RU2024483C1

RU2024483C1 - 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycoside

Info

Publication number: RU2024483C1
Application number: SU914895347A
Authority: RU
Inventors: Кабри Уолтер; Де Бернардинис Сильвия; Франкаланчи Франко; Пенко Серджо
Original assignee: Фармиталия Карло Эрба С.р.л.
Priority date: 1988-10-25
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1994-12-15

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product - 4-substituted anthracyclinones of the formula (I). Anthracycline glycoside of the formula (II). Reagent 1: 4-demethyl-4- sulfonyl-13 -dioxosolanyldaunomycin. Reagent 2: unsaturated compounds of the formulaH-R'' where R'' - alkenyl, alkinyl. Reagent 3: organometallic compound of the formula MR_nY_m where M - metal atom, R - linear or branched alkenyl or alkinyl containing up to 4 carbon atoms. Reaction conditions: catalytic quantity of compound of the formula (III):

Description

Изобретение относится к 4-замещенным антрациклинонам, используемым в качестве промежуточных соединений и получаемым из них антрациклингликозиды. The invention relates to 4-substituted anthracyclinones used as intermediates and anthracycline glycosides derived from them.

4-Замещенные антрациклиноны имеют формулу I

в которой R представляет алкенильную или алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую до 4 атомов углерода.4-substituted anthracyclines have the formula I

wherein R represents a straight or branched chain alkenyl or alkynyl group having up to 4 carbon atoms.

Антрациклиноны формулы I представляют промежуточные соединения при получении противоопухолевых ант- рациклингликозидов. В изобретении прдеусматриваестя антрациклингликозидом формулы IХ

где R имеет указанные значения;
R₁ - атом водорода или гидроксильная группа, и их фармацевтически приемлемые солей. Предпочтительными кислыми аддитивными солями являются хлористоводородные соли.The anthracyclinones of formula I are intermediates in the preparation of antitumor antracycline glycosides. In the invention, an anthracycline glycoside of formula IX is provided.

where R has the indicated meanings;
R ₁ is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and their pharmaceutically acceptable salts. Preferred acid addition salts are hydrochloride salts.

Предпочтительными группами, которые могут быть выражены символом R, являются винильная (этильная), аллильная (пропенильная, например, 2' -пропенил) группа. Preferred groups that can be expressed with the symbol R are vinyl (ethyl), allyl (propenyl, for example, 2 ′ -propenyl) group.

Предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей 4-деметокси-4-этенил-дауномицинон, 4-диметокси-4-(2-пропенил)-дауномицинон. Предпочтительными соединениями формулы IХ являются 4-деметокси-4-этенил-дауномицин и его хлористоводородная соль. Preferred compounds of formula I are selected from the group consisting of 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycin, 4-dimethoxy-4- (2-propenyl) daunomycin. Preferred compounds of formula IX are 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycin and its hydrochloride salt.

Соединения общей формулы I получают из 4-сульфонилантрациклинов формулы II

в которой R представляет алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, которая произвольно азмещена одним или несколькими атомами галогена или арильной группой, произвольно замещенной атомом галогена, алкильной, алкоксильной или нитрогруппой. Предпочтительными группами, которые могут быть выражены символами R ', являются трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил. Соединения формулы I получают путем введения атома углерода или углеродной цеп в положение у атома С-4 в мягких условиях, которые в противном случае можно получить только в результате полного химического синтеза. Кроме того необходимо отметить, что ни одна из оставшихся функциональных групп не подвергается воздействию в ходе осуществления этой реакции и полностью сохраняется стереохимия в положениях у атомов С-7 и С-9.Compounds of general formula I are prepared from 4-sulfonylanthracyclines of formula II

in which R represents an alkyl group having 1-10 carbon atoms, which is optionally substituted with one or more halogen atoms or an aryl group optionally substituted by a halogen atom, an alkyl, alkoxy or nitro group. Preferred groups that can be expressed with R 'are trifluoromethyl, 4-fluorophenyl and 4-tolyl. Compounds of formula I are prepared by introducing a carbon atom or carbon chain into position at the C-4 atom under mild conditions, which otherwise could only be obtained by complete chemical synthesis. In addition, it should be noted that none of the remaining functional groups is exposed during this reaction and the stereochemistry at the positions of the C-7 and C-9 atoms is completely preserved.

Способ получения 4-замещенного антрациклинона формулы I, включает взаимодействие 4-диметил-4-сульфони-13-диоксиланил-дауно- мицинона формулы II с:
(I) ненасыщенным соединением формулы IIIа
Н-R" в которой R" представляет алкенильную или алкинильную группу, имеющую до 16 атомов углерода, произвольно замещенную указанной группой от (а) до (е), или (II) металлоорганическим соединением общей формулы III b
М R_nY_m,
где М - атом металла; R имеет указанные значения; n и m могут иметь различные значения от 0 до 4, но не является О и Y может представлять атом галогена или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, в присутствии каталитического количества соединения формулы (IV) (далее определяется как катализатор):
М' L_рL'_q (IV) в котором М ' представляет атом переходного металла, L и L' которые могут иметь одинаковые или различные значения, представляют такой анион, как Сl^- или СН₃СОО^- , или такую нейтральную молекулу, как молекула растворителя, моно- или дифосфин, фосфит или диамин, а р и q могут иметь различные значения от 0 до 4, что позволяет получить соединение формулы VI

где R имеет указанные значения, и удаление защитной 13-оксогруппы с помощью кислотного гидролиза.A method for producing a 4-substituted anthracyclinone of formula I involves the reaction of 4-dimethyl-4-sulfony-13-dioxylanyl-daunomycinone of formula II with:
(I) an unsaturated compound of formula IIIa
H-R "in which R" represents an alkenyl or alkynyl group having up to 16 carbon atoms, optionally substituted with said group from (a) to (e), or (II) an organometallic compound of the general formula III b
M R _n Y _m ,
where M is a metal atom; R has the indicated meanings; n and m may have different values from 0 to 4, but not O and Y may represent a halogen atom or a straight or branched chain alkyl group having 1-6 carbon atoms in the presence of a catalytic amount of a compound of formula (IV) (hereinafter defined as a catalyst):
M 'L _p L' _q (IV) in which M 'represents a transition metal atom, L and L' which may have the same or different meanings, represent an anion such as Cl ^- or CH ₃ COO ^- , or such a neutral molecule, solvent molecule, mono- or diphosphine, phosphite or diamine, and p and q can have different values from 0 to 4, which allows to obtain a compound of formula VI

where R has the indicated meanings, and deprotection of the 13-oxo group by acid hydrolysis.

В соединении формулы IV предпочтительными атомами переходного металла, которые могут быть выражены символом М' , являются атомы палладия или никеля. Предпочтительными группами, которые могут быть выражены символами L и/или L' , являются хелатообразующие дифосфины, такие как 1,3-дифенилфосфинопропан, 1,1' -бис-(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2-бис[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино]этан. Обычно сумма m+n равняется по крайней мере 1, например 1,2,3 или 4. Поэтому соединение формулы IV представляет комплекс переходного металла, который включает атом прееходного металла, предпочтительно такой как атом палладия или никеля, и хелатообразователь, указанный выше. Молярное отношение атома переходного металла к хелатному лиганду обычно составляет от 1:1 до 1:4. In the compound of formula IV, preferred transition metal atoms, which can be expressed by the symbol M ', are palladium or nickel atoms. Preferred groups that can be expressed with L and / or L 'are chelating diphosphines, such as 1,3-diphenylphosphinopropane, 1,1' -bis- (diphenylphosphino) ferrocene and 1,2-bis [N- (1- phenylethyl), N- (diphenylphosphino) amino] ethane. Typically, the sum m + n is at least 1, for example 1,2,3 or 4. Therefore, the compound of formula IV is a transition metal complex that includes a transition metal atom, preferably such as a palladium or nickel atom, and a chelating agent as defined above. The molar ratio of the transition metal atom to the chelate ligand is usually from 1: 1 to 1: 4.

Соединения формулы (IIIа) представляют ненасыщенные соединения, способные вступать в реакцию Хека. Предпочтительными ненасыщенными молекулами, которые можно использовать при осуществлении этого способа, являютcя, молекулы, вступающие в реакцию Хека, в частности триметилсилилацетилен, фенилацетилен, алкилакрилаты и винилтриметилсилан. The compounds of formula (IIIa) are unsaturated compounds capable of undergoing a Heck reaction. Preferred unsaturated molecules that can be used in the implementation of this method are Heck reaction molecules, in particular trimethylsilylacetylene, phenylacetylene, alkyl acrylates and vinyl trimethylsilane.

Для соединений формулы (IIIb) предпочтительными атомами металлов, которые могут быть выражены символом М, являются атомы олова, цинка, кадмия и магния. Обычно n равняется 1,2,3 или 4, в то время как m может равняться 0,1,2,3 или 4. Сумма m и n зависит от валентности элемента М. Если y является атомом галогена, он может представлять атом хрома, брома или йода. Если y является алкильной группой, он может представлять метил. For compounds of formula (IIIb), preferred metal atoms that can be expressed by the symbol M are tin, zinc, cadmium and magnesium atoms. Usually n is 1,2,3 or 4, while m can be 0,1,2,3 or 4. The sum of m and n depends on the valency of element M. If y is a halogen atom, it can represent a chromium atom, bromine or iodine. If y is an alkyl group, it may be methyl.

Соединения формулы II можно получить из природного дауномицинона V

Таким образом настоящее соединение позволяет синтезировать соединения формулы I с хорошим выходом и высокой оптической и химической чистотой непосредственно из дауномицинона, как это суммируется в схеме реакции 1.The compounds of formula II can be obtained from natural daunomycinone V

Thus, the present compound allows the synthesis of compounds of formula I in good yield and high optical and chemical purity directly from daunomycin, as summarized in reaction scheme 1.

Способ по изобретению может быть осуществлен следующим образом.

The method according to the invention can be carried out as follows.

Соединения формулы II растворяют в соответствующем полярном растворителе и добавляют в инертной атмосфере к раствору катализатора, который готовят заранее или "на месте" из соответствующих исходных веществ в присутствии ненасыщенного соединения IIIа, способного вступать в реакцию Хека, или металлорганического соединения формулы IIIb и вариантно в присутствии соответствующего основания, такого как триалкиламин. Температура реакции составляет 0-150^оС, предпочтительно 30-100^оС, и катализатор используется в молярном отношении к соединению II от 1:1 до 1:10000, предпочтительно от 1: 20 до 1:1000.Compounds of formula II are dissolved in an appropriate polar solvent and added in an inert atmosphere to a catalyst solution that is prepared in advance or "in place" from the corresponding starting materials in the presence of an unsaturated compound IIIa capable of reacting with the Heck reaction or an organometallic compound of formula IIIb and optionally in the presence of a suitable base such as trialkylamine. The reaction temperature is 0-150 ^about With, preferably 30-100 ^about With, and the catalyst is used in a molar ratio to compound II from 1: 1 to 1: 10000, preferably from 1: 20 to 1: 1000.

Полученные таким образом соединения общей формулы VI легко превращаются в конечные продукты I посредством кислотного гидролиза защитной группы у С-13 карбонила, например, с помощью трифторуксусной кислоты при 0^оС в течение 45 мин. Сырое соединение формулы 1 можно очищать при помощи хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве системы для элюирования смеси хлороформа и ацетона (с процентным соотношением объемов 95: 5).The thus obtained compound of general formula VI are readily converted into the final products I by acid hydrolysis of the protecting group at the C-13 carbonyl, for example using trifluoroacetic acid at ⁰ ° C for 45 min. The crude compound of formula 1 can be purified by silica gel column chromatography using a mixture of chloroform and acetone (with a volume ratio of 95: 5) as an elution system.

_____→

H
Давно известен процесс арилирования ненасыщенных соединений на палладиевом катализаторе (реакция Хека) с использованием арилгалогенидов, и по этому вопросу было опубликовано много статей и патентов, касающихся применения этого процесса в органической химии.

_____ →

H
The arylation process of unsaturated compounds on a palladium catalyst (Heck reaction) using aryl halides has long been known, and many articles and patents on the application of this process in organic chemistry have been published.

В научной литературе сообщается о гороздо меньшем числе работ, посвященных применению арилсульфонатов в качестве арилирующих соединений. В течение несколькаих лет также известны способы сочетания с применением палладиевых или никелевых катализаторов арилгалогенидов или сульфонатов с металлорганическими соединениями. The scientific literature reports a much smaller number of works devoted to the use of arylsulfonates as arylating compounds. Combination processes using palladium or nickel catalysts of aryl halides or sulfonates with organometallic compounds have also been known for several years.

Однако нигде не сообщалось о применении реакции обоих типов в химии антрациклинов, вероятно из-за наличия других интерферирующих функциональных групп. Проблемы, возникающие из-за наличия указанных групп, а именно ароматизация кольца А, образованные 7-деоксипроизводных, гидролиз 4-сульфонильных производных и/или модицикации хиноновой части, можно устранить в условиях осуществления настоящего изобретения. However, the application of both types of reactions in the chemistry of anthracyclines has not been reported anywhere, probably due to the presence of other interfering functional groups. The problems arising from the presence of these groups, namely, aromatization of ring A, formed by 7-deoxy derivatives, hydrolysis of 4-sulfonyl derivatives and / or modification of the quinone moiety, can be eliminated under the conditions of the present invention.

Способ получения антрациклингликозида формулы IХ или его фармацевтически приемлевой соли, включает:
I взаимодействие 4-замещенного антрациклинона формулы I с галоидзамещенным сахаром формулы Х:

в которой Наl представляет атом галогена, 3" -аминогруппа является защищенной или незащищенной и 4" -гидроксильная группа является защищенной или незащищенной, и в случае необходимости удаление каждой защитной группы из полученного таким образом продукта, в результате чего достигается получение антрациклингликозида формулы (IХ), в которой R₁представляет атом водорода,
(II) превращение при желании полученного таким образом указанного гликозида офрмулы (IХ) в его фармацевтически приемлемую соль,
(III) бромирование при желании указанного гликозида формулы (IХ) или его фармацевтически приемлемых солей и гидролиз полученного таким образом 14-бромзамещенного производного с образованием соответствующего гликозида формулы (IХ), в которой R₁ представляет гидроксильную группу и,
IV превращение при желании указанного гидрогликозида формулы IХ, в которой R₁ представляет гидроксильную группу, в его фармацевтически приемлемую соль.A method for producing an anthracycline glycoside of formula IX or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes:
I interaction of a 4-substituted anthracyclinone of formula I with a halogen-substituted sugar of formula X:

in which Hal represents a halogen atom, the 3 "amino group is protected or unprotected, and the 4" hydroxyl group is protected or unprotected, and, if necessary, the removal of each protective group from the product thus obtained, thereby obtaining an anthracycline glycoside of formula (IX) in which R ₁ represents a hydrogen atom,
(II) conversion, if desired, of the indicated ophromule (IX) glycoside thus obtained into a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(III) brominating, if desired, the indicated glycoside of formula (IX) or its pharmaceutically acceptable salts and hydrolyzing the thus obtained 14-bromo substituted derivative to form the corresponding glycoside of formula (IX) in which R ₁ represents a hydroxyl group and,
IV conversion, if desired, of the indicated hydroglycoside of formula IX, in which R ₁ represents a hydroxyl group, into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Антрациклинон формулы I предпочтительно подвергают взаимодействию с галоидзамещенным сахаром формулы Х на стадии I в инертном органическом растворителе в инертной атмосфере при 5-30^оС и в присутствии трифторметансульфоната серебра, полученный антрациклингликозид при желании выделяют на стадии II в виде его хлористоводородной соли путем обработки раствором хлороводорода в метаноле, при желании осуществляют стадию III, в процессе которой производится бромирование и гидролиз полученного 14-бромзамещенного производного, после чего при желании образующийся антрацикликозид выделяют на стадии IV в виде его хлористоводородной соли путем обработки раствором хлористоводорода в метаноле.Anthracyclinone of formula I is preferably reacted with the halosugar of formula X in Step I in an inert organic solvent under an inert atmosphere, at 5-30 ^{° C} and in the presence of silver trifluoromethanesulfonate, if desired the resulting anthracycline glycoside is isolated in step II as its hydrochloride salt by treatment with hydrogen chloride solution in methanol, if desired, stage III is carried out, during which bromination and hydrolysis of the obtained 14-bromo-substituted derivative is carried out, after which SRI formed antratsiklikozid IV is isolated in step as its hydrochloride by treatment with methanolic hloristovodoroda.

Антрацикликозид формулы IХ, в которой R₁ представляет атом водорода, получают в результате взаимодействия антрациклинона формулы I с галоидзамещенным сахаром формулы Х В формуле Х Наl обычно означает атом хлора. Если 3" -аминогруппа защищена, то защитной группой может быть трифторацетильная группа. Если 4" -гидроксильная группа защищена, то защитной группой также может быть трифторацетильная группа. Конденсация антрациклинона формулы I и галоидзамещенного сахара формулы Х обычно происходит в присутствии трифторметансульфоната серебра (трифлат).An anthracyclicoside of formula IX in which R ₁ represents a hydrogen atom is obtained by reacting an anthracyclinone of formula I with a halogen-substituted sugar of formula X In formula X, Hal usually means a chlorine atom. If the 3 "amino group is protected, then the protecting group may be a trifluoroacetyl group. If the 4" -hydroxyl group is protected, then the protecting group may also be a trifluoroacetyl group. The condensation of anthracyclinone of formula I and a halogen-substituted sugar of formula X usually occurs in the presence of silver trifluoromethanesulfonate (triflate).

Антрациклинон может растворяться в инертном органическом раствореле, таком, как метилендихлорид, при этом реакция осуществляется в инертной атмосфере, такой как раргон, при темпераутре 5-30^оС, обычно при комнатной температуре. Любые защитные группы можно удалить с помощью мягкого щелочного гидролиза, например, путем обработки 0,1 н. водным раствором гидроокиси натрия. Антрациклингликозид предпочтительно выделяют в виде его хлористоводородной соли путем обработки свободного основания с помощью раствора хлороводорода с метаноле.Anthracyclinone may be dissolved in an inert organic rastvorele such as methylene dichloride, and the reaction is carried out under an inert atmosphere such as rargon at temperautre 5-30 ^C., conveniently at room temperature. Any protective groups can be removed using mild alkaline hydrolysis, for example, by treatment with 0.1 N. aqueous solution of sodium hydroxide. Anthracycline glycoside is preferably isolated in the form of its hydrochloride salt by treating the free base with a solution of hydrogen chloride with methanol.

Антрациклингликозид формулы IХ, в которой R₁ представляет атом водорода, или одну из его солей можно превратить в соответствующее доксорубициновое производное, в котором R₁ представляет гидроксильную группу, путем бромирования в положении у 14-го атома и гидролиза 14-бромзамещенного производного водным растором формиата натрия.An anthracycline glycoside of formula IX in which R ₁ represents a hydrogen atom or one of its salts can be converted to the corresponding doxorubicin derivative in which R ₁ represents a hydroxyl group by bromination at the 14th atom and hydrolysis of the 14-bromo derivative with an aqueous formate solution sodium.

В частности, гликозид формулы IХ, в которой R₁ представляет атом водорода, или одну из его солей можно подвергать взаимодействию с бромом в хлороформе, что позволяет получить 14-бромзамещенное производное, из которого после гидролиза, осуществляемого при комнатной температуре, в течение 48 ч в атмосфере азота при использовании водного раствора формиата натрия, можно получить соединение формулы IХ, в которой R₁представляет гидроксильную группу, в виде свободного основания, а затем выделить в виде его хлористоводородной соли путем обработки раствором НСl в безводном метаноле.In particular, a glycoside of formula IX, in which R ₁ represents a hydrogen atom, or one of its salts can be reacted with bromine in chloroform, which makes it possible to obtain a 14-bromo-substituted derivative, from which after hydrolysis carried out at room temperature for 48 hours in a nitrogen atmosphere using an aqueous solution of sodium formate, it is possible to obtain a compound of formula IX, in which R ₁ represents a hydroxyl group, in the form of a free base, and then isolated in the form of its hydrochloride salt by treating p HCl solution in anhydrous methanol.

Соединения по изобретению являются полезными при терапевтическом лечении людей или животных. Они оказываются эффективными в качестве противоопухолевых средств. Больному вводится эффективное в терапевтическом отношении количество препарата. Можно вводить количество препарата, достаточное для ингибирования роста опухоли. Опухоль может представлять аденокарциному Колона или лейкоз Гросса. The compounds of the invention are useful in the therapeutic treatment of humans or animals. They turn out to be effective as antitumor agents. The patient is administered a therapeutically effective amount of the drug. An amount of the drug sufficient to inhibit tumor growth can be administered. The tumor may represent Colon adenocarcinoma or Gross leukemia.

П р и м е р 1. 4-Деметокси-4-этенилдауномицинон [(1), R=СН=СН₂].PRI me R 1. 4-Demethoxy-4-ethenyldaunomycin [(1), R = CH = CH ₂ ].

К раствору 1 г 4-диметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксоланилдауномици-нона ((II), R =СF₃) (1,78 ммоля) в 50 мл диоксана в инертной атмосфере последовательно добавляли 1,55 мл диизопропилэтиламина, 0,3 мл уксусной кислоты, 55 мг 1,1' -бис-(дифенилфосфино)-ферроцена (0,097 ммоля), 20 мг ацетата палладия (0,089 ммоля) и 3,52 г винилтриметил-силана (35,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 60^оС в течение ночи, затем охлаждали до 0^оС, подкисляли 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу выпаривали до сухого состояния, в результате чего был получен сырой 4-диметокси-4-(2' -триметилсилил)-этенил-13-диоксоланилдавуномицинон [(VI), R=СН=СН-Si-(СН₃)₃)].To a solution of 1 g of 4-dimethyl-4-trifluoromethanesulfonyl-13-dioxolanyldaunomicinone ((II), R = CF ₃ ) (1.78 mmol) in 50 ml of dioxane in an inert atmosphere, 1.55 ml of diisopropylethylamine was successively added, 0, 3 ml of acetic acid, 55 mg of 1,1'-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene (0.097 mmol), 20 mg of palladium acetate (0.089 mmol) and 3.52 g of vinyltrimethyl-silane (35.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° ^C overnight, then cooled ^to 0 ° C, acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase was evaporated to dryness, whereby a crude 4-dimethoxy-4- (2 '-trimethylsilyl) -ethenyl-13-dioxolanyldavunomicinone [(VI), R = CH = CH-Si- (CH ₃ ) ₃ ) was obtained ].

Спектр Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): δ=0,24(9Н, с), 1,47 (3Н, с), 1,95 (1Н, двойной дублет, J= 5,0, 14,6 Гц), 2,44 (1Н, д J=14,6 Гц), 2,73 (1Н, д, J= 18,9), 3,18 (1Н, двойной дублет, J=2,5; 18,9), 3,29 (1Н, с), 3,8 (1Н, д, J= 6,6 Гц), 4,08 (4Н, С), 5,2 (1Н, т, J==-5,0 Гц), 6,32 (1Н, д, J=18,9 Гц), 7,69 (1Н, т J=7,7 Гц), 7,80 (1Н, двойной дублет J=1,0, 7,7 Гц), 7,96 (1Н, д, J= 18,9 Гц), 8,24 (1Н, двойной дублет, J=1,3, 7,7 Гц), 13,24 (1Н, с), 13,75 (1Н, с).300 MHz H-NMR spectrum (in CDCl ₃ ): δ = 0.24 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.95 (1H, doublet of doublets, J = 5.0, 14.6 Hz), 2.44 (1H, d J = 14.6 Hz), 2.73 (1H, d, J = 18.9), 3.18 (1H, doublet of doublets, J = 2.5; 18, 9), 3.29 (1H, s), 3.8 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.08 (4H, C), 5.2 (1H, t, J == - 5 , 0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 18.9 Hz), 7.69 (1H, t J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, doublet of doublets J = 1.0, 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 18.9 Hz), 8.24 (1H, doublet of doublets, J = 1.3, 7.7 Hz), 13.24 (1H, s ), 13.75 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ =526,492, 359, 256, 214 нм, λ_макс=256 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 526.492, 359, 256, 214 nm, λ _max = 256 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν=3480, 1612, 1585, 1575 см^-1.Infrared spectrum (KBr granule): ν = 3480, 1612, 1585, 1575 cm ^-1 .

[α ]²⁰ _D (с=0,1 в диоксане) = +179
Масс-спектр m/Z=510 (М⁺, основной пик).[α] ²⁰ _D (c = 0.1 in dioxane) = +179
Mass spectrum m / Z = 510 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,72.Thin layer chromatography on a silica gel plate F 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.72.

Сырой продукт [(VI), R=СН=СН-Si(СН₃)₃] перемешивали при температуре 0^оС в 6 мл трифторуксусной кислоты и 0,4 мл воды в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляли 150 мл воды и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой до достижения нейтрального состояния высушивали над сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток хроматогафировали на силикагеле (с использованием смеси хлороформа и ацетона с объемным соотношением 95:5 в качестве элюента), что позволило получить 0,45 г [64% от соединения (II) R' = СF₃] , 4-деметокси-4-этенилдауномицинона [(1), R=СН=СН₂), высокоэффективная жидкостная хроматография 97,8%.The crude product [(VI), R = CH = CH-Si _(CH3) _3] was stirred at ⁰ ° C in 6 mL of trifluoroacetic acid and 0.4 ml of water for 45 minutes. The reaction mixture was diluted with 150 ml of water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel (using a mixture of chloroform and acetone with a volume ratio of 95: 5 as the eluent), which afforded 0.45 g [64% of compound (II) R '= CF ₃ ], 4-demethoxy-4- ethenyldaunomicinone [(1), R = CH = CH ₂ ), high performance liquid chromatography 97.8%.

Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии:
Колонка: Мерк RР 18/7 мкм (250х4,2 мм)
Подвижная фаза:
А-0,01 М раствор гептансульфоната натрия и 0,02 М раствор фосфорной кислоты 6
Ацетонитрил 4
В-Метанол 7
Ацетонитрил 3
Градиент: от 20% В до 70% В в течение 25 минут.Analysis by high performance liquid chromatography:
Column: Merck RP 18/7 microns (250x4.2 mm)
Mobile phase:
A-0.01 M sodium heptanesulfonate solution and 0.02 M phosphoric acid solution 6
Acetonitrile 4
B-Methanol 7
Acetonitrile 3
Gradient: from 20% B to 70% B for 25 minutes.

Скорость растяжения: 1,5 мл/мин. Stretch rate: 1.5 ml / min.

Детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 254 нм. Detector: ultraviolet with a wavelength of 254 nm.

Спектр ¹Н - ЯМР 300 МГц (в СDСl₃): δ=2,15/1Н, двойной дублет, J=4,8, 14,5 Гц), 2,35 (1Н, двойной триплет, J=2,0 14,5 Гц), 2,42 (3Н, с), 2,95 (1Н, д J=18,6 Гц), 3,20 (1Н, двойной дублет, J=2,0 18,6 Гц), 3,75 (1Н, д J= 5,7 Гц), 4,53 (1Н, с) 5,32 (1Н, м), 5,51 (1Н, двойной дублет, J=1,4, 11,0 Гц) 5,64 (1Н, двойной дублет, J=1,4 17,3 Гц) 7,74-7,92 (3Н, м), 8,37 (1Н, двойной дублет, J=2,0, 7,5 Гц), 13,28 (1Н, с), 13,71 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 MHz (in CDCl ₃ ): δ = 2.15 / 1H, doublet of doublets, J = 4.8, 14.5 Hz), 2.35 (1H, doublet of triplets, J = 2.0 14.5 Hz), 2.42 (3H, s), 2.95 (1H, d J = 18.6 Hz), 3.20 (1H, doublet of doublets, J = 2.0 18.6 Hz), 3.75 (1H, d J = 5.7 Hz), 4.53 (1H, s) 5.32 (1H, m), 5.51 (1H, doublet of doublets, J = 1.4, 11.0 Hz) 5.64 (1H, doublet of doublets, J = 1.4 17.3 Hz) 7.74-7.92 (3H, m), 8.37 (1H, doublet of doublets, J = 2.0, 7 5 Hz), 13.28 (1H, s), 13.71 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ =525491, 356, 256, 212 нм, λ_макс =256 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 525491, 356, 256, 212 nm, λ _max = 256 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν=3480, 1712, 1610, 1575 см^-1[α ] ²⁰ _D/с=0,1 в диоксане)= +190. Масс-спектр m/Z=394 (М⁺, основной пик).Infrared spectrum (KBr granule): ν = 3480, 1712, 1610, 1575 cm ^-1 [α] ²⁰ _D / s = 0.1 in dioxane) = +190. Mass spectrum m / Z = 394 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1) по объему R_f=0,67.Thin layer chromatography on a silica gel plate F254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1) by volume R _f = 0.67.

П р и м е р 2. 4-Деметокси-4-этинилдауномицинон [(1), R=СН=СН₂].PRI me R 2. 4-Demethoxy-4-ethynyldaunomycin [(1), R = CH = CH ₂ ].

Эту реакцию осуществляли так же, как в примере 1, за исключением того, что в качестве лиганда для палладия использовали дифенилфосфинпропан (40 мг, 0,097 ммоля), что позволило получить сырой 4-деметокси-4-(2' -триметилсилил)этенил-13-диоксоланилдауномицинон (VI) R=СН=СН-Si(СН₃)₃].This reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that diphenylphosphine propane (40 mg, 0.097 mmol) was used as the ligand for palladium, which allowed to obtain crude 4-demethoxy-4- (2 '-trimethylsilyl) ethenyl-13 -dioxolanyldaunomycinone (VI) R = CH = CH — Si (CH ₃ ) ₃ ].

Сырое соединение [(VI), R=СН-СН-Si(СН₃)₃], обрабатывали трифторуксусной кислотой, как это описывалось в примере 1, в результате чего после хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовали смесь хлороформа и ацетона с соотношением объемов 95:5) было получено 0,41 г [58,3% от соединения(II), R' =CF₃]4-деметокси-4-этенилдауномицинона [(1), R=СН-СН₂] высокоэффективная жидкостная хроматография 98,2%.The crude compound [(VI), R = CH — CH — Si (CH ₃ ) ₃ ], was treated with trifluoroacetic acid as described in Example 1, whereby after chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and acetone with a ratio of volumes 95: 5) 0.41 g was obtained [58.3% of compound (II), R '= CF ₃ ] 4-demethoxy-4-ethenyl dunominicin [(1), R = CH-CH ₂ ] high performance liquid chromatography 98.2%.

П р и м е р 3. 4-Деметокси-4-(2-метоксикарбонил)этенилдауномицинон [(1), R=СН-СН-СООСН₃].PRI me R 3. 4-Demethoxy-4- (2-methoxycarbonyl) ethenyldaunomycin [(1), R = CH-CH-COOCH ₃ ].

Эту реакцию осуществляли, так, как описывалось в примере 16, за исключением того, что в качестве реагента использовали метилакрилат (3,17 мл, 35,2 ммоля), что позволило получить сырой 4-деметокси-4-(2' -метоксикарбонил)этенил-13-диоксоланил дауномицинон [(VI) R=СН-СН₁-СООСН₃].This reaction was carried out as described in example 16, except that methyl acrylate (3.17 ml, 35.2 mmol) was used as a reagent, which allowed to obtain crude 4-demethoxy-4- (2'-methoxycarbonyl) ethenyl-13-dioxolanyl daunomycin [[VI) R = CH — CH ₁ —COOCH ₃ ].

Спектр ¹Н - ЯМР 300 МГц (В СDСl₃): δ=1,48 (3Н, с), 1,98 (1Н: двойной дублет, J= 5,1 14,7 Гц), 2,46 (1Н, двойной триплет, J=2,0, 14,7 Гц), 2,79 (1Н, д, J=18,9 Гц), 3,24 (1Н; двойной дублет, J=2,1, 18,9, Гц), 3,24 (1Н; двойной дублет, J=2,1 18,9 Гц), 3,34 (1Н, с), 3,87 (4Н; с), 4,08 (4Н, с), 5,26 (1Н, двойной дублет, J=1,5; 4,9 Гц), 6,24 (1Н, д, J=15,9 Гц) 7,75-7,80 (2Н, м), 8,36-8,44 (1Н, м), 8,72 (1Н, д, J=15,9 Гц) 13,35 (1Н, с), 13,54 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 MHz (V CDCl ₃ ): δ = 1.48 (3H, s), 1.98 (1H: doublet of doublets, J = 5.1-14.7 Hz), 2.46 (1H, double triplet, J = 2.0, 14.7 Hz), 2.79 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.24 (1H; doublet of doublets, J = 2.1, 18.9, Hz), 3.24 (1H; doublet of doublets, J = 2.1 18.9 Hz), 3.34 (1H, s), 3.87 (4H; s), 4.08 (4H, s), 5.26 (1H, doublet of doublets, J = 1.5; 4.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 15.9 Hz) 7.75-7.80 (2H, m), 8 36-8.44 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 15.9 Hz) 13.35 (1H, s), 13.54 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ=527, 492, 347, 264, 213 нм, λ_макс=264 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 527, 492, 347, 264, 213 nm, λ _max = 264 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν=3470, 1716, 1610, 1575 см^-1.Infrared spectrum (KBr granule): ν = 3470, 1716, 1610, 1575 cm ^-1 .

[α ]²⁰ _D/с=0,1 в диоксане)=+195.[α] ²⁰ _D / s = 0.1 in dioxane) = + 195.

Масс-спектр m/Z=496 (М⁺, основной пик).Mass spectrum m / Z = 496 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F=254 (Мерк) с использование смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему), R_f=0,44.Thin layer chromatography on a silica gel plate F = 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume), R _f = 0.44.

Сырое соединение VI (R=СН=СН-СООСН₃) обрабатывали трифторуксусной кислотой так, как описывалось в примере 1, в результате чего после хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовалась смесь хлороформа и ацетона с соотношением объемов 95:5) было получено 0,41 г (50,8% от соединения (II), R' =СF₃ (4-деметокси-4-)2' -метоксикарбонил)этенилдауномицинона [(1), R=СН=СН-СООСН₃]= (высокоэффективная жидкостная хроматография 97,8%).Crude compound VI (R = CH = CH-COOCH ₃ ) was treated with trifluoroacetic acid as described in Example 1, whereby after chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and acetone with a volume ratio of 95: 5 was used as eluent), 0 was obtained , 41 g (50.8% of compound (II), R '= CF ₃ (4-demethoxy-4-) 2'-methoxycarbonyl) ethenyl dunominicinone [(1), R = CH = CH-COOCH ₃ ] = (highly effective liquid chromatography 97.8%).

Спектр ¹Н-ЯМР 300 МГц (в (СDCl₃): δ=2,16 (1Н, двойной дублет, J=5,0, 14,8 Гц), 2,36 (1Н, двойной триплет, J=2,2, 14,8 Гц) 2,43 (3Н, с), 2,96 (1Н, д, J=18,8 Гц), 3,21 (1Н, двойной дублет J=2,2, 18,8 Гц), 3,75 (1Н, д J= 1,2 Гц), 3,87 (3Н, с), 4,55 (1Н, с), 5,34 (1Н, широкий синглет), 6,26 (1Н, д, J=15,8 Гц) 7,80-7,90 (2Н, м), 8,46 (1Н, двойной дублет, J=2,9, 6,2 Гц) 8,75 (1Н, д, J=15,8 Гц), 13,24 (1Н, с), 13,53 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 MHz (in (CDCl ₃ ): δ = 2.16 (1H, doublet of doublets, J = 5.0, 14.8 Hz), 2.36 (1H, doublet of triplets, J = 2, 2, 14.8 Hz) 2.43 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.21 (1H, doublet of doublets J = 2.2, 18.8 Hz ), 3.75 (1H, d J = 1.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.55 (1H, s), 5.34 (1H, broad singlet), 6.26 (1H d, J = 15.8 Hz) 7.80-7.90 (2H, m), 8.46 (1H, doublet of doublets, J = 2.9, 6.2 Hz) 8.75 (1H, d , J = 15.8 Hz), 13.24 (1H, s), 13.53 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ=493, 348, 265, 214 нм, λ_макс=265 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 493, 348, 265, 214 nm, λ _max = 265 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν 3390, 1713, 1690, 1615, 1575 см-1. Infrared spectrum (KBr granule): ν 3390, 1713, 1690, 1615, 1575 cm -1.

[ α]²⁰ _D (с=0,1 в диоксане)= +188.[α] ²⁰ _D (c = 0.1 in dioxane) = +188.

Масс-спектр m/Z=452/ М⁺, основной пик.Mass spectrum m / Z = 452 / M ⁺ , main peak.

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля = D 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,61.Thin layer chromatography on a silica gel plate = D 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.61.

П р и м е р 4. 4-Деметокси-4-(2' -метоксикарбонил)этенилдауномицинон [(1), R=СН=СН-СООСН₃].PRI me R 4. 4-Demethoxy-4- (2 '-methoxycarbonyl) ethenyl daunomycin [(1), R = CH = CH-COOCH ₃ ].

Эту реакцию осуществляли так, как описывалось в примере 3, за исключением того, что в качестве растворителя использовали диметилформамид (50 мл) и в качестве лиганда для палладия использовали 1,2-бис-[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфи- но)амино]этан (62 мг, 0,097 ммоля), в результате чего после хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовали смесь хлороформа и ацетона с соотношением объемов 95:5 (было получено 0,34 г [42% от соединения (II) R '=CF₃] 4-деметокси 4-(2' - метоксикарбонил)этенилдауномицинона (I), R= СН-СН-СООСН³(высокоэффективная жидкостная хроматография 98,2%).This reaction was carried out as described in example 3, except that dimethylformamide (50 ml) was used as a solvent, and 1,2-bis- [N- (1-phenylethyl), N- ( diphenylphosphino) amino] ethane (62 mg, 0.097 mmol), as a result of which after chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and acetone with a volume ratio of 95: 5 was used as eluent (0.34 g [42% of compound ( II) R '= CF _3] 4-demethoxy 4- (2' - methoxycarbonyl) ethenyl daunomycinone (I), R = CH-CH-COOCH ³ (high performance liquid cartilage matografiya 98.2%).

П р и м е р 5. 4-Деметокси-4-триметилсилилэтинилдауномицинон [(I), R=С= С-Si(СН₃)₃].PRI me R 5. 4-Demethoxy-4-trimethylsilylethynyl dunominicin [(I), R = C = C-Si (CH ₃ ) ₃ ].

Эту реакцию осуществляли так, как описывалось в примере 1, за исключением того, что в качестве реагента использовали триметилсилилацетилен (5,9 мл 35,2 ммоля), что позволило получить сырой 4-деметокси-4-триметилсилилэтинил-13-диоколанилдаун- омицинон (VI) R=С=С-Si-(СН₃)₃.This reaction was carried out as described in example 1, except that trimethylsilylacetylene (5.9 ml of 35.2 mmol) was used as a reagent, which allowed to obtain crude 4-demethoxy-4-trimethylsilylethinyl-13-diocolanyldownomicinone ( VI) R = C = C-Si- (CH ₃ ) ₃ .

Спектр ¹Н-ЯМР 300 Гц (в СDCl3): δ =0,35 (9Н, с), 1,48 (3Н, с), 1,99 (1Н, двойной дублет, J=5,0 14,6 Гц) 2,47 (1Н, д, J=14,6 Гц), 2,78 (1Н, д, J= 19,0), 3,15 (1Н, широкий синглет), 3,23 (1Н, двойной дублет, J=2,0, 19,0 Гц), 3,82 (1Н, широкий синглет), 4,08 (4Н, с), 5,28 (1Н, д, J=3,7 Гц), 7,72 (1Н, т. J=7,7 гц), 7,94 (1Н, двойной дублет J=1,4, 7,7 Гц) 8,34 (1Н, двойной дублет, J=7,7 Гц), 13,22 (1Н, с), 13,80 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 Hz (in CDCl3): δ = 0.35 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.99 (1H, doublet of doublets, J = 5.0 - 14.6 Hz ) 2.47 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.78 (1H, d, J = 19.0), 3.15 (1H, broad singlet), 3.23 (1H, doublet of doublets) , J = 2.0, 19.0 Hz), 3.82 (1H, broad singlet), 4.08 (4H, s), 5.28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7, 72 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, doublet of doublets J = 1.4, 7.7 Hz) 8.34 (1H, doublet of doublets, J = 7.7 Hz), 13.22 (1H, s), 13.80 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте); λ=528, 494, 363, 269, 247, 214 нм, λ_макс=269 нм.UV spectrum (in ethyl alcohol); λ = 528, 494, 363, 269, 247, 214 nm, λ _max = 269 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν=3540, 3470, 1615, 1565 см-1. Infrared spectrum (KBr granule): ν = 3540, 3470, 1615, 1565 cm-1.

[ α]²⁰ _D (с=0,1, в диоксане) = +183.[α] ²⁰ _D (c = 0.1, in dioxane) = +183.

Масс-спектр m/Z=508 (М⁺, основной пик).Mass spectrum m / Z = 508 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,65.Thin layer chromatography on a silica gel plate F 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.65.

Сырое соединение [(VI), R=СН=С-Si(СН₃)₃ обрабатывали трифторуксусной кислотой, как описывалось в примере 1, в результате чего после хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовали смесь хлороформа и ацетона с соотношением объемов 95:5) было получено 0,12 г [15% от соединения (II), R' =СF₃] 4-деметокси-4-триметилсилилэтинилдауномицинона [(I), R=С= СSi(СН₃)₃], высокоэффективная жидкостная хроматография 96,4%.The crude compound [(VI), R = CH = C-Si (CH ₃ ) _{3 was} treated with trifluoroacetic acid as described in Example 1, whereby after chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and acetone with a volume ratio of 95 was used as eluent: 5) 0.12 g was obtained [15% of compound (II), R '= CF ₃ ] 4-demethoxy-4-trimethylsilylethylenediunominicin [(I), R = C = CSi (CH ₃ ) ₃ ], high performance liquid chromatography 96.4%.

Спектр ¹ Н-ЯМР 300 МГц (в СDCl₃): δ=0,30 (9Н, с), 2,04 (1Н, двойной дублет, J=4,8, 14,6 Гц) 2,25 (1Н, д, J=14,6 Гц), 2,34 (3Н, с), 2,69 (1Н, д, J= 18,7 Гц) 2,91 (1Н, двойной дублет, J=1,4, 18,7 Гц), 4,06 (1Н, д, J=5,6), 4,71 (1Н, с), 5,11 (1Н, т, J=4,2 Гц), 7,60 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,80 (1Н, двойной дублет, J= 1,3, 7,7 Гц) 8,03 (1Н, двойной дублет J=1,3, 7,7 Гц) 12,82 (1Н, с), 13,29 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 MHz (in CDCl ₃ ): δ = 0.30 (9H, s), 2.04 (1H, doublet of doublets, J = 4.8, 14.6 Hz) 2.25 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 18.7 Hz) 2.91 (1H, doublet of doublets, J = 1.4, 18 , 7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 5.6), 4.71 (1H, s), 5.11 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.60 (1H , t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, doublet of doublets, J = 1.3, 7.7 Hz) 8.03 (1H, doublet of doublets J = 1.3, 7.7 Hz) 12.82 (1H, s), 13.29 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ=493, 366, 269, 246, 222, 204 нм, λ_макс=269 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 493, 366, 269, 246, 222, 204 nm, λ _max = 269 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr: ν=3490, 1715, 1615, 1565 см^-1.Infrared spectrum (KBr granule: ν = 3490, 1715, 1615, 1565 cm ^-1 .

Масс-спектр m/Z=464 (М⁺, основной пик).Mass spectrum m / Z = 464 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,44.Thin layer chromatography on a silica gel plate F254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.44.

П р и м е р 6. 4-Деметокси-4-(2 -пропенил)дауномицинон [(I), R=СН₂-СН= СН₂].Example 6. 4-Demethoxy-4- (2-propenyl) daunomycin [[I], R = CH ₂ —CH = CH ₂ ].

К раствору 1 г 4-диметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксоланилдауномици-нона [(II), R' =CF₃] 1,78 ммоля) в 50 мл диоксана в инертной атмосфере последовательно добавляли 55 мг (0,097 ммоля) 1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцена, 20 мг (0,089 ммоля) ацетата палладия и 1,1 мл (3,56 ммоля) аллилтриметилолова. Реакционную смесь перемешивали при температуре 70^оС в течение ночи, затем охлаждали до 0^оС и обрабатывали так, как описывалось в примере 1, что позволило получить сырой 4-деметокси-4-(2-пропенил)-13-диоксоланилдау- номицинон VI (R=СН₂-СН=СН₂).To a solution of 1 g of 4-dimethyl-4-trifluoromethanesulfonyl-13-dioxolanyldaunomicinone [(II), R '= CF ₃ ] 1.78 mmol) in 50 ml of dioxane in an inert atmosphere, 55 mg (0.097 mmol) of 1 was successively added. 1 bis (diphenylphosphino) ferrocene, 20 mg (0.089 mmol) of palladium acetate and 1.1 ml (3.56 mmol) of allyltrimethyltin. The reaction mixture was stirred at ⁷⁰ ° C overnight, then cooled ^to 0 ° C and worked up as described in Example 1 to afford crude 4-demethoxy-4- (2-propenyl) -13-dioksolanildau- nomitsinon VI (R = CH ₂ —CH = CH ₂ ).

Спектр ¹Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): δ=1,47 (3Н, с), 1,98 (1Н, двойной дублет, J=5,0 14,7 Гц), 2,45 (1Н, двойной триплет, J=2,0; 14,7 Гц) 2,74 (1Н, д, J=18,9 Гц) 3,14 (1Н, с), 3,24 (1Н, двойной дублет, J=2,2; 18,9 Гц) 3,78 (1Н, д, J=6,8 Гц) 4,06-4,12 (6Н, м), 5,00-5,21 (2Н, м), 5,23-5,30 (1Н, м), 6,00-6,18 (1Н, м), 7,60-7,75 (2Н, м), 8,31 (1Н, двойной дублет, J=1,9, 7,4 Гц) 13,36 (1Н, с), 13,85 (1Н, с). ¹ H-NMR spectrum 300 MHz (in CDCl ₃ ): δ = 1.47 (3H, s), 1.98 (1H, doublet of doublets, J = 5.0 - 14.7 Hz), 2.45 (1H, double triplet, J = 2.0; 14.7 Hz) 2.74 (1H, d, J = 18.9 Hz) 3.14 (1H, s), 3.24 (1H, doublet of doublets, J = 2 , 2; 18.9 Hz) 3.78 (1H, d, J = 6.8 Hz) 4.06-4.12 (6H, m), 5.00-5.21 (2H, m), 5 , 23-5.30 (1H, m), 6.00-6.18 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.31 (1H, doublet of doublets, J = 1 9, 7.4 Hz) 13.36 (1H, s), 13.85 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ=523, 489, 339, 287, 254, 207 нм, λ_макс=254 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 523, 489, 339, 287, 254, 207 nm, λ _max = 254 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): 3470, 335, 1615, 1575 см-1 [ α]₂₀ ^D (с=0,1 в диоксане)= +115.Infrared spectrum (KBr granule): 3470, 335, 1615, 1575 cm -1 [α] ₂₀ ^D (c = 0.1 in dioxane) = +115.

Масс-спектр m/Z=452/М⁺, основной пик).Mass spectrum m / Z = 452 / M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,68.Thin layer chromatography on a silica gel plate F 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.68.

Сырое соединение VI (R=СН₂-СН=СН₂) обрабатывали трифторуксусной кислоты так, как описывалось в примере 1, в результате чего после хроматографии на силикагеле (в качестве элюента использовали смесь хлороформа и ацетона с соотношением объемов 95:5) было получено 0,51 г [70% от соединения II, R' = CF₃] 4-деметокси-4-(2' -пропенил)дауномицинона [(I), RF= СН₂-СН= СН₂] (высокоэффективная жидкостная хроматография 97,9%).Crude compound VI (R = CH ₂ —CH = CH ₂ ) was treated with trifluoroacetic acid as described in Example 1, whereby after chromatography on silica gel (a mixture of chloroform and acetone with a volume ratio of 95: 5 was used as eluent), 0.51 g [70% of compound II, R '= CF ₃ ] 4-demethoxy-4- (2' -propenyl) daunomycinone [(I), RF = CH ₂ -CH = CH ₂ ] (high performance liquid chromatography 97 ,9%).

Спектр Н-ЯМР 300 МГц (в СDCl₃):S 2,17(1Н, двойной дублет, J=4,8, 14,5 Гц), 2,35 (1Н, двойной триплет, J=2,0, 14,5 Гц) 2,43 (3Н, с), 2,94 (1Н, д, J= 18,7 Гц), 3,19 (1Н, двойной дублет, J=2,2, 18,7 Гц)= 3,77 (1Н, шир. синглет, (4,08-4,12) 2Н, м), 4,55 (1Н, широкий синглет), 5,02-5,13 (2Н, м, 5,30-5,35 (1Н, м) 6,04-6,19 (1Н, м), 7,65 (1Н, двойной дублет, J=1,8, 7,7 Гц) 7,74 (1Н, т, J=7,7 Гц), 8,33 (1Н, двойной дублет, J=1,8, 7,4 Гц) 13,28 (1Н, с), 13,82 (1Н, с).300 MHz H-NMR spectrum (in CDCl ₃ ): S 2.17 (1H, doublet of doublets, J = 4.8, 14.5 Hz), 2.35 (1H, doublet of triplets, J = 2.0, 14 5 Hz) 2.43 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.19 (1H, doublet of doublets, J = 2.2, 18.7 Hz) = 3.77 (1H, broad singlet, (4.08-4.12) 2H, m), 4.55 (1H, wide singlet), 5.02-5.13 (2H, m, 5.30- 5.35 (1H, m) 6.04-6.19 (1H, m), 7.65 (1H, doublet of doublets, J = 1.8, 7.7 Hz) 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.33 (1H, doublet of doublets, J = 1.8, 7.4 Hz) 13.28 (1H, s), 13.82 (1H, s).

Ультрафиолетовый спектр (в этиловом спирте): λ=489, 339, 286, 254, 208 нм, λ_макс=254 нм.Ultraviolet spectrum (in ethanol): λ = 489, 339, 286, 254, 208 nm, λ _max = 254 nm.

Инфракрасный спектр (гранула КВr): ν=3410, 1710, 1618, 1575 см^-1.Infrared spectrum (KBr granule): ν = 3410, 1710, 1618, 1575 cm ^-1 .

[α]²⁰ _D (с=0,1 в диоксане)= +152.[α] ²⁰ _D (c = 0.1 in dioxane) = +152.

Масс-спектр m/Z=408 (М⁺, основной пик).Mass spectrum m / Z = 408 (M ⁺ , main peak).

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (9:1 по объему) R_f=0,78.Thin layer chromatography on a silica gel plate F 254 (Merck) using a mixture of chloroform and acetone (9: 1 by volume) R _f = 0.78.

П р и м е р 7. Получение хлористоводородной соли 4-этенил-(4-деметокси)-дауномицина. PRI me R 7. Obtaining the hydrochloride salt of 4-ethenyl- (4-demethoxy) -downunomycin.

К перемешанному раствору 4-этенил-(4-деметокси)дауномицинона (0,468 г, 1,2 ммоля) в СН₂Сl₂ 80 мл при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение десяти минут одновременно добавляли раствора хлордауносаммина (0,536 г, 1,5 ммоля), в СН₂Сl₂ 10 мл) и раствор АgCF₃SO₃ (0,398 г, 1,5 ммоля) в простом этиловом эфире (12 мл). Через 30 мин добавляли 0,144 мл пиридина, после чего реакционную смесь фильтровали на дикалите. Этот раствор последовательно промывали 1%-ным раствором НCl, водой, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали в условиях вакуума.To a mixed solution of 4-ethenyl- (4-demethoxy) daunomycinone (0.468 g, 1.2 mmol) in CH ₂ Cl ₂ 80 ml at room temperature in an argon atmosphere was simultaneously added a solution of chlordownosammine (0.536 g, 1.5 mmol), in CH ₂ Cl ₂ 10 ml) and a solution of AgCF ₃ SO ₃ (0.398 g, 1.5 mmol) in ethyl ether (12 ml). After 30 minutes, 0.144 ml of pyridine was added, after which the reaction mixture was filtered on dicalite. This solution was washed successively with a 1% HCl solution, water, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated in vacuo.

Остаток растворяли в ацетоне (20 мл), охлаждали до 0^оС и обрабатывали 0,075 М раствором NаОН (100 мл). Через час добавляли СН₂Сl₂и воду, при этом показатель рН доводили до 4 с помощью 3% НСl. Водную фазу отделяли, обрабатывали 1% раствором NН₄ОН до достижения показателя рН 8 и экстрагировали СН₂Сl₂ (3х100). Собранные органические фазы сушили над Nа₂SO₄ и выпаривали в условиях вакуума. Полученный продукт очищали посредством хроматографии на колонке из SiО₂(СН₂Сl₂/МеОН/СН₃СООН/Н₂O= =180/25/2/3). Собранные фракции разбавляли водой и показатель рН доводили до 8 с помощью 1% раствора NН₄ОН. Органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали в условиях вакуума, что позволило получить 0,175 г свободного основания.The residue was dissolved in acetone (20 ml), cooled ^to 0 ° C and treated with 0.075 M NaOH solution (100 mL). After an hour, CH ₂ Cl ₂ and water were added, while the pH was adjusted to 4 with 3% Hcl. The aqueous phase was separated, treated with 1% NH ₄ OH solution until a pH of 8 was reached and extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 100). The collected organic phases were dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated in vacuo. The resulting product was purified by chromatography on a column of SiO ₂ (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / CH ₃ COOH / H ₂ O = 180/25/2/3). The collected fractions were diluted with water and the pH was adjusted to 8 with a 1% solution of NH ₄ OH. The organic phase was separated, dried and evaporated under vacuum, which allowed to obtain 0.175 g of free base.

К раствору свободного основания в минимальном количестве СНСl₃добавляли 0,11 мл 3 н. раствора НСl и метилового спирта. Осадок фильтровали, промывали простым эфиром и сушили с образованием 0,170 г целевого соединения. (Высокоэффективная жидкостная хроматография = 96,17%).To a solution of the free base in a minimum amount of CHCl _{3 was} added 0.11 ml of 3 N. HCl solution and methyl alcohol. The precipitate was filtered, washed with ether and dried to give 0.170 g of the target compound. (High performance liquid chromatography = 96.17%).

Спектр ³Н-ЯМР 200 МГц (ДМСО-d6/: δ/ частей на миллион (1,16) 3Н, д. J= 6,6 Гц), 1,81 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,95 (2Н, широкий синглет)= 3,39 (1Н, м), 3,58 (1Н, широкий синглет), 4,21 (1Н, кв. J=6,6 Гц) 4,92 (1Н, широкий синглет), 5,30 (1Н, широкий синглет), 5,52 (3Н, м), 5,73 (1Н, д. J=17,265 Гц), 7,85 (3Н, м), 8,28 (1Н, двойной дублет, J=7,05 Г ц, J=1,87 Гц), 13,40 (2Н, широкий синглет). ³ H-NMR spectrum 200 MHz (DMSO-d6 /: δ / ppm (1.16) 3H, d.J = 6.6 Hz), 1.81 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.95 (2H, broad singlet) = 3.39 (1H, m), 3.58 (1H, broad singlet), 4.21 (1H, q. J = 6.6 Hz) 4.92 (1H, broad singlet), 5.30 (1H, broad singlet), 5.52 (3H, m), 5.73 (1H, d.J = 17.265 Hz), 7 85 (3H, m), 8.28 (1H, doublet of doublets, J = 7.05 GHz, J = 1.87 Hz), 13.40 (2H, broad singlet).

Ультрафиолетовый спектр (этиловый спирт): λ=523,6, 489,6, 354,8, 258,4, 213,2 нм, λ_макс=258,4 нм.Ultraviolet spectrum (ethyl alcohol): λ = 523.6, 489.6, 354.8, 258.4, 213.2 nm, λ _max = 258.4 nm.

Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F 254 (Мерк) с использованием смеси СН₂l₂((МеОН)СН₃СООН/Н₂О (8:2:0,7:0,3 по объему) R_f= 0,83.Thin layer chromatography on a silica gel plate F 254 (Merck) using a mixture of CH ₂ l ₂ ((MeOH) CH ₃ COOH / H ₂ O (8: 2: 0.7: 0.3 by volume) R _f = 0.83 .

П р и м е р 8. Получение хлористоводородной соли 4-этенил-4-(деметокси)доксорубицина. PRI me R 8. Obtaining the hydrochloride salt of 4-ethenyl-4- (demethoxy) doxorubicin.

Целевое соединение можно получить из хлористоводородной соли 4-этенил-4-(деметокси)-дауномицина, 0,2 г хлористоводородной соли 4-этенил-4-((деметокси)-дауномицина растворяли в смеси безводного метанола и диоксана. Добавляли раствор 1 г брома в 10 мл метиленхлорида, в результате чего было получено 14-бромзамещенное производное. 14-Бромзамещенное производное гидролизовали при комнатной температуре в течение 48 часов в атмосфере азота водным раствором формиата натрия. Таким образом получали 4-этил-4-(деметокси)доксорубицин, который в результате обработки хлороводородом в безводном метаноле выделяли в виде его хлористоводородной соли. The target compound can be obtained from the hydrochloride salt of 4-ethenyl-4- (demethoxy) daunomycin, 0.2 g of the hydrochloride salt of 4-ethenyl-4 - ((demethoxy) daunomycin is dissolved in a mixture of anhydrous methanol and dioxane. A solution of 1 g of bromine is added. in 10 ml of methylene chloride, whereby a 14-bromosubstituted derivative was obtained. The 14-bromosubstituted derivative was hydrolyzed at room temperature for 48 hours under nitrogen with an aqueous solution of sodium formate. as a result of shoes with hydrogen chloride in anhydrous methanol were isolated in the form of its hydrochloride salt.

Данные о цитотоксичности. Data on cytotoxicity.

Цитотоксический эффект оценивался на линии клеток типа Лово (LоVо) (аденокарцинома толстой кишки человека), рост колонии оценивался после четырехчасового воздействия вещества на колонию и последующего выращивания культуры в течение 8 дней. Для исследуемого соединения 4-деметокси-4-этенил-даунорубицина и двух сравниваемых с ним веществ: 4-деметоксидаунорубицина и даунорубицина, производилась оценка концентрации вещества, требуемой для 50%-ного подавления роста колонии (IС₅₀) по сравнению с контрольной. Данные приведены в таблице.The cytotoxic effect was evaluated on a cell line of the Lovo type (LoVo) (human colon adenocarcinoma), colony growth was evaluated after four hours of exposure of the substance to the colony and subsequent culture growth for 8 days. For the studied compound 4-demethoxy-4-ethenyl-daunorubicin and two substances compared with it: 4-demethoxydaunorubicin and daunorubicin, the concentration of the substance required for 50% inhibition of colony growth (IC ₅₀ ) was estimated compared to the control. The data are given in the table.

Низкое значение концентрации IС₅₀ для предлагаемого в настоящем изобретении соединения показывает его эффективность по сравнению с остальными исследованными соединениями.The low concentration of IC ₅₀ for the compound of the present invention shows its effectiveness in comparison with the other compounds studied.

Claims

1. 4-Substituted anthracyclinones of the General formula

where R is a linear or branched alkenyl or alkynyl group containing up to 4 carbon atoms.

2. The compound according to claim 1, characterized in that R is a vinyl or allyl group.

3. The compound according to claim 1, characterized in that it is 4-demethoxy-4-ethenyl daunomycin or 4-demethoxy-4- (2-propenyl) daunomycin.

4. Anthracycline glycoside of the general formula

where R is an alkenyl or alkynyl group containing up to 4 carbon atoms;
R ₁ is hydrogen or a hydroxy group,
and its pharmaceutically acceptable salts.