положительное инотропное действие обусловлены наличием атомов фтора в алкоксильных радикалах бензольного кольца, что является неожиданным и заранее не предсказуемым эффектом. From the foregoing, it follows that the specificity of the pharmacological activity of the claimed fluorinated derivatives of 4-aryl-1,4-dihydropyridine (Ia) K-2; (IB) K-3; (Iv) K-6; (Id) K-7, their positive inotropic effect is due to the presence of fluorine atoms in the alkoxyl radicals of the benzene ring, which is an unexpected and unpredictable effect.

П р и м е р 7. Определение токсичности заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой тела 20-25 г. Исследуемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах 30-500 мг/кг массы тела. Наблюдения проводили в течение 24 ч после введения. Результаты опытов подвергались статистической обработке по методике Личфилда-Уилкоксона в модификации Рота и приведены в табл.2. PRI me R 7. Determination of the toxicity of the claimed compounds was carried out on white outbred mice weighing 20-25 g. The studied compounds and reference drugs were administered intragastrically at doses of 30-500 mg / kg body weight. Observations were performed within 24 hours after administration. The results of the experiments were subjected to statistical processing according to the Lichfield-Wilcoxon method in the Roth modification and are given in Table 2.

Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с эталонными препаратами. Thus, the claimed compounds have significantly lower toxicity compared to reference drugs.

Claims

2,6-Dimethyl-3,5-bis (alkoxycarbonyl) -4- [polyfluoroalkoxy (methoxy) phenyl] -1,4-dihydropyridines of the general formula

where a) R CF ₃ —CHF-CF ₂ O—; R ₁ CH ₃ O—, Alk C ₂ H ₅ ;
b) R CHF ₂ O-; R ₁ CH ₃ O-; Alk C ₂ H ₅ ;
c) R CH ₃ O-; R ₁ CF ₃ CHF CF ₂ O-, Alk CH ₃ ;
g) R CH ₃ O-; R ₁ CHF ₂ O-; Alk CH ₃ ,
showing cardiotonic and hypertensive effect.