RU2026295C1

RU2026295C1 - Method of synthesis chloroazines containing o-hydroxyphenyl group

Info

Publication number: RU2026295C1
Application number: SU4947274/04A
Authority: RU
Inventors: В.П. Кривопалов; Е.Б. Николаенкова; В.П. Мамаев
Original assignee: Новосибирский институт органической химии СО РАН
Priority date: 1991-06-18
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1995-01-09

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: method involves synthesis of chloroazines containing o-hydroxyphenyl group of the formulas (I) HOC₆H₄, (II) CH₃ and (III) HOC₆H₄ where Ia - 4-Cl, 2-o-CF₃, R - 6-HOC₆H₄; Ib - 4-Cl, 2-o-C₆H₅, R - 6-HOC₆H₄; Ic - 4-Cl, 2-o-HOC₆H₄, R - 6-COOC₂H₅; Id - 4-Cl, 2-o-HOC₆H₄, R - 5-CN; Ie - 4-Cl, 2-o-C₆H₅, R - 5-o-HOC₆H₄; If - 4-Cl, 2-o-HOC₆H₄, R - 5-HOC₆H₄; Ig -4-Cl, 2-o-HOC₆H₄, R - H; Ih - 4-Cl, 6-o-C₆H₅, R - H; Ii - 4-Cl, 2-o-OC₃H₇, R - H; Ij - 4-Cl, 4-o-NO₂, R - 6-

; IIa - R - H; IIb - R - 4-

; IIc - R - 5-Br; IId - R - 5-

Description

Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, общей формулы I-III I

где Ia 4-Сl; 2-o-HOC₆H₆; R = 6-CH₃
Iб 4-Сl; 2-o-HOC₆H₄; R = 6-CF₃
Iв 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 6-C₆H₅
Iг 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-CN
Iд 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-COOC₂H₅
Ie 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = 5-C₆H₅
Iж 4-Cl; 2-o-HOC₆H₄; R = H
Iз 4-Cl; 6-o-HOC₆H₄; R = H
Iи 2-Cl; 4-o-HOC₆H₄; R = H
Iк 2-Cl; 4-o-HOC₆H₄; R = 6-C₆H₅
IIa R = H
IIб R = 4' -OC₃H₇
IIв R = 5' -Br
IIг R = 5' -NO₂
IIд R = 3' , 5' -Cl₂
IIIa R = H используемых в качестве промежуточных продуктов при синтезе универсальных стабилизаторов для полиэтилена, т.е. обладающих одновременно термо- и светостабилизирующей эффективностью, для получения гидразинопиримидинов при матричном синтезе реактивных индикаторных бумаг для экспрессного полуколичественного определения микроколичеств металлов [1], а также получения исходных продуктов в синтезе β-адреноблокаторов и сосудорасширяющих веществ на основе соединений III [2].The invention relates to an improved method for producing chlorazines containing an o-hydroxyphenyl group of the general formula I-III I

where Ia 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₆ ; R = 6-CH ₃
IB 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 6-CF ₃
Ic 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 6-C ₆ H ₅
Ig 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 5-CN
Id 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 5-COOC ₂ H ₅
Ie 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 5-C ₆ H ₅
Izh 4-Cl; 2-o-HOC ₆ H ₄ ; R = H
Is 4-Cl; 6-o-HOC ₆ H ₄ ; R = H
I and 2-Cl; 4-o-HOC ₆ H ₄ ; R = H
Ik 2-Cl; 4-o-HOC ₆ H ₄ ; R = 6-C ₆ H ₅
IIa R = H
IIb R = 4 '-OC ₃ H ₇
IIc R = 5 '-Br
IIg R = 5 '-NO ₂
IIe R = 3 ', 5' -Cl ₂
IIIa R = H used as intermediates in the synthesis of universal stabilizers for polyethylene, i.e. possessing both thermal and light stabilizing efficacy for the production of hydrazinopyrimidines in the matrix synthesis of reactive indicator papers for the express semiquantitative determination of trace amounts of metals [1], as well as for the production of starting products in the synthesis of β-adrenergic blocking agents and vasodilators based on compounds III [2].

Известен способ получения 3-хлор-6-(2,4-диоксифенил)пиридазина (YI), заключающийся в конденсации 3,6-дихлорпиридазина (IY) c резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, т.e. конденсации в среде сухого нитробензола с постепенным добавлением безводного хлористого алюминия как катализатора при температуре реакционной смеси 20^оС и последующим нагреванием при 100^оС в течение 1,5 ч, разложении реакционной массы смесью лед-вода-соляная кислота, отделением нитробензольного слоя от водного, отгонкой нитробензола с водяным паром и выделением целевого продукта из остатка [3].A known method of producing 3-chloro-6- (2,4-dioxiphenyl) pyridazine (YI), which consists in the condensation of 3,6-dichloropyridazine (IY) with resorcinol (Y) under the conditions of the Friedel-Crafts reaction, i.e. condensation in dry nitrobenzene gradually adding anhydrous aluminum chloride as a catalyst at a reaction temperature of 20 ^{° C} and followed by heating at ¹⁰⁰ ° C for 1.5 hours, the decomposition of the reaction mixture with ice-water-hydrochloric acid, separating the aqueous layer from the nitrobenzene , distillation of nitrobenzene with water vapor and the selection of the target product from the residue [3].

Схема 1

Недостатками данного способа являются использование в качестве растворителя высококипящего ядовитого нитробензола, что требует соблюдения особых мер по технике безопасности, трудоемкость процесса выделения целевого продукта. К тому же этот способ получения целевых соединений ограничен применением в реакции только резорцина, так как взаимодействие 3,6-дихлорпиридазина (IY) с гидрохиноном (YII) останавливается на стадии получения эфира YIII, а катехол, фенол, 3- и 4-хлорфенолы и анизолы практически не реагируют с IY [3].Scheme 1

The disadvantages of this method are the use of high boiling poisonous nitrobenzene as a solvent, which requires the observance of special safety measures, the complexity of the process of isolating the target product. Moreover, this method of obtaining the target compounds is limited to the use of only resorcinol in the reaction, since the interaction of 3,6-dichloropyridazine (IY) with hydroquinone (YII) stops at the stage of obtaining the YIII ester, and catechol, phenol, 3- and 4-chlorophenols and anisoles practically do not react with IY [3].

Дихлорпиримидины также взаимодействуют с резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, однако реакция проходит неселективно по сравнению с 3,6-дихлорпиридазином (IY), т.е. оба атома хлора вступают в реакцию арилирования как это показано на примере 2-метил-4,6-дихлорпиримидина (IX) на схеме [4]. Dichloropyrimidines also interact with resorcinol (Y) under the conditions of the Friedel-Crafts reaction, however, the reaction is non-selective in comparison with 3,6-dichloropyridazine (IY), i.e. both chlorine atoms enter the arylation reaction as shown by the example of 2-methyl-4,6-dichloropyrimidine (IX) in the scheme [4].

Схема 2

Известен способ получения 3-хлор-6-(2-гидроксифенил)пиридазина (IIIa) (прототип для синтеза соединения IIIa) и его замещенных IIIб, в исходя из соответствующих 6-(2-гидроксифенил)-3(2Н)-пиридазинонов (Ха-в). Образование целевых продуктов происходит в три стадии, так как условия для проведения реакций несовместимы для их последовательного осуществления в одном реакционном сосуде [5]. 1-я стадия - защита фенольной группы в соединениях Ха-в нагреванием в избытке уксусного ангидрида при 100^оС в течение 1 ч 45 мин, выпаривание смеси при пониженном давлении, обработка оставшейся реакционной смеси метанолом, водой и выделение соединений ХIa-в.Scheme 2

A known method for producing 3-chloro-6- (2-hydroxyphenyl) pyridazine (IIIa) (prototype for the synthesis of compound IIIa) and its substituted IIIb, based on the corresponding 6- (2-hydroxyphenyl) -3 (2H) -pyridazinones (Xa -at). The formation of the target products occurs in three stages, since the conditions for the reactions are incompatible for their subsequent implementation in the same reaction vessel [5]. Stage 1 - the protection of the phenolic group in compounds Ha by heating in excess acetic anhydride at ¹⁰⁰ ° C for 1 h 45 min, evaporation of the mixture under reduced pressure, the remaining processing of methanol the reaction mixture with water and isolation of compounds XIa-c.

Схема 3

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br 2-я стадия - обработка хлорокисью фосфора соединений ХIа-в при 55-60^оС в течение 40 мин, последующая отгонка избытка хлорокиси фосфора при пониженном давлении, разложение реакционной массы ледяной водой, выдерживание образующейся суспензии в течение ночи при 5^оС и выделение интермедиатов XIIa-в
Схема 4

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br
3-я стадия - удаление защитной группы с фенольного гидроксила путем обработки соединений ХIIа-в 2 н. водным раствором гидроокиси натрия в присутствии этанола перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавление реакционной смеси водой, подкисление концентрированной соляной кислотой и выделение обычным способом целевых соединений IIIa-в. Общий выход соединения IIIa составляет ≈ 78%.Scheme 3

where a) R = H, b) R = 4-F, a) R = 5-Br 2 nd step - phosphorus oxychloride compounds XIa-processing in at 55-60 ^{° C} for 40 min, followed by distilling off the excess phosphorus oxychloride under reduced pressure, the decomposition of the reaction mixture with ice water, aging the resulting slurry overnight at ⁵ ° C and isolation of intermediates XIIa-in
Scheme 4

where a) R = H, b) R = 4-F, c) R = 5-Br
3rd stage - removal of the protective group from phenolic hydroxyl by treating compounds XIIa-2 N. aqueous solution of sodium hydroxide in the presence of ethanol by stirring at room temperature for 1 h, dilution of the reaction mixture with water, acidification with concentrated hydrochloric acid and isolation of the desired compounds IIIa-b in the usual way. The total yield of compound IIIa is ≈ 78%.

Схема 5

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br
Однако данный способ имеет ряд недостатков, обусловленных многостадийностью процесса, его трудоемкостью и длительностью. Кроме того, использование на первой и второй стадиях агрессивной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида одновременно как реагента и растворителя обуславливает необходимость отгонки под вакуумом избытка и последующей утилизации отработанной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида.Scheme 5

where a) R = H, b) R = 4-F, c) R = 5-Br
However, this method has several disadvantages due to the multi-stage process, its complexity and duration. In addition, the use of aggressive phosphorus oxychloride and acetic anhydride in the first and second stages simultaneously as a reagent and solvent necessitates the distillation of the excess under vacuum and subsequent disposal of spent phosphorus oxychloride and acetic anhydride.

Наиболее близким к описываемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза хлорпиримидинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, хлорированием соответствующих (о-гидроксифенил)дигидропиримидинов (ХIII) в среде хлористого тионила (SOCl₂) с добавлением диметилформамида (ДМФА) (соответственно 10: 1 v/v) при температуре 85-90^оС в течение 1 ч 40 мин с последующей отгонкой избытка хлористого тионила при пониженном давлении, обработкой оставшейся реакционной массы ледяной водой и выделением целевых продуктов известными приемами [6].The closest to the described invention in technical essence and the achieved result is a method for the synthesis of chloropyrimidines containing an o-hydroxyphenyl group by chlorination of the corresponding (o-hydroxyphenyl) dihydropyrimidines (XIII) in thionyl chloride medium (SOCl ₂ ) with the addition of dimethylformamide (DMF) (10 : 1 v / v) at a temperature of 85-90 ^{° C} for 1 h 40 min followed by distilling off excess thionyl chloride under reduced pressure, treating the remaining reaction mixture with ice water and isolating the target produk comrade known methods [6].

Схема 6
R

R

Недостатками этого способа получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, является использование агрессивного хлористого тионила одновременно как реагента и растворителя и связанная с последним необходимость вакуумной отгонки избытка и утилизации отработанного хлористого тионила.Scheme 6
R

R

The disadvantages of this method of producing chlorazines containing an o-hydroxyphenyl group are the use of aggressive thionyl chloride at the same time as a reagent and solvent, and the need for vacuum distillation of excess and disposal of spent thionyl chloride associated with the latter.

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента хлорирующих веществ. The aim of the invention is to simplify the process and expand the range of chlorinating substances.

Указанная цель достигается способом получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, путем взаимодействия эквимолярных количеств соответствующих (о-гидроксифенил)дигидроазионов с хлорангидрилами органических или неорганических кислот в среде диметилформамида с последующим выделением продукта известными приемами. This goal is achieved by the method of producing chlorazines containing an o-hydroxyphenyl group by reacting equimolar amounts of the corresponding (o-hydroxyphenyl) dihydroazions with acid chlorides of organic or inorganic acids in dimethylformamide followed by isolation of the product by known methods.

В заявляемом способе эквимолярные количества (о-гидроксифенил)-дигидроазинонов (XIIIa-к, ХIYa-д, Ха) и хлорангидридов SOCl₂, POCl₃ и т.д. растворяют в диметилформамиде и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре (см. опыты 1, 4-8, 11-15), а для некоторых соединений требуется нагревание при 80-85^оС в течение 1,5 часа (см. опыты 2, 9, 10, 16). Затем целевой продукт выделяют выливанием реакционной смеси в воду и отделением осадка, поскольку диметилформамид является инертным растворителем и смешивается с водой во всех отношениях.In the claimed method, equimolar amounts of (o-hydroxyphenyl) dihydroazinones (XIIIa-k, XIYa-d, Xa) and acid chlorides SOCl ₂ , POCl ₃ , etc. is dissolved in dimethylformamide and the reaction mixture was stirred at room temperature (see. Experiments 1, 4-8, 11-15), and for some compounds require heating at 80-85 ^{° C} for 1.5 hours (see. Experiments 2, 9 , 10, 16). Then the target product is isolated by pouring the reaction mixture into water and separating the precipitate, since dimethylformamide is an inert solvent and mixes with water in all respects.

Схема 7
R

__________→ R

продолжение схемы 7

_{_______→}

Особенностью структуры целевых соединений Ia-к, IIa-д, IIIa и их предшественников соответственно XIIIa-к, XIYa-д, Ха является наличие в молекуле фенольного фрагмента, гидроксильная группа которого также реагирует с хлорангидридами кислот. Например, фенолы взаимодействуют с хлористым тионилом, треххлористым фосфором или хлорокисью фосфора с образованием устойчивых ариловых эфиров XY-XYII.Scheme 7
R

__________ → R

continuation of scheme 7

_{_______ →}

A structural feature of the target compounds Ia-k, IIa-d, IIIa and their precursors XIIIa-k, XIYa-d, Xa, respectively, is the presence of a phenolic fragment in the molecule, the hydroxyl group of which also reacts with acid chlorides. For example, phenols react with thionyl chloride, phosphorus trichloride, or phosphorus oxychloride to form stable aryl esters XY-XYII.

(PhO)₃P

(PhO)₂SO
Поэтому при синтезе соединений IIIa-в (схемы 3-5, прототип) для избежания фосфорилирования фенольного гидроксила и селективного проведения стадии хлорирования (схема 4) гидроксильную группу предварительно защищают ацилированием уксусным ангидридом (схема 3).(PhO) ₃ P

(PhO) ₂ SO
Therefore, in the synthesis of compounds IIIa-b (Schemes 3-5, prototype), in order to avoid phosphorylation of phenolic hydroxyl and to selectively carry out the chlorination step (Scheme 4), the hydroxyl group is pre-protected by acylation with acetic anhydride (Scheme 3).

Хлористый тионил менее эффективен, чем хлорокись фосфора и при взаимодействии с дигидроазинонами образуются не хлоразины, а -(хлорсульфинил)азиноны ХYIII, XIX [7]:

Известно, что хлорокись фосфора, хлористый тионил и другие хлорангидриды взаимодействуют с диметилформамидом (ДМФА) с образованием иминиевых солей ДМФА-РОСl₃ (ХХ), ДМФА-SOCl₂ (XXI) и т.д., проявляющих более сильные электрофильные свойства по сравнению с исходными РОСl₃ и SOCl₂ [ ].Thionyl chloride is less effective than phosphorus oxychloride and, when reacted with dihydroazinones, not chlorazines are formed, but - (chlorosulfinyl) azinones XYIII, XIX [7]:

It is known that phosphorus oxychloride, thionyl chloride and other acid chlorides interact with dimethylformamide (DMF) with the formation of iminium salts DMF-POCl ₃ (XX), DMF-SOCl ₂ (XXI), etc., exhibiting stronger electrophilic properties compared to initial POCl ₃ and SOCl ₂ [].

(CH₃)

CHCl C

(CH₃)

O

(CH₃)

=

ClPO₂C

Иминиевые соли ХХ, ХХI, генерируемые in situ, реагируют с фенолами и его замещенными по нескольким направлениям: - взаимодействуют с гидроксильной группой в безводном растворителе с образованием соли ХХII, последующий гидролиз которых приводит к лабильным арилформиатам ХХIII [8].(CH ₃ )

CHCl C

(CH ₃ )

O

(CH ₃ )

=

ClPO ₂ C

The iminium salts XX, XXI, generated in situ, react with phenols and their substituted in several directions: - interact with the hydroxyl group in an anhydrous solvent to form salt XXII, subsequent hydrolysis of which leads to labile aryl formates XXIII [8].

C₆H₅OH + ДМФА

POC

H₃)

= CHOC

C

- формилируют бензольное кольцо замещенных фенолов

₊ _XX _(XXI) _{____→}

- замещают гидроксильную группу в активированных фенолах атомом хлора [9]

₊ _XXI _{____→}

где Х = NO₂, СН(СН₃)₂
Кроме того, гетероциклическая гидроксильная группа может быть замещена хлором с помощью иминиевых солей ХХ или ХХI, напр. [9]:

_XX _{____→}

_XXI _{____→} ____→

Отличительной особенностью разработанного способа по сравнению с прототипом является использование избытка диметилформамида в качестве растворителя взамен хлористого тионила и хлорокиси фосфора. Это обеспечивает и существенное практическое преимущество предлагаемого способа, позволяющего без снижения выхода целевых продуктов применять агрессивные хлорирующие вещества только в необходимых для реакции количествах при взаимодействии с полифункциональными исходными веществами, содержащими одновременно фенольные и гетероциклические гидроксильные группы (XIIIa-к, XIYa-д, Ха).C ₆ H ₅ OH + DMF

POC

H ₃ )

= CHOC

C

- formyl benzene ring of substituted phenols

₊ _XX _(XXI) _{____ →}

- replace the hydroxyl group in activated phenols with a chlorine atom [9]

₊ _XXI _{____ →}

where X = NO ₂ , CH (CH ₃ ) ₂
In addition, the heterocyclic hydroxyl group may be substituted with chlorine using the iminium salts XX or XXI, e.g. [9]:

_XX _{____ →}

_XXI _{____ →} ____ →

A distinctive feature of the developed method compared to the prototype is the use of excess dimethylformamide as a solvent instead of thionyl chloride and phosphorus oxychloride. This provides a significant practical advantage of the proposed method, which allows, without reducing the yield of the target products, to use aggressive chlorinating agents only in the amounts necessary for the reaction when interacting with polyfunctional starting materials containing both phenolic and heterocyclic hydroxyl groups (XIIIa-k, XIYa-d, Xa) .

Способ иллюстрируется следующими примерами. The method is illustrated by the following examples.

П р и м е р 1. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia). PRI me R 1. Obtaining 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) -6-methylpyrimidine (Ia).

а) К 360 мл сухого биметилформамида при охлаждении и перемешивании прикапывают 90 мл (0,95 моль) хлорокиси фосфора, в раствор вносят 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают 100 г (97%) 4-хлор-2-(2-гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia), т. пл. 134-135,5^оС (из этанола). При наличии стартового пятна в полученном соединении (силуфол УФ-254, элюент хлористый метилен или бензол), раствор фильтруют через слой силикагеля.a) To 360 ml of dry bimethylformamide, 90 ml (0.95 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise with cooling and stirring, 96 g (0.475 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) -6-methylpyrimidine are added to the solution and stirred at room temperature for 1.5 hours. Then the reaction mass is poured into water, the precipitate formed is filtered off, washed with water until neutral and dried. 100 g (97%) of 4-chloro-2- (2-hydroxyphenyl) -6-methylpyrimidine (Ia) are obtained, so pl. 134-135.5 ^about C (from ethanol). If there is a starting spot in the obtained compound (silufol UV-254, eluent is methylene chloride or benzene), the solution is filtered through a layer of silica gel.

Найдено, %: C 59,73; H 3,84; N 12,70; Cl 16,19. Found,%: C 59.73; H 3.84; N, 12.70; Cl 16.19.

C₁₁H₉ClN₂O.C ₁₁ H ₉ ClN ₂ O.

Вычислено, %: C 59,87; H 4,11; N 12,70; Cl 16,07. Calculated,%: C 59.87; H 4.11; N, 12.70; Cl 16.07.

Спектр ПМР (в СdCl₃, здесь и далее δ шкала, м.д.): 12,70 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д. д. J- 1,5 и 8 Гц, 6' -Н), 7,38 (1Н, м, 4' -Н), 7,05 (1Н, с, 5-Н), 6,96 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н), 2,54 м.д. (3Н, с, СН₃).1 H-NMR spectrum (in СdCl ₃ , hereinafter, δ scale, ppm): 12.70 (1Н, s, ОН), 8.40 (1Н, dd. J - 1.5 and 8 Hz, 6 '-H), 7.38 (1H, m, 4'-H), 7.05 (1H, s, 5-H), 6.96 (2H, m, 3'-H and 5'-H) 2.54 ppm (3H, s, CH ₃ ).

б) в условиях примера 1а из 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина, 71 мл (0,95 моль) хлористого тионила в 360 мл сухого диметилформамида получают Ia с выходом 98%. т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 1а. b) under the conditions of Example 1a, from 96 g (0.475 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) -6-methylpyrimidine, 71 ml (0.95 mol) of thionyl chloride in 360 ml of dry dimethylformamide, Ia is obtained in 98 yield % so pl. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 1A.

в) 3,7 г (0,02 моль) цианурхлорида добавляют порциями в 15 мл сухого диметилформамида при охлаждении, затем вносят 2 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, осадок отделяют, промывают водой, сушат, очищают на колонке с силикагелем при элюировании хлористым метиленом и получают с выходом 50% целевое соединение Ia, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примеров 1а, б. c) 3.7 g (0.02 mol) of cyanuric chloride are added portionwise in 15 ml of dry dimethylformamide under cooling, then 2 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2 '-hydroxyphenyl) -6-methylpyrimidine are added and stirred at room temperature for 3 hours. Then the reaction mass was poured into water, the precipitate was separated, washed with water, dried, purified on a column of silica gel with elution with methylene chloride and the target compound Ia was obtained in 50% yield, mp. and the IR spectrum of which correspond to the sample from examples 1A, b.

П р и м е р 2. Получение 4-хлор-2-(2'-гидроксифенил)-6-трифторметилпи- римидина (Iб). Example 2. Preparation of 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) -6-trifluoromethylpyrimidine (Ib).

1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 20 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 2,56 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидина и реакционную смесь нагревают при температуре 80-85^оС в течение 1,5 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру Iа. Получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидин с выходом 95%, т.пл. 130,5-131,5^оС.1.5 ml (0.02 mol) of thionyl chloride are added dropwise with cooling and stirring to 20 ml of dry dimethylformamide, after 15 minutes 2.56 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2 '-hydroxyphenyl) are added to the solution ) -6-trifluoromethylpyrimidine and the reaction mixture was heated at 80-85 ^{° C} for 1.5 hours. Further isolation and purification of the product analogously to example Ia. Get 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) -6-trifluoromethylpyrimidine with a yield of 95%, so pl. 130.5-131.5 ^about S.

Найдено, %: С 48,4; Н 2,32; Сl 13,2; F 21,3; N 10,1. Found,%: C 48.4; H 2.32; Cl 13.2; F 21.3; N, 10.1.

C₁₁H₆ClF₃N₂O .C ₁₁ H ₆ ClF ₃ N ₂ O.

Вычислено, %: C 48,1; H 2,18; Cl 12,9; F 20,8; N 10,2. Calculated,%: C 48.1; H 2.18; Cl 12.9; F 20.8; N, 10.2.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 11,57 (1Н, с, ОН), 8,44 (1Н, д.д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,50 (1Н, с, 5-Н), 7,45 (1Н, м, 4' -Н), 7,01 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 11.57 (1H, s, OH), 8.44 (1H, dd, J = 1.5 and J = 8 Hz, 6 '-H), 7.50 ( 1H, s, 5-H), 7.45 (1H, m, 4'-H), 7.01 (2H, m, 3'-H and 5'-H).

П р и м е р 3. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iв). PRI me R 3. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine (Ic).

а) В условиях примера Iа из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают Iв с выходом 25%, т.пл. 101-102^оС.a) Under the conditions of Example Ia, from 2.82 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2 '-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine and 2 ml (0.02 mol) of phosphorus oxychloride in 20 ml of dry dimethylformamide, Iv with a yield of 25%, mp 101-102 ^about S.

Найдено, %: С 67,93; Н 4,12; N 9,41, Cl 12,74. Found,%: C 67.93; H 4.12; N, 9.41; Cl, 12.74.

С₁₆Н₁₁СlN₂O.C ₁₆ H ₁₁ ClN ₂ O.

Вычислено, %: C 67,96; H 3,89; N 9,91; Cl 12,57. Calculated,%: C 67.96; H 3.89; N, 9.91; Cl 12.57.

б) В условиях примера 2 из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидин с выходом 93%, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 3а. b) In the conditions of example 2 of 2.82 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2 '-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine and 1.5 ml (0.02 mol) of thionyl chloride in 20 ml of dry dimethylformamide receive 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine with a yield of 93%, so pl. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 3A.

П р и м е р 4. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-цианопиримидина (Iг). PRI me R 4. Obtaining 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) -5-cyanopyrimidine (Ig).

В условиях примера 1а из 2,13 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-цианопиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 15 мл сухого диметилформамида получают целевой продукт с выходом 95%, т.пл. 212-214^оС.Under the conditions of Example 1a, from 2.13 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) -5-cyanopyrimidine and 2 ml (0.02 mol) of phosphorus oxychloride in 15 ml of dry dimethylformamide, the desired product is obtained with a yield of 95%, mp. 212-214 ^about S.

Найдено, %: С 57,02; Н 2,52; N 17,79; Cl 14,67. Found,%: C 57.02; H 2.52; N, 17.79; Cl 14.67.

C₁₁H₆ClN₃O.C ₁₁ H ₆ ClN ₃ O.

Вычислено, %: С 57,03; Н 2,61; N 18,14; Сl 15,31. Calculated,%: C 57.03; H 2.61; N, 18.14; Cl 15.31.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 11,90 (1Н, с, ОН), 8,86 (1Н, с, 6-Н), 8,41 (1Н, д. , J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,49 (1Н, м, 4' -Н), 7,05-6,96 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 11.90 (1H, s, OH), 8.86 (1H, s, 6-H), 8.41 (1H, d, J = 1.5 and J = 8 Hz, 6'-H), 7.49 (1H, m, 4'-H), 7.05-6.96 (2H, m, 3'-H and 5'-H).

П р и м е р 5. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина (Iд). PRI me R 5. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) -5-carbethoxypyrimidine (Ie).

В условиях примера 1 а из 2,60 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 90%, т.пл. 107-109^оС.Under the conditions of Example 1a, from 2.60 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) -5-carbethoxypyrimidine and 2 ml (0.02 mol) of phosphorus oxychloride in 20 ml of dry dimethylformamide, the desired connection with a yield of 90%, so pl. 107-109 ^about S.

Найдено, %: С 55,96; Н 3,96; N 10-03; Cl 12,87. Found,%: C 55.96; H 3.96; N 10-03; Cl 12.87.

C₁₃H₁₁ClN₂O₃.C ₁₃ H ₁₁ ClN ₂ O ₃ .

Вычислено, %: C 56,02; H 3,98; N 10,05; Cl 12,72. Calculated,%: C 56.02; H 3.98; N, 10.05; Cl 12.72.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 12,37 (1Н, с, ОН), 9,13 (1Н, с, 6-Н), 8,44 (1Н, д. д, J = 1,55 и J = =8 Гц, 6' -Н), 7,45 (1Н, м, 4' -Н), 7,00 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н), 4,45 (2Н, кв, J = 7 Гц, СН₂), 1,42 (3Н, т, J = 7 Гц, СН₃). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 12.37 (1H, s, OH), 9.13 (1H, s, 6-H), 8.44 (1H, dd, J = 1.55 and J = = 8 Hz, 6'-H), 7.45 (1H, m, 4'-H), 7.00 (2H, m, 3'-H and 5'-H), 4.45 (2H, q , J = 7 Hz, CH ₂ ), 1.42 (3H, t, J = 7 Hz, CH ₃ ).

П р и м е р 6. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина (Ie). PRI me R 6. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) -5-phenylpyrimidine (Ie).

В условиях примера 1 а из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 98%, т.пл. 133-135^оС.Under the conditions of Example 1a, from 2.82 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) -5-phenylpyrimidine and 2 ml (0.02 mol) of phosphorus oxychloride in 20 ml of dry dimethylformamide, the desired connection with a yield of 98%, so pl. 133-135 ^about S.

Найдено, %: С 68,0; Н 4,05; N 9,94; Сl 12,7. Found,%: C 68.0; H 4.05; N, 9.94; Cl 12.7.

С₁₆Н₁₁СlN₂O.C ₁₆ H ₁₁ ClN ₂ O.

Вычислено, %: С 68,0; Н 3,92; N 9,90; Cl 12,5. Calculated,%: C 68.0; H 3.92; N, 9.90; Cl 12.5.

Спектр ПMР (в СdCl₃): 12,51 (1Н, с, ОН), 8,60 (1Н, с, 6-Н), 8,46 (1Н, д. д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,50 (5Н, с, С₆Н₅), 7,41 (1Н, м, 4' -Н), 7,01 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н).PMR spectrum (in CdCl ₃ ): 12.51 (1H, s, OH), 8.60 (1H, s, 6-H), 8.46 (1H, dd, J = 1.5 and J = 8 Hz, 6 '-H), 7.50 (5H, s, C ₆ H ₅ ), 7.41 (1H, m, 4' -H), 7.01 (2H, m, 3 '-H and 5'-H).

П р и м е р 7. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина (Iж). PRI me R 7. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) pyrimidine (Izh).

а) 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 100 мл сухого диметилформамида, затем вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)пиримидин с почти количественным выходом, т.пл. 100-102^оС.a) 20 ml (0.2 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise with cooling to 100 ml of dry dimethylformamide, then 18.8 g (0.1 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) pyrimidine are added and stirring is continued with the reaction mass for 3 hours. Further isolation and purification of the product is similar to example 1a. Get 4-chloro-2- (2 '-hydroxyphenyl) pyrimidine with an almost quantitative yield, so pl. 100-102 ^about C.

Найдено, %: С 57,8; Н 3,51; N 13,5; Cl 17,2. Found,%: C 57.8; H 3.51; N 13.5; Cl 17.2.

С₁₀Н₇ClN₂O.C ₁₀ H ₇ ClN ₂ O.

Вычислено, %: C 58,1; Н 3,39; N 13,5; Cl 17,2. Calculated,%: C 58.1; H 3.39; N 13.5; Cl 17.2.

Спектр ПMР (в ДМСО): 12,65 (1Н, с, ОН), 8,87 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 7,66 (1Н, д, 5-Н), 8,46-6,80 (4Н, м, Н_фенил).PMR spectrum (in DMSO): 12.65 (1H, s, OH), 8.87 (1H, d, J = 5.5 Hz, 6-H), 7.66 (1H, d, 5-H) 8.46-6.80 (4H, m, H _phenyl ).

б) 15 мл (0,2 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 75 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3-х часов. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру 1а. Получают целевой продукт почти с количественным выходом, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 7а. b) 15 ml (0.2 mol) of thionyl chloride are added dropwise with cooling and stirring to 75 ml of dry dimethylformamide, after 15 minutes 18.8 g (0.1 mol) of 4-hydroxy-2- (2 '-hydroxyphenyl) are added to the solution ) pyrimidine and continue stirring the reaction mixture for 3 hours. Further isolation and purification of the product is similar to example 1a. Get the target product with almost quantitative yield, so pl. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 7a.

П р и м е р 8. Получение 4-хлор-6- (2' -гидроксифенил)пиримидина (Iз). PRI me R 8. Obtaining 4-chloro-6- (2'-hydroxyphenyl) pyrimidine (Iz).

В условиях примера 7а из 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-6-(2' -гидроксифенил)пиримидина и 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора в 100 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом целевое соединение Iз, т.пл. 152-153^оС.Under the conditions of Example 7a, from 18.8 g (0.1 mol) of 4-hydroxy-6- (2'-hydroxyphenyl) pyrimidine and 20 ml (0.2 mol) of phosphorus oxychloride in 100 ml of dry dimethylformamide, the target is obtained in almost quantitative yield connection Iz, so pl. 152-153 ^about S.

Найдено, %: C 57,9; H 3,45; N 13,4; Cl 17,4. Found,%: C 57.9; H 3.45; N 13.4; Cl 17.4.

C₁₀H₇ClN₂O.C ₁₀ H ₇ ClN ₂ O.

Вычислено, %: C 58,1; H 3,39; N 13,5; Cl 17,2. Calculated,%: C 58.1; H 3.39; N 13.5; Cl 17.2.

Спектр ПМР (в ДМСО): 12,01 (1Н, с, ОН), 9,05 (1Н, с, 2Н), 8,35 (1Н, с, 5-Н), 8,25-6,78 (4Н, м, Н_фенил).PMR spectrum (in DMSO): 12.01 (1H, s, OH), 9.05 (1H, s, 2H), 8.35 (1H, s, 5-H), 8.25-6.78 ( 4H, m, H _phenyl) .

П р и м е р 9. Получение 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)пиримидина (Iи). PRI me R 9. Obtaining 2-chloro-4- (2'-hydroxyphenyl) pyrimidine (II).

В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-(2' -гидроксифенил)пиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)пиримидин, т,пл. 147-148^оС.Under the conditions of Example 2, from 1.88 g (0.01 mol) of 2-hydroxy-4- (2'-hydroxyphenyl) pyrimidine and 1.5 ml (0.02 mol) of thionyl chloride in 20 ml of dry dimethylformamide are obtained with almost quantitative yield 2-chloro-4- (2 '-hydroxyphenyl) pyrimidine, t, pl. 147-148 ^about S.

Найдено, %: C 57,6; H 3,33; N 13,6; Cl 17,4. Found,%: C 57.6; H 3.33; N 13.6; Cl 17.4.

C₁₀H₇ClN₂O.C ₁₀ H ₇ ClN ₂ O.

Спектр ПМР (в ДМСО): 11,83 (1Н, с, ОН), 8,81 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 8,25 (1Н, д, 5-Н), 8,18-6,85 м.д. (4Н, м, Н_фенил).1 H-NMR spectrum (in DMSO): 11.83 (1H, s, OH), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz, 6-H), 8.25 (1H, d, 5-H) 8.18-6.85 ppm (4H, m, H _phenyl ).

П р и м е р 10. Получение 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iк). PRI me R 10. Obtaining 2-chloro-4- (2 '-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine (IK).

В условиях примера 2 из 14,1 г (0,05 моль) 2-гидрокси-4-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 7,5 мл (0,1 моль) хлористого тионила в 80 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 92%, т.пл. 160-161^оС.Under the conditions of Example 2, from 14.1 g (0.05 mol) of 2-hydroxy-4- (2'-hydroxyphenyl) -6-phenylpyrimidine and 7.5 ml (0.1 mol) of thionyl chloride in 80 ml of dry dimethylformamide receive target compound with a yield of 92%, mp. 160-161 ^about S.

Найденo, %: C 68,3; H 3,94; N 9,96; Cl 12,6. Found,%: C 68.3; H 3.94; N, 9.96; Cl 12.6.

C₁₆H₁₁ClN₂O.C ₁₆ H ₁₁ ClN ₂ O.

Вычислено, %: C 68,0; H 3,92; Cl 12,5. Calculated,%: C 68.0; H 3.92; Cl 12.5.

Спектр ПМР (в ДМСО): 11,33 (1Н, с, ОН), 8,64 (1Н, с, 5-Н), 8,44-6,73 м. д. (9Н, м, Н_фенил).1 H-NMR spectrum (in DMSO): 11.33 (1H, s, OH), 8.64 (1H, s, 5-H), 8.44-6.73 ppm (9H, m, H _phenyl ) .

П р и м е р 11. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина (IIа). PRI me R 11. Obtaining 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) quinazoline (IIA).

а) 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2 -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. 160-161,5^оС, лит. т.пл. 157-158^оС.a) 4 ml (0.04 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise with cooling to 25 ml of dry dimethylformamide. Then, 4.8 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) quinazoline is added to the solution and stirring of the reaction mixture is continued for 3 hours. Further isolation and purification of the product is similar to Example 1a. 4-Chloro-2- (2-hydroxyphenyl) quinazoline is obtained in almost quantitative yield, mp. 160-161.5 ^about C, lit. so pl. 157-158 ^about S.

Спектр ПМР (в ДМСО-d₆): 13,22 (1Н, с, ОН), 8,42 (1Н, д.д, J = 2 и J = 8 Гц, 6' -Н), 8,31 (1Н, д, J = 8 Гц, 5-Н), 8,19 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,86 (1Н, м, 6-Н), 7,48 (1Н, м, 4' -Н), 7,03 м.д. (2H, м, 3'H - и 5' -Н),
б) 8,32 г (0,04 моль) пятихлористого фосфора добавляют небольшими порциями при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 95% целевое соединение, т. пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.1 H-NMR spectrum (in DMSO-d ₆ ): 13.22 (1H, s, OH), 8.42 (1H, dd, J = 2 and J = 8 Hz, 6 '-H), 8.31 ( 1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 8.19 (2H, m, 7-H and 8-H), 7.86 (1H, m, 6-H), 7.48 (1H, m, 4'-H), 7.03 ppm. (2H, m, 3'H - and 5'-H),
b) 8.32 g (0.04 mol) of phosphorus pentachloride are added in small portions under cooling to 25 ml of dry dimethylformamide. Then, 4.8 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) quinazoline was added to the solution and stirred at room temperature for 3 hours. Further isolation and purification of the product was similar to Example 1a. Get in yield 95% of the target compound, so pl. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 11a.

в) В условиях примера 11а из 3 мл (0,04 моль) хлористого тионила и 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина в 25 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а. c) Under the conditions of Example 11a, from 3 ml (0.04 mol) of thionyl chloride and 4.8 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxyphenyl) quinazoline in 25 ml of dry dimethylformamide, almost quantitative 4-chloro-2- (2'-hydroxyphenyl) quinazoline yield, mp. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 11a.

г) 3,5 мл (0,04 моль) треххлористого фосфора прикапывают при охлаждении и перемешивании к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и нагревают при 50^оС в течение 2 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 98% целевое соединение, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.g) 3.5 ml (0.04 mol) of phosphorus trichloride are added dropwise with cooling and stirring to 25 ml of dry dimethylformamide. To the solution was added 4.8 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2 'hydroxyphenyl) quinazoline and heated ^at 50 ° C for 2 hours. Further isolation and purification of the product is similar to Example 1a. Get in yield 98% of the target compound, so pl. and the IR spectrum of which correspond to the sample from example 11a.

П р и м е р 12. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-4' -н-пропоксифенил)хиназолина (IIб). PRI me R 12. Obtaining 4-chloro-2- (2'-hydroxy-4'-n-propoxyphenyl) quinazoline (IIb).

В условиях примера 11а из 5,92 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-4' -н-пропоксифенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 87%, т. пл. 115-117^оС.Under the conditions of Example 11a, from 5.92 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxy-4 '-n-propoxyphenyl) quinazoline and 4 ml (0.04 mol) of phosphorus oxychloride in 25 ml of dry dimethylformamide receive the target compound with a yield of 87%, so pl. 115-117 ^about S.

Найдено, %: C 64,56; H 4,83; N 8,97. Found,%: C 64.56; H 4.83; N, 8.97.

C₁₇H₁₅ClNO₂.C ₁₇ H ₁₅ ClNO ₂ .

Вычислено, %: C 64,86; H 4,77; N 8,90. Calculated,%: C 64.86; H 4.77; N, 8.90.

Спектр ПMР (в СdCl₃): 13,52 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д, J = 9,5 Гц, 6' -Н), 8,14 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 7,85 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,54 (1Н, м, 6-Н), 6,51 (1Н, д., J = 2,5 и J = 9 Гц, 5' -Н), 6,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 3' -Н), 3,95 (2Н, т, ОСН₂), 1,83 (2Н, м, СН₂), 1,04 (3Н, т, СН₃).PMR spectrum (in СdCl ₃ ): 13.52 (1Н, s, ОН), 8.40 (1Н, d, J = 9.5 Hz, 6'-Н), 8.14 (1Н, d, J = = 8.5 Hz, 5-H), 7.85 (2H, m, 7-H and 8-H), 7.54 (1H, m, 6-H), 6.51 (1H, d, J = 2.5 and J = 9 Hz, 5'-H), 6.49 (1H, d, J = 2.5 Hz, 3'-H), 3.95 (2H, t, OCH ₂ ), 1.83 (2H, m, CH ₂ ), 1.04 (3H, t, CH ₃ ).

П р и м е р 13. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенилхиназолина (IIв). PRI me R 13. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxy-5' -bromophenylquinazoline (IIB).

В условиях примера 11а из 6,34 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 35 мл сухого диметилформамида получают с выходом 94% 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенил)хиназолин, т. пл. 220-222^оС. По данным масс%спектра высокого разрешения (прибор МАТ-8200 фирмы "Finnigan" М⁺333,9508. С₁₄Н₈СlBrN₂O. Вычислено: М 333,9509.Under the conditions of Example 11a, from 6.34 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxy-5 '-bromophenyl) quinazoline and 4 ml (0.04 mol) of phosphorus oxychloride in 35 ml of dry dimethylformamide, with a yield of 94% 4-chloro-2- (2'-hydroxy-5'-bromophenyl) quinazoline, mp 220-222 ^o C. According wt% fine spectrum (instrument company MAT-8200 "Finnigan" M ⁺ 333.9508 C ₁₄ H ₈ SlBrN ₂ O. Calc'd:. M 333.9509.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 13,32 (1Н, с, ОН), 8,66 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6 '-Н), 8,27 (1Н, д, J = 9 Гц, 5-Н), 7,97 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,70 (1Н, м, 6-Н), 7,47 (1Н, д.д, J = 2,5 и J = 9 Гц, 4' -Н), 6,94 (1Н, дд, J = 9 Гц, 3' -Н). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 13.32 (1H, s, OH), 8.66 (1H, d, J = 2.5 Hz, 6'-H), 8.27 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 7.97 (2H, m, 7-H and 8-H), 7.70 (1H, m, 6-H), 7.47 (1H, dd, J = 2.5 and J = 9 Hz, 4'-H), 6.94 (1H, dd, J = 9 Hz, 3'-H).

П р и м е р 14. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -нитрофенилхиназолина (IIг). PRI me R 14. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxy-5' -nitrophenylquinazoline (IIg).

В условиях примера 11а из 5,66 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-5' -нитрофенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 50% целевое соединение, т.пл. 243-245^оС.Under the conditions of Example 11a, from 5.66 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxy-5 '-nitrophenyl) quinazoline and 4 ml (0.04 mol) of phosphorus oxychloride in 25 ml of dry dimethylformamide, with a yield of 50% target compound, mp 243-245 ^about S.

Найдено, %: C 55,94; H 2,65; N 13,62. Found,%: C 55.94; H 2.65; N, 13.62.

C₁₄H₈ClN₃O₃.C ₁₄ H ₈ ClN ₃ O ₃ .

Вычислено, %: C 55,63; Н 2,65; N 13,91. Calculated,%: C 55.63; H 2.65; N, 13.91.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 14,30 (1Н, с, ОН), 9,52 (1Н, д, J = 3 Гц, 6' -Н), 8,33 (1Н, м, 5-Н), 8,30 (1Н, д.д, J = 3 и J = 9 Гц, 4' -Н), 8,04 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,77 (1Н, м, 6-Н), 7,13 (1Н, д, J' = 9 Гц, 3' -Н). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 14.30 (1H, s, OH), 9.52 (1H, d, J = 3 Hz, 6'-H), 8.33 (1H, m, 5-H) 8.30 (1H, dd, J = 3 and J = 9 Hz, 4'-H), 8.04 (2H, m, 7-H and 8-H), 7.77 (1H, m 6-H), 7.13 (1H, d, J '= 9 Hz, 3' -H).

П р и м е р 15. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-3' ,5' -дихлорфенил)хиназолина (IIд). PRI me R 15. Obtaining 4-chloro-2- (2 '-hydroxy-3', 5 '-dichlorophenyl) quinazoline (IIe).

В условиях примера 11а из 6,14 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси -3' , 5' -дихлорфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 91% целевое соединение, т.пл. 244-245^оС.Under the conditions of Example 11a, from 6.14 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-2- (2'-hydroxy-3 ', 5'-dichlorophenyl) quinazoline and 4 ml (0.04 mol) of phosphorus oxychloride in 25 ml dry dimethylformamide receive in 91% yield the target compound, so pl. 244-245 ^about S.

По данным масс-спектра высокого разрешения М⁺ 323,9639. С₁₄Н₇Сl₃N₂O. Вычислено: М 323,9624.According to the high-resolution mass spectrum, M ⁺ 323.9639. C ₁₄ H ₇ Cl ₃ N ₂ O. Calculated: M 323.9624.

Спектр ПМР (в СdCl₃): 14,24 (1Н, с, ОН), 8,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6' -Н), 8,31 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 8,00 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,75 (1Н, м, 6-Н), 7,50 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 4' -Н). ₁ H-NMR spectrum (in CdCl ₃ ): 14.24 (1H, s, OH), 8.49 (1H, d, J = 2.5 Hz, 6'-H), 8.31 (1H, d, J = = 8.5 Hz, 5-H), 8.00 (2H, m, 7-H and 8-H), 7.75 (1H, m, 6-H), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz, 4 '-H).

П р и м е р 16. Получение 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина (IIIа). PRI me R 16. Obtaining 3-chloro-6- (2'-hydroxyphenyl) pyridazine (IIIa).

В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 3-гидрокси-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина и 1,5 моль (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают с выходом 87% 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазин, т.пл. 186-188^оС, лит. т.пл. 187,5-188,5^оС.Under the conditions of Example 2, from 1.88 g (0.01 mol) of 3-hydroxy-6- (2'-hydroxyphenyl) pyridazine and 1.5 mol (0.02 mol) of thionyl chloride in 20 ml of dry dimethylformamide are obtained in 87 % 3-chloro-6- (2'-hydroxyphenyl) pyridazine, mp 186-188 ^о С, lit. so pl. 187.5-188.5 ^about S.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет:
устранить недостатки прототипов, а именно, использование уксусного ангидрида, хлористого тионила и хлорокиси фосфора в качестве растворителей, выпаривание реакционной смеси при пониженном давлении и утилизацию отработанных ангидридов;
расширить ассортимент хлорирующих веществ для получения целевых соединений, т.е. успешно использовать как жидкие (хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, хлористый тионил), так и кристаллические (цианурхлорид, пятихлористый фосфор) хлорангидриды органических и неорганических кислот в эквимолярных количествах относительно (о-гидроксифенил)дигидроазинонов;
провести синтезы многих целевых соединений при комнатной температуре;
осуществить синтез 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина (IIIa) в одну технологическую стадию (схема 7) взамен трехстадийного, описанного в патентах [7-9] (сравни схему 7 со схемами 3-5).Thus, the proposed method allows you to:
eliminate the disadvantages of the prototypes, namely, the use of acetic anhydride, thionyl chloride and phosphorus oxychloride as solvents, evaporation of the reaction mixture under reduced pressure and disposal of spent anhydrides;
expand the range of chlorinating substances to obtain the target compounds, i.e. successfully use both liquid (phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride) and crystalline (cyanuric chloride, phosphorus pentachloride) organic and inorganic acid chlorides in equimolar amounts relative to (o-hydroxyphenyl) dihydroazinones;
to synthesize many target compounds at room temperature;
to carry out the synthesis of 3-chloro-6- (2'-hydroxyphenyl) pyridazine (IIIa) in one technological stage (Scheme 7) instead of the three-stage process described in the patents [7-9] (compare Scheme 7 with Schemes 3-5).

Claims

1. METHOD FOR PRODUCING CHLOROZINES CONTAINING O-HYDROXYPHENYL GROUP OF GENERAL FORMULA I

where R ¹ is H;

or

where Cl is in the 2nd position R ¹ ¹ is H, 6-C ₆ H ₅ , the oxyphenyl ring is attached at the 4th position Cl is in the fourth position, R ¹ ¹ is H, 5 (6) -C ₆ H ₅ 6-CH ₃ , 6-CF ₃ , 5-CN, 5-СООС ₂ Н ₅ , the oxyphenyl ring is attached at the 2-position at R '- H, 4 ¹ - (OC ₃ H ₇ ), 5 ¹ -Br 5 ¹ -NO ₂ , 3 ¹ , 5 ¹ -Cl ₂ ,

by reacting the corresponding (o-hydroxyphenyl) dihydroazinones with acid chlorides in the presence of a solvent, characterized in that, in order to simplify the process, the interaction is carried out at a molar ratio of (o-hydroxyphenyl) dihydroazinones with an acid chloride of 1: 2, dimethylformamide is used as the solvent.

2. The method according to claim 1, characterized in that SOCl ₂ , POCl ₃ , PCl ₃ , PCl ₅ or cyanuric chloride are used as the acid chloride.