RU2026670C1 - Method of preparing of fine-dispersed solid pharmaceutical substance - Google Patents
Method of preparing of fine-dispersed solid pharmaceutical substance Download PDFInfo
- Publication number
- RU2026670C1 RU2026670C1 SU914895204A SU4895204A RU2026670C1 RU 2026670 C1 RU2026670 C1 RU 2026670C1 SU 914895204 A SU914895204 A SU 914895204A SU 4895204 A SU4895204 A SU 4895204A RU 2026670 C1 RU2026670 C1 RU 2026670C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- solid
- solution
- substance
- carrier
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения тонкодисперсных твердых порошков, в частности фармацевтических, которые в обычных условиях трудно перевести в растворенное состояние в водной среде или измельчить без экстенсивной химической или физической обработки, в частности без пропускания через микронную коллоидную мельницу или повторных операций дробления, которые, если обрабатываемые вещества являются взрывчатыми, представляют собой опасные процедуры. The invention relates to methods for producing finely divided solid powders, in particular pharmaceutical, which under normal conditions are difficult to dissolve in an aqueous medium or grind without extensive chemical or physical processing, in particular without passing through a micron colloid mill or repeated crushing operations, which, if Processed substances are explosive and hazardous procedures.
Предлагается способ получения тонкодисперсных твердых кристаллических или аморфных порошкообразных веществ, включающий использование суб- или суперкритического газа, причем возможность применения этого способа не ограничивается растворимостью этих твердых веществ в чистом суперкритическом газе. A method for producing finely divided solid crystalline or amorphous powdery substances is proposed, including the use of a sub- or supercritical gas, the possibility of using this method is not limited to the solubility of these solids in a pure supercritical gas.
Прием добавления находящегося в нормальных условиях в жидком состоянии антирастворителя в жидкий раствор твердого вещества, которое необходимо осадить или измельчить, или добавления жидкого раствора, содержащего твердое вещество, которое необходимо осадить или измельчить, в жидкий антирастворитель хорошо известен в химической заводской практике, причем на такой прием часто ссылаются как на эффект "высаливания". The method of adding an antisolvent which is under normal conditions in a liquid state to a liquid solution of a solid substance that needs to be precipitated or crushed, or adding a liquid solution containing a solid substance that needs to be precipitated or crushed to a liquid antisolvent is well known in chemical factory practice. the technique is often referred to as a salting out effect.
Прием добавления раствора твердого вещества, растворенного в хорошем для него жидком растворителе, и относительно большой объем плохого для него жидкого растворителя как регулируемого микроосаждение, практикуется в промышленном масштабе для получения различных твердых продуктов. The method of adding a solution of a solid substance dissolved in a liquid solvent that is good for it and a relatively large volume of a liquid solvent that is bad for it as a controlled micro-deposition is practiced on an industrial scale to produce various solid products.
Применение сжатого суперкритического газа благодаря его эффекту растворяющей способности в отношении тех же самых твердых веществ, известно [1] , но интерес к нему при получении тонкодисперсных порошков возник совсем недавно. The use of compressed supercritical gas due to its dissolving effect on the same solid substances is known [1], but interest in it in the preparation of fine powders has arisen recently.
Известен способ получения тонкодисперсного твердого вещества [2] с использованием суперкритической текучей среды в качестве растворителя для этого твердого вещества, которое необходимо измельчить, причем приготовленный таким образом раствор затем подвергают расширению под пониженным давлением в вакуумной атмосфере, что позволяет быстро отделить находящийся под низким давлением суперкритический газ в качестве растворителя от твердого продукта. A known method of producing a finely divided solid [2] using a supercritical fluid as a solvent for this solid, which must be crushed, and the solution thus prepared is then expanded under reduced pressure in a vacuum atmosphere, which allows the supercritical to be quickly separated gas as a solvent from a solid product.
Во всех этих литературных источниках говорится о необходимости вначале растворить твердое вещество, которое подвергают тончайшему помолу или измельчению, в соответствующей суперкритической текучей среде. Затем суперкритическую текучую среду, содержащую растворенное вещество, подвергают быстрому расширению (отпариванию) с целью отделить суперкритический газ от твердого вещества и получить сухой тонкодисперсный порошок. All of these literary sources speak of the need to first dissolve a solid, which is subjected to the finest grinding or grinding, in an appropriate supercritical fluid. Then, the supercritical fluid containing the dissolved substance is subjected to rapid expansion (evaporation) in order to separate the supercritical gas from the solid and obtain a dry fine powder.
Известно, что сложные маслоподобные, смолоподобные или аналогичные высоковязкие природные продукты, в частности сырой лецитин, можно отделить от его более летучих компонентов путем экстрации суперкритическим газом, который после удаления оставляет нерастворимый материал в форме рекуперируемого порошка [3]. Это явление образует основу всех операций выщелачивания с помощью суперкритического растворителя, в которых, например, неэкстрагированная масса может представлять собой органический материал, например выщелачивание кофе [4] или пряности [5]. В том случае, если уголь подвергнуть экстракционной обработке смесью суперкритического ксилола и тетралина, нерастворенная часть представляет собой порошкообразную золу, содержащую органический уголь и неорганические минералы. It is known that complex oil-like, resin-like or similar highly viscous natural products, in particular crude lecithin, can be separated from its more volatile components by extraction with supercritical gas, which after removal leaves insoluble material in the form of a recovered powder [3]. This phenomenon forms the basis of all leaching operations using a supercritical solvent, in which, for example, the unextracted mass can be organic material, for example, coffee leaching [4] or spices [5]. In the event that the coal is subjected to extraction treatment with a mixture of supercritical xylene and tetralin, the undissolved part is a powdery ash containing organic coal and inorganic minerals.
Аналогичный по существу, но противоположный способ описан в технической литературе в последнее время. Этот способ носит название ГАР-способа (газ-антирастворитель), его осуществляют добавлением суперкритической текучей среды в предварительно приготовленное количество растворенного вещества, которое растворено в органическом жидком растворителе. По мере растворения в растворе суперкритической текучей среды из него выпадает в осадок твердое вещество. A substantially similar but opposite method has been described recently in the technical literature. This method is called the GAR method (gas-anti-solvent), it is carried out by adding supercritical fluid to a pre-prepared amount of the dissolved substance, which is dissolved in an organic liquid solvent. As the supercritical fluid dissolves in the solution, a solid precipitates from it.
Известен способ получения полимерного порошка высокой плотности [6], при осуществлении которого предусматривается плавление термопластичного полимера с получением расплава, смешение этого по-лимерного расплава с растворителем и выброс смеси полимерного расплава с растворителем через насадку в контакте с продуваемым газом, в частности с азотом. В способе не используют суперкритический растворитель или процедуру с суперкритическим антирастворителем. A known method of producing a high density polymer powder [6], the implementation of which provides for the melting of a thermoplastic polymer to produce a melt, mixing this polymer melt with a solvent and ejecting a mixture of polymer melt with a solvent through a nozzle in contact with a purged gas, in particular nitrogen. The method does not use a supercritical solvent or a supercritical anti-solvent procedure.
Известен способ получения полимерных порошков [7], при осуществлении которого предусматривается стадия атомизации полимерного шлама в зоне выпаривания в присутствии сушащего газа. В способе отсутствует какое-либо упоминание о применении процедеры с суперкритическим газообразным антирастворителем. A known method of producing polymer powders [7], the implementation of which provides for the stage of atomization of polymer sludge in the evaporation zone in the presence of a drying gas. The method lacks any mention of the use of supercritical gaseous anti-solvent procedures.
Известен способ получения труднорастворимых стерольных исходных материалов в ферментационной среде [8] путем растворения стерола в органическом растворителе с последующим удалением органического растворителя нагреванием или под пониженным давлением. A known method of producing sparingly soluble sterol starting materials in a fermentation medium [8] by dissolving sterol in an organic solvent, followed by removal of the organic solvent by heating or under reduced pressure.
В описании к патенту [9] предлагается способ стерилизации твердых веществ, например фармацевтически активных компонентов, растворением нестерильного твердого вещества в газе в суперкритических условиях с последующим пропусканием образовавшегося раствора через стерилизационный фильтр, в результате чего получают стерильную смесь газообразной текучей среды с твердым веществом. The patent specification [9] provides a method for sterilizing solids, for example pharmaceutically active components, by dissolving a non-sterile solid in a gas under supercritical conditions, followed by passing the resulting solution through a sterilization filter, resulting in a sterile mixture of gaseous fluid with a solid.
Эти способы отличаются от предлагаемого способа, при осуществлении которого предусматривается добавление раствора растворенного вещества, которое необходимо подвергнуть микронизации или измельчению, в обычном жидком растворителе, после чего этот раствор добавляют в ожиженный под давлением или суперкритический газ, причем этот газ представляет собой антирастворитель или нерастворитель для твердого вещества, которое необходимо подвергнуть микронизации или измельчению в твердом состоянии. Более того, область применения указанных способов за исключением ГАР-способа, согласно которому предусматривается использование суперкритических или ожиженных газов, ограничена теми твердыми веществами, которые способны растворяться в атмосфере суперкритического газа. Однако многие фармацевтические вещества, которые необходимо подвергнуть дополнительному измельчению, неудовлетвори- тельно растворяются в обычных и умеренно дорогих суперкритических газовых растворителях, в частности в двуокиси углерода, закиси азота, этилена, фтороформе и т.п. These methods differ from the proposed method, the implementation of which involves the addition of a solution of a solute that needs to be micronized or ground in a conventional liquid solvent, after which this solution is added to a pressure-liquefied or supercritical gas, this gas being an anti-solvent or non-solvent for solid substance, which must be subjected to micronization or grinding in the solid state. Moreover, the scope of these methods, with the exception of the GAR method, which provides for the use of supercritical or liquefied gases, is limited to those solids that are capable of dissolving in an atmosphere of supercritical gas. However, many pharmaceutical substances that need to be further milled do not dissolve satisfactorily in common and moderately expensive supercritical gas solvents, in particular carbon dioxide, nitrous oxide, ethylene, fluoroform, and the like.
Целью изобретения является решение проблемы обработки твердых веществ, в частности тех, которые не растворяются в достаточной степени в обычных суперкритических или ожиженных газообразных растворителях, для получения больших количеств этих твердых веществ, которые необходимо подвергнуть тонкому измельчению, например фармацевтических веществ. The aim of the invention is to solve the problem of processing solids, in particular those that are not sufficiently soluble in conventional supercritical or liquefied gaseous solvents, to obtain large quantities of these solids that must be subjected to fine grinding, for example pharmaceutical substances.
Способ получения тонкодисперсного твердого вещества включает растворение твердого вещества, которое необходимо подвергнуть тонкому измельчению, в жидком носителе-растворителе с получением инжекционного раствора и добавление этого инжекционного раствора в некоторый объем антирастворителя, достаточный для осаждения или кристаллизации такого твердого вещества. A method for producing a finely divided solid substance involves dissolving the solid substance, which must be finely ground, in a liquid carrier solvent to obtain an injection solution and adding this injection solution to a certain volume of anti-solvent sufficient to precipitate or crystallize such a solid substance.
Кроме того, в способе предусматривается растворение твердого вещества, которое необходимо подвергнуть тонкому измельчению, в жидком растворителе как носителе с получением инжекционного раствора, пропускание этого инжекционного раствора через стерилизующий фильтр, пропускание через стерилизующий фильтр антирастворителя, добавление инжекционного раствора в некоторый объем антирастворителя, достаточный для осаждения или кристаллизации твердого вещества в стерилизованном автоклаве. In addition, the method provides for the dissolution of a solid substance, which must be subjected to fine grinding, in a liquid solvent as a carrier to obtain an injection solution, passing this injection solution through a sterilizing filter, passing an anti-solvent through a sterilizing filter, and adding an injection solution to a certain volume of anti-solvent sufficient for precipitation or crystallization of solids in a sterilized autoclave.
На чертеже показана установка, которая может быть использована для осуществления предлагаемого способа. The drawing shows an installation that can be used to implement the proposed method.
К обрабатываемым твердым веществам, которые необходимо подвергнуть тонкому измельчению при осуществлении способа, относится практически любой твердый материал, который нуждается в измельчении в твердом состоянии и который может быть растворен в определенном жидком растворителе в качестве носителя. По предпочтительному варианту такое твердое вещество должно представлять собой фармацевтическое вещество (как прописанные, так и непрописанные лекарства). По предпочтительному варианту такое фармацевтическое вещество должно представлять собой стероид, бензодиазепен, пенициллин или цефалоспорин. Processed solids that need to be finely ground during the process include virtually any solid material that needs to be ground in a solid state and which can be dissolved in a specific liquid solvent as a carrier. In a preferred embodiment, such a solid substance should be a pharmaceutical substance (both prescribed and non-prescribed drugs). In a preferred embodiment, such a pharmaceutical substance should be a steroid, benzodiazepen, penicillin or cephalosporin.
К примерам таких фармацевтических веществ относятся трианцинолонацетонид, триамцинолон, дексаметазон, декаметазоннатрийфосфат, метилпреднизолонацетат, гидрокортизон, гидрокортизонацетат, медроксипрогестеронацетат, изофлупредонацетат, альпразолам, триазолам, пени- циллин, глибурид, ампициллин, ибупрофен, спектиномицин, эритромицин, флурбипрофен и их соли. Examples of such pharmaceuticals include triamcinolone acetonide, triamcinolone, dexamethasone, dekametazonnatriyfosfat, metilprednizolonatsetat, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, medroxyprogesterone acetate, izoflupredonatsetat, alprazolam, triazolam, peni- tsillin, glyburide, ampicillin, ibuprofen, spectinomycin, erythromycin, flurbiprofen and their salts.
Твердое вещество, которое необходимо подвергнуть тонкому измельчению, вначале растворяют в приемлемом жидком растворителе как носителе. Этот жидкий растворитель-носитель выбирают, основываясь на его способности растворять такое твердое вещество, подвергаемое тонкому измельчению, смешиваемости с антирастворителем, токсичности, стоимости и других факторах. Образовавшийся раствор твердого вещества, растворенного в жидком растворителе-носителе, называют инжекционным раствором. The solid that needs to be micronized is first dissolved in an acceptable liquid solvent as carrier. This liquid carrier solvent is selected based on its ability to dissolve such a solid, subjected to fine grinding, miscibility with an anti-solvent, toxicity, cost, and other factors. The resulting solution of a solid dissolved in a liquid carrier solvent is called an injection solution.
Жидкий растворитель-носитель представляет собой обычный жидкий растворитель (при комнатной температуре), в котором в достаточной степени растворимо твердое вещество, которое необходимо тонко измельчить. Кроме того, такой жидкий растворитель должен обладать по меньшей мере частично смешиваемостью с антирастворителем. Большинство органических растворителей по меньшей мере частично смешиваются с большинством антирастворителей. Вода лишь слабо растворима в таком антирастворителе, как двуокись углерода, и даже еще менее растворима в этане, вследствие чего хотя воду можно использовать в качестве жидкого растворителя-носителя, соотношение между антирастворителем и инжекционным раствором cледует соблюдать на очень высоком уровне, что позволяет предотвратить образование богатой водой фазы, в которой все еще остается в растворенном состоянии большое количество полученного в растворе тонкоизмельченного твердого вещества. A carrier liquid solvent is a conventional liquid solvent (at room temperature) in which a solid is sufficiently soluble and needs to be finely ground. In addition, such a liquid solvent should have at least partially miscibility with the anti-solvent. Most organic solvents are at least partially miscible with most anti-solvents. Water is only slightly soluble in an anti-solvent such as carbon dioxide, and even less soluble in ethane, as a result of which although water can be used as a liquid carrier solvent, the ratio between the anti-solvent and the injection solution must be kept at a very high level, which prevents the formation of a water-rich phase in which a large amount of the finely divided solid obtained in the solution still remains in the dissolved state.
Обычно жидкий растворитель-носитель выбирают по таким характеристикам, как высокая растворяющая способность в отношении твердого вещества, которое необходимо тонко измельчить, смешиваемость с используемым антирастворителем, низкая токсичность, довольно высокая летучесть, отсутствие коррозионной активности в отношении оборудования и довольно низкая вязкость, что упрощает инжекцию. Совершенно очевидно, что для каждого конкретного твердого вещества применяют различные предпочтительные жидкие растворители-носители, которые можно легко определить. Предпочтительный жидкий растворитель-носитель для любого конкретного твердого вещества, которое необходимо тонко измельчить, должен отвечать указанным критериям, а также образует частицы приемлемого размера, кристаллической формы и с низким содержанием остаточного растворителя в токноизмельченном твердом продукте из конкретного твердого вещества, которое подвергают микроосаждению. Класс приемлемых жидких растворителей-носителей охватывает все органические растворители, которые способны растворять предназначенное для растворения вещество и его смеси. Typically, a liquid carrier solvent is selected according to characteristics such as high solubility with respect to the solid that needs to be finely ground, miscibility with the anti-solvent used, low toxicity, fairly high volatility, lack of corrosion activity with respect to equipment and relatively low viscosity, which makes injection easier . It is clear that for each particular solid, various preferred liquid carrier solvents are used that can be easily determined. The preferred liquid carrier solvent for any particular solid that needs to be finely ground must meet the specified criteria and also form particles of an acceptable size, crystalline form and low residual solvent in the token-milled solid from a particular solid that is microprecipitated. The class of acceptable liquid carrier solvents encompasses all organic solvents that are capable of dissolving the substance intended for dissolution and its mixtures.
Обычно отсутствуют какие-либо предпочтительные растворители-носители, поскольку каждое твердое вещество обладает своими характеристиками растворимости. Каждому твердому веществу характерны его собственные предпочтительные жидкие носители. Usually, there are no preferred carrier solvents since each solid has its own solubility characteristics. Each solid is characterized by its own preferred liquid carriers.
Класс конкретных жидких растворителей-носителей охватывает метанол, этанол, н- и изопропанол, н- втор- и третбутанол, пентанолы, гексанолы, гептанолы, бензиловый спирт, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, метилтретбутиловый спирт, формамид ДНФ N-диметилацктамид, ацетон, метилэтилкетон, пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, бензол, толуол, ксилол, пиридин, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорметан, этилендихлорид, бутилхлорид, трихлорэтилен, 1,1,2-трихлортрифторэтандиоксан, хлорбензол, этилацетат, бутилацетат, ацетонитрил, глим и их смеси. The class of specific carrier liquid solvents covers methanol, ethanol, n- and isopropanol, n- sec- and tert-butanol, pentanols, hexanols, heptanols, benzyl alcohol, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, methyl tert-butyl alcohol, DNF N-dimethylacetamide, formamide , methyl ethyl ketone, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, benzene, toluene, xylene, pyridine, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chloromethane, ethylene dichloride, butyl chloride, trichlorethylene, 1,1,2-trichlorotrifluoroethane-ethyl acetate, chloro, acetate nitrile, glyme, and mixtures thereof.
Антирастворитель, который следует использовать, выбирают на основании некоторых факторов, из которых одним из самых важных является низкая растворяющая способность в отношении чистого твердого вещества, которое необходимо тонко измельчить в антирастворителе, и высокая способность жидкого растворителя-носителя растворяться в антирастворителе. При выборе антирастворителя принимаются во внимание минимальная стоимость, максимальный выход продукта, минимальная токcичность и другие экспериментальные аспекты, в частности полученные правильной кристаллической формы и простота удаления из кристаллического твердого вещества, а также то, что он должен быть оптимальным нерастворителем для твердого вещества, которое необходимо тонко измельчить. Выбранный антирастворитель представляет собой такой антирастворитель, который по меньшей мере частично, предпочтительнее полностью, смешивается с жидким растворителем-носителем в интервалах величин давления и температуры, которые создаются при осуществлении предлагаемого способа. The anti-solvent to be used is selected based on several factors, of which one of the most important is the low solubility with respect to the pure solid, which needs to be finely ground in the anti-solvent, and the high ability of the liquid carrier solvent to dissolve in the anti-solvent. When choosing an anti-solvent, the minimum cost, the maximum yield of the product, the minimum toxicity and other experimental aspects, in particular those obtained with the correct crystalline form and ease of removal from the crystalline solid, are taken into account, as well as the fact that it should be the optimal non-solvent for the solid substance that is necessary chop finely. The selected anti-solvent is such an anti-solvent that is at least partially, preferably completely, mixed with a liquid carrier solvent in the ranges of pressure and temperature that are created by the proposed method.
Термин "антирастворитель" относится к газу, который находится при температуре, равной или превышающей критическую температуру чистого газа, и под давлением, равным или превышающим критическое давление чистого газа. Таким образом, "антирастворитель" - суперкритические текучие среды, сжатые ожиженные газы и плотные пары. Поскольку в качестве антирастворителя выбирают такой, который проявляет низкую равновесную растворяющую способность для твердого вещества, подвергаемого микроосаждению, этот антирастворитель при осуществлении способа представляет собой нерастворитель. Так как растворимость какого-либо твердого вещества в антирастворителе является функцией как температуры, так и давления суперкритической текучей среды (Т ≥ Тс и Р ≥ Рс), оптимальный выход тонкоизмельченного твердого вещества может быть достигнут регулированием либо температуры, либо давления антирастворителя. Известно, что понижение температуры текучей среды способствует понижению растворимости растворяемого вещества. Таким образом, предлагаемый способ с достижением хороших результатов можно осуществлять при температуре антирастворителя, которая ниже критической температуры для данного антирастворителя, но давление должно превышать соответствующее давление паров данного газа при выбранной рабочей температуре. В этих условиях суперкритическую текучую среду называют сжатым ожиженным газом, на который также часто ссылаются как на почти критическую жидкость (примерно, 0,8Тс< T < To и P> Pпар). В термодинамическом смысле этот критерий является жидким состоянием. Более того, предлагаемый способ можно также осуществлять, хотя и не столь успешно, если антирастворитель находится в фазе плотного пара (T< Tc и P<Pc), но, например, инжекция инжекционного растворителя в условиях низкого давления паров (T<Tc) или низкого давления газа (T>Tc) не позволяет достичь удовлетворительных результатов при получении тонкоизмельченного твердого вещества, поскольку антирастворитель не способен быстро дифундировать в поток пропитывающего инжекционного растворителя, вследствие чего не способен быстро солюбилизировать жидкий растворитель-носитель.The term “anti-solvent” refers to a gas that is at a temperature equal to or higher than the critical temperature of a pure gas, and at a pressure equal to or higher than the critical pressure of a pure gas. Thus, the “anti-solvent” is supercritical fluids, compressed liquefied gases and dense vapors. Since an anti-solvent is chosen which exhibits a low equilibrium solvent capacity for a solid undergoing microprecipitation, this anti-solvent is a non-solvent in the process. Since the solubility of a solid in an anti-solvent is a function of both temperature and pressure of a supercritical fluid (T ≥ T s and P ≥ P s ), the optimal yield of finely divided solid can be achieved by controlling either the temperature or pressure of the anti-solvent. It is known that lowering the temperature of the fluid helps to reduce the solubility of the solute. Thus, the proposed method can achieve good results at an anti-solvent temperature that is lower than the critical temperature for a given anti-solvent, but the pressure must exceed the corresponding vapor pressure of a given gas at a selected operating temperature. Under these conditions, a supercritical fluid is called compressed liquefied gas, which is also often referred to as an almost critical fluid (approximately 0.8 T with <T <T o and P> P steam ). In the thermodynamic sense, this criterion is a liquid state. Moreover, the proposed method can also be carried out, although not so successfully, if the anti-solvent is in the dense vapor phase (T <T c and P <P c ), but, for example, injection of the injection solvent under low vapor pressure (T <T c) or low pressure gas (T> T c) does not achieve satisfactory results in the preparation of a finely divided solid because the anti-solvent is not capable of rapidly difundirovat injection into the stream of solvent, therefore not capable of rapidly solubilizing w dky carrier solvent.
Класс антирастворителей включает суперкритические текучие среды, сжатые ожиженные газы и плотные пары. К рабочим антирастворителям относится двуокись углерода, этан, этилен, закись азота, фтороформ (СНF3), диметиловый эфир, пропан, бутан, изобутаны, пропилен, хлортрифторметан (CClF3), гексафторид серы (SF6), бромтрифторметан (CBrF3), хлордифторметан (CHClF2), гексафторэтан, четырехфтористый углерод и их смеси.The class of anti-solvents includes supercritical fluids, compressed liquefied gases, and dense vapors. Working anti-solvents include carbon dioxide, ethane, ethylene, nitrous oxide, fluoroform (CHF 3 ), dimethyl ether, propane, butane, isobutanes, propylene, chlorotrifluoromethane (CClF 3 ), sulfur hexafluoride (SF 6 ), bromotrifluoromethane (CBrF 3 ), chlorodifluoromethane (CHClF 2 ), hexafluoroethane, carbon tetrafluoride and mixtures thereof.
Класс предпочтительных антирастворителей охватывает двуокись углерода, этан, этилен и CClF3, более предпочтительным является двуокись углерода.A class of preferred anti-solvents encompasses carbon dioxide, ethane, ethylene and CClF 3 , more preferably carbon dioxide.
Твердое вещество, которое необходимо тонко измельчить, растворяют в жидком растворителе-носителе с получением инжекционного раствора, который обычно содержит в концентрации, несколько более низкой, чем концентрация насыщения, твердое вещество в жидком растворителе-носителе при температуре, при которой содержит инжекционный раствор. В качестве такой температуры обычно выбирают комнатную температуру (20-25оС), что удобно с практической точки зрения, однако такой инжекционный раствор можно приготовить и использовать при температуре, которая превышает или ниже комнатной температуры, если это желательно. К причинам использования температуры, отличной от комнатной, относятся более высокая растворимость твердого вещества в жидком растворителе-носителе при более высокой или более низкой температуре, вследствие чего повышается скорость образования тонкоизмельченного твердого продукта или влияние температуры инжекционного растворителя на размеры частиц, форму кристаллов или их особенность, остаточное содержание растворителя или другое физическое свойство получаемого тонкоизмельченного твердого вещества. Хотя жидкий растворитель-носитель может быть насыщен твердым веществом (теперь уже растворенным веществом), обычно предпочтительнее инжектировать инжекционные растворы с концентрацией, которая несколько ниже концентрации насыщения, поскольку создание таких условий сводит к минимуму забивание пористых фильтров, обратных клапанов и другого технологического оборудования, через которое инжекционный раствор протекает перед его инжекцией в антирастворитель.The solid substance that needs to be finely ground is dissolved in a liquid carrier solvent to obtain an injection solution, which usually contains a concentration slightly lower than the saturation concentration, of a solid substance in a liquid carrier solvent at a temperature at which the injection solution is contained. This temperature is usually chosen as ambient temperature (20-25 ° C), which is useful from a practical point of view, but the injection solution can be prepared and maintained at a temperature which is higher or lower than ambient temperature if so desired. The reasons for using a temperature other than room temperature include a higher solubility of the solid in the carrier liquid solvent at a higher or lower temperature, as a result of which the rate of formation of the finely divided solid product or the influence of the temperature of the injection solvent on the particle size, crystal shape, or their peculiarity , residual solvent content or other physical property of the resulting finely divided solid. Although the liquid carrier solvent may be saturated with a solid (now already dissolved), it is usually preferable to inject injection solutions with a concentration that is slightly lower than the saturation concentration, since the creation of such conditions minimizes clogging of porous filters, check valves and other processing equipment through which injection solution flows before it is injected into the anti-solvent.
Затем этот инжекционный раствор добавляют в относительно большой объем антирастворителя, который в технологических условиях представляет собой суперкритическую текучую среду, ожиженный газ или плотный пар. Согласно обычному способу проведения процесса инжекционный раствор закачивают в снабженный мешалкой автоклав, содержащий сжатый антирастворитель. Когда инжекционный раствор (жидкий растворитель-носитель, содержащий растворенное твердое вещество) входит в контакт с антирастворителем, в этот инжекционный раствор быстро проникает антирастворитель за счет обычного процесса взаимного диффундирования. Поскольку растворимость твердого вещества в антирастворителе немного ниже, чем в жидком растворителе-носителе, растворенное твердое вещество выпадает из смеси антирастворителя с жидким растворителем-носителем вскоре после осуществления такого контакта. Поскольку контактирование, смешение и диффундирование проходят быстро, твердое вещество выпадает из смеси в виде мелких, тонкодисперсных частиц. При более медленном контактировании (это может быть достигнуто при медленном добавлении антирастворителя в заданный объем системы жидкий растворитель-носитель) раствора растворенного вещества можно ожидать образования более крупных частиц выпадающего в осадок твердого вещества, поскольку для кинетически регулируемого роста кристаллов имеется большое количество времени. Медленная кристаллизация обычно ведет в образованию более крупных кристаллов, чем быстрое осаждение. Then this injection solution is added to a relatively large volume of anti-solvent, which under technological conditions is a supercritical fluid, liquefied gas or dense vapor. According to a conventional process method, the injection solution is pumped into an autoclave equipped with a stirrer containing a compressed anti-solvent. When the injection solution (liquid carrier solvent containing the dissolved solid) comes into contact with the anti-solvent, the anti-solvent quickly penetrates into this injection solution through a conventional mutual diffusion process. Since the solubility of the solid in the anti-solvent is slightly lower than in the liquid carrier solvent, the dissolved solid drops out of the mixture of the anti-solvent with the liquid carrier solvent shortly after making such contact. Because contacting, mixing, and diffusing quickly, the solid precipitates from the mixture in the form of fine, finely divided particles. With slower contacting (this can be achieved by slowly adding an anti-solvent to a predetermined volume of the liquid solvent carrier system) of the dissolved substance solution, larger particles of precipitated solid can be expected to form, since there is a large amount of time for kinetically controlled crystal growth. Slow crystallization usually leads to the formation of larger crystals than rapid precipitation.
После добавления в антирастворитель желаемого количества инжекционного растворителя выпавшее в осадок тонкодисперсное твердое вещество (продукт) необходимо отделить от находящегося под давлением антирастворительного рафината. Этот рафинт представляет собой гомогенную смесь, главным образом, антирастворителя, содержащего обычно 2-10 мас.% жидкого растворителя-носителя. Таким образом, большое значение имеет смешиваемость жидкого растворителя-носителя с антирастворителем при всех рабочих температурах и давлениях, которые создают в технологических процессах, когда рафинат все еще находится в контакте с тонкодисперсным твердым продуктом. В этом случае, когда достигается такая температура, давление или состав, который вызывает образование в рафинате второй фазы, богатой жидким растворителем-носителем, тонкодисперсное твердое вещество может селективно растворяться вновь в этой фазе и оказывается нерекуперируемым в тонкодисперсном твердом состоянии. Образование двух фаз в газе или жидкости (третьей фазой является твердая фаза) может быть допущено в смеси в том случае, если тонкодисперсное твердое вещество умеренно растворимо в обеих фазах. After adding the desired amount of injection solvent to the anti-solvent, the precipitated fine particulate matter (product) must be separated from the pressurized anti-solvent raffinate. This raft is a homogeneous mixture, mainly an anti-solvent, usually containing 2-10 wt.% Liquid carrier solvent. Thus, the miscibility of a liquid carrier solvent with an anti-solvent at all operating temperatures and pressures, which are created in technological processes when the raffinate is still in contact with a finely divided solid product, is of great importance. In this case, when such a temperature, pressure or composition is achieved that causes the formation of a second phase rich in a liquid carrier solvent in the raffinate, the finely divided solid can selectively dissolve again in this phase and will not be recoverable in the finely divided solid state. The formation of two phases in a gas or liquid (the third phase is the solid phase) can be allowed in the mixture if the finely divided solid is sparingly soluble in both phases.
Сбор тонкодисперсного твердого продукта целесообразно проводить просеиванием этого твердого вещества в ходе проведения операции сеточного фильтрования. Смесь антирастворителя (жидкого растворителя-носителя) и осадка тонкодисперсного твердого вещества пропускают через тонкопористый корзиночный фильтр, установленный в днище осадительной камеры, под полным технологическим давлением. Этот тонкодисперсный твердый продукт задерживается корзиночным фильтром, тогда как антирастворительный рафинат легко проходит через слой собранного твердого вещества и сеточный фильтр, после чего он стекает с днища осадительной камеры в виде осветленного фильтра. Низкая вязкость и низкое поверхностное натяжение антирастворителя особенно способствуют высокой скорости фильтрования через слой мелких частиц в отличие от того, что происходит при фильтровании с использованием обычных жидких растворителей с характерными для них повышенными вязкостью и поверхностным натяжением. В таких условиях фильтрования микроосаждение из суперкритической текучей среды создает преимущества быстрого фильтрования, которое обычно не наблюдается при микроосаждении из обычной жидкости, в частности в том случае, когда в качестве антирастворителя используют воду. It is advisable to collect a finely divided solid product by sieving this solid during the mesh filtering operation. A mixture of an anti-solvent (liquid carrier solvent) and a precipitate of a finely dispersed solid substance are passed through a finely porous basket filter installed in the bottom of the precipitation chamber under full technological pressure. This finely divided solid product is retained by a basket filter, while the anti-solvent raffinate easily passes through a layer of collected solid and a strainer, after which it flows from the bottom of the precipitation chamber in the form of a clarified filter. The low viscosity and low surface tension of the anti-solvent especially contribute to a high filtration rate through a layer of fine particles, in contrast to what happens when filtering using conventional liquid solvents with their characteristic high viscosity and surface tension. In such filtering conditions, microprecipitation from a supercritical fluid creates the advantages of rapid filtration, which is not usually observed with microprecipitation from a normal liquid, in particular when water is used as an anti-solvent.
Способ настоящего изобретения предпочтительнее на практике осуществлять в ходе проведения непрерывного процесса. В этом случае антирастворитель и инжекционный раствор подают в осадительную камеру, а профильтрованный рафинат отводят из камеры в виде движущегося сверху вниз потока через находящееся в ее нижней части корзиночное фильтрующее устройство с такой регулируемой скоростью, при которой давление в камере остается практически постоянным в течение всего процесса. Когда количество растворенного в жидком растворителе-носителе твердого продукта, добавленного в фильтровальную корзину, является достаточным для ее заполнения полученным твердым веществом, подаваемый поток инжекционного раствора временно приостанавливается, в то время как поток чистого антирастворителя продолжает поступать в нее из осадительной камеры под рабочим давлением, что позволяет промывать осадительную камеру антирастворителем, содержащим смешивающийcя растворитель-носитель. После прохождения определенного объема чистого антирастворителя через камеру впускное отверстие для подачи антирастворителя перекрывают, тогда как движение сверху вниз потока антирастворителя продолжается. В результате такой операции давление в камере понижается до нормального, что позволяет открыть камеру и удалить фильтровальную корзину, содержащую тонкодисперсное полученное твердое вещество. В результате получают тщательно высушенный легкосыпучий тонкодисперсный твердый продукт. Использование вакуума, с которым сообщают осадительную камеру до ее открывания, может способствовать полному удалению (обезгаживанию) остаточного антирастворителя и/или остаточного жидкого растворителя-носителя из тонкодисперсного твердого продукта. Пропускание под низким давлением потока азота или другого инертного газа через камеру, в которой понижено давление, перед ее открыванием также упрощает полное удаление антирастворителя, который может быть адсорбирован твердым веществом. The method of the present invention is preferably carried out in practice during a continuous process. In this case, the anti-solvent and injection solution are fed into the precipitation chamber, and the filtered raffinate is withdrawn from the chamber in the form of a flow moving from top to bottom through a basket filter device located in its lower part with such an adjustable speed at which the pressure in the chamber remains almost constant throughout the process . When the amount of solid product dissolved in a liquid carrier solvent added to the filter basket is sufficient to fill it with the obtained solid, the injection solution stream is temporarily suspended while the stream of pure anti-solvent continues to enter it from the precipitation chamber under operating pressure, which allows the precipitation chamber to be washed with an anti-solvent containing a miscible carrier solvent. After passing a certain volume of pure anti-solvent through the chamber, the inlet for supplying the anti-solvent is blocked, while the upward movement of the anti-solvent flow continues. As a result of this operation, the pressure in the chamber decreases to normal, which allows you to open the chamber and remove the filter basket containing the finely divided solid obtained. The result is a thoroughly dried, free-flowing, finely divided solid product. The use of a vacuum, which is communicated with the precipitation chamber before it opens, can contribute to the complete removal (degassing) of the residual anti-solvent and / or residual liquid carrier solvent from the finely divided solid product. Passing under low pressure a stream of nitrogen or other inert gas through the pressure-reducing chamber before opening it also simplifies the complete removal of the anti-solvent that can be adsorbed by the solid.
В ходе проведения периодического процесса микроосаждения, где не предусмотрено наличие никакого выхода потока в нижней части фильтровальной корзины, помимо заполнения доверху корзины для сбора продукта на логическое завершение процесса микроосаждения могут оказывать влияние другие факторы. Периодический процесс обычно ограничивается тем фактором, что по мере накопления жидкого растворителя-носителя в осадительной камере растворимость тонкодисперсного твердого продукта в смеси жидкого растворителя-носителя с антирастворителем также повышается то такой степени, когда в рафинате могло бы раствориться значительное количество целевого продукта, вследствие чего прекращается накопление в системе фильтровальной корзины. Более того, поскольку инжекционный раствор непрерывно подают в осадительную камеру для осуществления периодического микроосаждения, давление в камере постоянно повышается, что может послужить причиной необходимости завершения периодического процесса до того, как будет превышено максимально допустимое давление, остающееся в этом случае в рабочих пределах. During the periodic microprecipitation process, where there is no flow outlet at the bottom of the filter basket, in addition to filling the top of the basket to collect the product, other factors can influence the logical completion of the microprecipitation process. The batch process is usually limited by the fact that, as the liquid carrier solvent accumulates in the precipitation chamber, the solubility of the finely divided solid product in the mixture of the liquid carrier solvent with the anti-solvent also increases to such an extent that a significant amount of the target product could be dissolved in the raffinate, thereby stopping accumulation in the filter basket system. Moreover, since the injection solution is continuously fed into the settling chamber for periodic microprecipitation, the pressure in the chamber is constantly increasing, which may cause the completion of the batch process before the maximum allowable pressure is exceeded, remaining in this case within operating limits.
В ходе проведения периодического или непрерывного процесса можно предвидеть и другие приемлемые методы сброса давления и сбора тонкодисперсного твердого продукта, которыми не ограничиваются рамки настоящего изобретения, поскольку основной эффект осуществления предлагаемого способа достигается введением твердого вещества, растворенного в хорошем жидком растворителе-носителе, в контакте с антирастворителем, что позволяет получить выделяемый тонкодисперсный твердый продукт, который обладает полезными и выгодными свойствами. В соответствии с одной из таких альтернативных схем сбора продукта можно было бы исключить сбор этого твердого продукта в сеточной фильтровальной корзине в камере смешения и осаждения, а пропускать шлам микроосажденного продукта в антирастворителе по выпускному каналу, который разветвляется на два отдельных устройства фильтрования (сбора таким образом, что наличие соответствующего клапанного вентильного приспособления позволяет одно корзиночное приспособление для сбора разгружать после сброса в нем давлния, тогда как другое приспособление использовать для непрерывного сбора твердого продукта). В результате можно избежать проведения прерывистых операций смешения и осаждения в смесительной камере с целью ее освобождения от собранного продукта и обеспечить возможность проведения действительно непрерывного процесса микроосаждения антирастворителем. During a batch or continuous process, other acceptable methods of depressurizing and collecting a finely divided solid product can be foreseen, which are not limited to the scope of the present invention, since the main effect of the proposed method is achieved by introducing a solid dissolved in a good liquid carrier solvent in contact with anti-solvent, which allows you to get allocated fine solid product, which has useful and beneficial properties. In accordance with one such alternative product collection scheme, it would be possible to exclude the collection of this solid product in a mesh filter basket in the mixing and sedimentation chamber, and to pass the sludge of the microprecipitated product in the anti-solvent through an outlet channel that branches out into two separate filtering devices (collecting in this way that the presence of an appropriate valve valve device allows one basket device for collection to be unloaded after the pressure has been relieved, while another lazy used to continuously collect the solid product). As a result, intermittent mixing and precipitation operations in the mixing chamber can be avoided in order to free it from the collected product and provide the possibility of a truly continuous microprecipitation process with an anti-solvent.
Рабочими условиями являются такие, при которых обеспечивается растворение твердого вещества в жидком растворителе-носителе приблизительно 1-100% от предела насыщения этим твердым веществом жидкого растворителя-носителя, предпочтительнее примерно 50-95%, более предпочтительно 70-95%. The working conditions are those under which dissolution of the solid in the liquid carrier solvent is provided, approximately 1-100% of the saturation limit of the liquid carrier solvent with this solid, more preferably about 50-95%, more preferably 70-95%.
Возможно, если это желательно, осуществление способа в стерильных условиях, позволяющих получать тонкодисперсный стерильный кристаллический или порошкообразный продукт, с использованием стерилизующих фильтрующих устройств (в частности, с фильтром со средним размером пор 0,2 мкм), установленных последовательно, за которыми следует автоклав 1 (см.чертеж). Так, например, раствор растворенного вещества в растворителе-носителе можно подвергать стерилизации фильтрованием путем пропускания этого раствора из расходного резервуара 2 для раствора через стерилизационный фильтр 3 и пропускания сжатого ожиженного или суперкритического газа из резервуара 4 для хранения газа через стерилизационный фильтр 5 перед смешиванием соответствующих растворенного компонента и газовых поток в стерилизованной автоклаве 1. It is possible, if desired, the implementation of the method under sterile conditions, allowing to obtain a finely dispersed sterile crystalline or powdery product, using sterilizing filtering devices (in particular, with a filter with an average pore size of 0.2 μm), installed in series, followed by an autoclave 1 (see drawing). For example, a solution of a solute in a carrier solvent can be sterilized by filtration by passing this solution from a
Обозначения, принятые в тексте описания и таблицах:
ДМФ - диметилформамид;
СО2 - двуокись углерода.Designations adopted in the description text and tables:
DMF - dimethylformamide;
СО 2 - carbon dioxide.
Рафинат - раствор или смесь, которая образуется, содержащая жидкий растворитель-носитель, растворенный в антирастворителе, с небольшим количеством растворенного твердого вещества (растворенного вещества) или без него. Raffinate - a solution or mixture that is formed, containing a liquid carrier solvent, dissolved in an anti-solvent, with or without a small amount of dissolved solid substance (dissolved substance).
Термин "фармацевтический" служит для обозначения как прописанных, так и непрописанных лекарств. The term "pharmaceutical" is used to mean both prescribed and unwritten drugs.
Термин "фармацевтически приемлемый" служит для указания на те свойства и/или вещества, которые приемлемы для пациента с фармакологической (токсикологической) точки зрения и для химико-фармацевта с физической и химической точки зрения, принимая во внимание количественный и качественный состав, стабильность, допустимость для пациента и биологическую пригодность. The term "pharmaceutically acceptable" is used to indicate those properties and / or substances that are acceptable to the patient from a pharmacological (toxicological) point of view and to a chemical pharmacist from a physical and chemical point of view, taking into account the quantitative and qualitative composition, stability, admissibility for the patient and biological suitability.
При использовании растворительных пар соотношения между количествами растворителей выражены в объеме на объем (об/об.)
При ссылке на растворимость твердого вещества в растворителе используют соотношение между твердыми веществами и растворителем мас./об.When using solvent pairs, the ratios between the amounts of solvents are expressed in volume per volume (v / v)
When referring to the solubility of a solid in a solvent, the ratio of solids to solvent is w / v.
В табл.1 приведено термодинамическое состояние в зависимости от температуры Т и давления Р. Table 1 shows the thermodynamic state depending on the temperature T and pressure R.
В табл.2 - возможный подбор жидкого растворителя-носителя и сверхкритической жидкости для получения различных фармацевтических препаратов. In table 2 - a possible selection of a liquid carrier solvent and supercritical fluid for various pharmaceutical preparations.
П р и м е р 1. Периодическая кристаллизация. PRI me
Готовят раствор 6,5 г трианцинолонацетонида в 140 мл ТГФ. Prepare a solution of 6.5 g of triancinolone acetonide in 140 ml of THF.
Двухлитровый автоклав 1 заполняют двуокисью углерода при 24оС и с помощью мембранного компрессора жидкость в автоклаве сжимают под давлением 100 бар. Затем включают перемешивающее устройство 6 (источник приводящей энергии не показан). Резервуар 2 (50 мл) наполняют раствором ТГФ (трианцинолонацетонида. В момент времени 0 включают дизирующий насос высокого давления, с помощью которого в перемешиваемую двуокись углерода начинают подавать ТГФ-стероидный раствор с расходом потока 7 мл/мин. По истечении 5,5 мин количество введенного ТГФ (стероидного раствора) достигнет 39 мл, а дозирующий насос на мгновение выключают. Расходный резервуар вновь заполняют ТГФ-стероидным раствором и вновь включают дозирующий насос. По истечении 12,5 мин расходный резервуар вновь оказывается почти пустым, вследствие чего приходится вновь отключать дозирующий насос. В общей сложности в автоклав загружают 4 г трианцинолонацетонида. Избыточное давление в автоклаве 1 сбрасывают постепенным удалением содержащейся в нем жидкой смеси двуокись углерода - ТГФ под высоким давлением через нижний клапан (вентиль) 7 автоклава (продувочный газ сброшен в атмосферу). Затем кристаллы промывают повторным заполнением жидкой двуокисью углерода и созданием в сосуде повышенного давления (60 бар), перемешивают в течение 10 мин, а затем давление сбрасывают через нижний клапан 7. Далее устройство 5 отключают. Вновь пропускают через нижний клапан 7 двуокись углерода. Затем снимают крышку 8 автоклава и удаляют фильтрующую корзину 9. На боковых стенках фильтровальной корзины остается прилипшим приблизительно 1 г тонкодисперсного белого порошка, тонкий слой которого покрывает также большую часть нижней пластины 10 микронного фильтра.1 liter autoclave filled with carbon dioxide at 24 ° C and using a diaphragm compressor, the liquid in the autoclave was compressed under a pressure of 100 bar. Then include a mixing device 6 (a source of driving energy is not shown). Tank 2 (50 ml) is filled with a solution of THF (triancinolone acetonide. At time 0, a high-pressure disinfection pump is turned on, with which a THF-steroid solution is introduced into the stirred carbon dioxide at a flow rate of 7 ml / min. After 5.5 minutes, the amount the injected THF (steroidal solution) reaches 39 ml and the metering pump is turned off for a moment. The flow tank is again filled with THF-steroidal solution and the metering pump is turned on again. After 12.5 minutes, the flow tank is again almost pu This means that it is necessary to turn off the metering pump again. In total, 4 g of triancinolone acetonide are charged into the autoclave. The overpressure in the
При исследовании под калиброванным обычным микроскопом порошка определяют, что размеры большей части индивидуальных частиц составляет менее 10 мкм, а размеры немногих более крупных частиц равны 20-30 мкм. When examining a powder under a calibrated ordinary microscope, it is determined that the sizes of most of the individual particles are less than 10 microns, and the sizes of a few larger particles are 20-30 microns.
П р и м е р 2. Непрерывная кристаллизация. PRI me
Такой вариант процесса является предпочтительным. В результате можно получить значительно больше продукта в единицу времени. This process option is preferred. As a result, you can get significantly more product per unit time.
Почти насыщенный инжекционный раствор готовят растворением 8 г трианцинолонацетонида в 250 мл ТГФ при 20-25оС. Затем в автоклаве 1 с установленной фильтровальной корзиной с использованием двуокиси углерода, подаваемого компрессором 11 создают давление, достигающее 110 бар, и с перемешиванием со скоростью 2200 об./мин содержимое нагревают до 49оС. Расходный резервуар 2 заполняют 250 мл трианцинолонацетонид/ТГФ-инжекционного раствора. Затем нижний клапан 7 автоклава открывают и выпускают через днище двуокись углерода, одновременная подача которого позволяет поддерживать в автоклаве постоянное давление 110-111 бар, которое регулируется регулятором 12 обратного давления.Nearly saturated injection solution is prepared by dissolving 8 g of triamcinolone acetonide in 250 ml THF at 20-25 C. Then the
При непрерывной подаче чистой двуокиси углерода с постоянной скоростью потока приблизительно 30 г/мин включают дозирующий насос 13 высокого давления, который обеспечивает подачу ТГФ-трианцинолонацетонидного инжекционного раствора в автоклав 1 при 20-25оС и постоянной скорости 6,8 мл/мин. Инжекцию продолжают в течение 34 мин, до подачи приблизительно 230 мл инжекционного раствора в постоянный ток двуокиси углерода (0,90 кг). Затем подачу инжекционного раствора прекращают, но через автоклавную камеру пропускают примерно 0,2 кг чистой двуокиси углерода при 49oС и давлении 110 бар, собирая твердый продукт, для удаления из камеры остатков ТГФ.By continuously supplying pure carbon dioxide at a constant flow rate of about 30 g / min, the
Далее отверстие для впуска двуокиси углерода перекрывают, продолжая выпускать двуокись углерода из нижней части автоклава до тех пор, пока давление в нем не понизится до нормального. Затем автоклав открывают и удаляют систему с корзиночным фильтром. Камера для сбора продукта содержит 7,05 т трианцинолонацетонида в виде тонкодисперсного белого сухого порошка, что соответствует степени рекуперации 88 мас.%. Средний размер частиц микроосажденного продукта составляет приблизительно 5-10 мкм, как это определяют с помощью калиброванного оптического микроскопа. Next, the carbon dioxide inlet opening is closed, continuing to release carbon dioxide from the bottom of the autoclave until the pressure therein drops to normal. Then the autoclave is opened and the system with a basket filter is removed. The product collection chamber contains 7.05 tons of triancinolone acetonide in the form of a finely divided white dry powder, which corresponds to a recovery level of 88 wt.%. The average particle size of the microprecipitated product is approximately 5-10 μm, as determined using a calibrated optical microscope.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25384988A | 1988-10-05 | 1988-10-05 | |
| US253849 | 1988-10-05 | ||
| PCT/US1989/003783 WO1990003782A2 (en) | 1988-10-05 | 1989-09-06 | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2026670C1 true RU2026670C1 (en) | 1995-01-20 |
Family
ID=26779934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895204A RU2026670C1 (en) | 1988-10-05 | 1991-04-04 | Method of preparing of fine-dispersed solid pharmaceutical substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2026670C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6830760B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Glyburide composition |
-
1991
- 1991-04-04 RU SU914895204A patent/RU2026670C1/en active
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| 1. Патент США 4263253, кл. 422.1, опубл. 1981. * |
| 2. Патент США 4582731, кл. 427-421, опубл. 1986. * |
| 3. Патент США 4367178, кл. 260-403, 1983. * |
| 4. Патент США N 4247570, кл. 426-481, 1981. * |
| 5. Патент США N 4123559, кл. 426-312, опубл. 1978. * |
| 6. Патент США 3981957, кл. 260-878 К, 1976. * |
| 7. Патент США 4012461, кл. 260-878 К, 1977. * |
| 8. Патент США 4124607, кл. 260-397.25, 1978. * |
| 9. Патент США N 4263253, кл. 422-1, 1981. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6830760B2 (en) | 2000-01-14 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Glyburide composition |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0437451B1 (en) | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent | |
| US5707634A (en) | Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent | |
| AU668367B2 (en) | Formation of protein microparticles by antisolvent precipitation | |
| US6056791A (en) | Process for the production of particles or powders | |
| US20130131029A1 (en) | Antisolvent solidification process | |
| Subra et al. | Powders elaboration in supercritical media: comparison with conventional routes | |
| RU2696860C2 (en) | Extraction of solvent from biodegradable microparticles | |
| AU2010200A (en) | A method of producing drug particles | |
| JP4754830B2 (en) | Apparatus and method for isolating produced particles as a suspension in a non-supercritical fluid | |
| Subra et al. | Process performances and characteristics of powders produced using supercritical CO2 as solvent and antisolvent | |
| RU2026670C1 (en) | Method of preparing of fine-dispersed solid pharmaceutical substance | |
| RU2271851C2 (en) | Method of materials treatment by the multiple extension-compression of a dissolvent | |
| EP1314465B9 (en) | Method for precipitating finely divided solid particles | |
| Teipel et al. | Crystallization of HMX‐Particles by Using the Gas Anti‐Solvent‐Process | |
| AU2001234659B2 (en) | Material processing by repeated solvent expansion-contraction | |
| JPH0517587A (en) | Production of polyether sulfone powder | |
| AU2001234659A1 (en) | Material processing by repeated solvent expansion-contraction |