Claims (25)
1. Иммуномодулирующая биологически активируемая полипептидная лекарственная конструкция, содержащая, в направлении от N-конца к С-концу (D1-D2-D3):1. An immunomodulatory biologically activated polypeptide drug construct containing, in the direction from the N-terminus to the C-terminus (D1-D2-D3):
(1) домен D1 («D1»), выбранный из(1) domain D1 (“D1”) selected from
группировки, направленной на ткань или очаг заболевания, где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии;a group directed to the tissue or site of disease, where the function of D1 is to direct the biologically activated group to the intended site of therapy;
группировки, увеличивающей период полувыведения, где функция D1 состоит в направлении биологически активируемой группировки к намеченному месту терапии и увеличении периода полувыведения D2, иa half-life increasing moiety, where the function of D1 is to direct the bioactivated moiety to the intended site of therapy and increase the half-life of D2, and
группировки с двойной функцией, где функция D1 состоит в направлении и удержании биологически активируемой группировки в намеченном месте терапии;dual-function moieties, where the function of D1 is to direct and maintain the biologically activated moiety at the intended site of therapy;
(2) домен D2 биологически активируемой группировки («D2»); и(2) biologically activated moiety D2 domain (“D2”); And
(3) домен D3 маскирующей группировки («D3»);(3) domain D3 masking group (“D3”);
где D3 способен маскировать функциональную активность D2 до активации в намеченном месте терапии;where D3 is capable of masking the functional activity of D2 prior to activation at the intended site of therapy;
где D1 представляет собой Fc-домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 156 и SEQ ID NO: 166-168;wherein D1 is an Fc domain having an amino acid sequence selected from the group consisting of the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 156 and SEQ ID NO : 166-168;
где домен D2 представляет собой полипептид интерлейкин-2 (IL-2), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 8, или полипептид варианта IL-2, выбранный из группы полипептидов, содержащих одну или более чем одну аминокислотную замену в положении 19, 20, 38, 41, 42, 44, 88, 107, 125 или 126 SEQ ID NO: 8; иwherein the D2 domain is an interleukin-2 (IL-2) polypeptide comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 8, or an IL-2 variant polypeptide selected from the group consisting of polypeptides containing one or more than one amino acid substitution at position 19, 20, 38, 41, 42, 44, 88, 107, 125 or 126 SEQ ID NO: 8; And
где домен D3 является когнатным рецептором / партнером по связыванию для IL-2, содержащим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 9-10.wherein the D3 domain is a cognate receptor/binding partner for IL-2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 9-10.
2. Конструкция по п. 1, где каждый из доменов D1, D2 и D3 конструкции имеет форму мономера, форму димера или они взятые вместе имеют форму комбинации димера и мономера.2. The structure of claim 1, wherein each of the domains D1, D2 and D3 of the structure is in the form of a monomer, in the form of a dimer, or taken together in the form of a combination of a dimer and a monomer.
3. Конструкция по п. 1 или 2, где D2 соединен с D1 пептидным линкером («L1»), выбранным из группы, состоящей из пептидного линкера, расщепляемого протеазой, и нерасщепляемого пептидного линкера.3. The construct of claim 1 or 2, wherein D2 is linked to D1 by a peptide linker (“L1”) selected from the group consisting of a protease-cleavable peptide linker and a non-cleavable peptide linker.
4. Конструкция по п. 3, где пептидный линкер, расщепляемый протеазой, выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 71-96 и 157-161.4. The design of claim 3, wherein the protease-cleavable peptide linker is selected from the group of sequences set forth in SEQ ID NOs: 71-96 and 157-161.
5. Конструкция по п. 3, где нерасщепляемый пептидный линкер выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 107-127.5. The design of claim 3, wherein the non-cleavable peptide linker is selected from the group of sequences set forth in SEQ ID NO: 107-127.
6. Конструкция по любому из пп. 1-5, где D2 соединен с D3 пептидным линкером («L2»), выбранным из группы, состоящей из пептидного линкера, расщепляемого протеазой, и нерасщепляемого пептидного линкера.6. Design according to any one of paragraphs. 1-5, wherein D2 is connected to D3 by a peptide linker (“L2”) selected from the group consisting of a protease cleavable peptide linker and a non-cleavable peptide linker.
7. Конструкция по п. 6, где пептидный линкер, расщепляемый протеазой, выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 71-96 и 157-161.7. The design of claim 6, wherein the protease-cleavable peptide linker is selected from the group of sequences set forth in SEQ ID NOs: 71-96 and 157-161.
8. Конструкция по п. 6, где нерасщепляемый пептидный линкер выбран из группы последовательностей, изложенных в SEQ ID NO: 107-127.8. The design of claim 6, wherein the non-cleavable peptide linker is selected from the group of sequences set forth in SEQ ID NOs: 107-127.
9. Конструкция по любому из пп. 1-8, где оба из L1 и L2 представляют собой пептидные линкеры, расщепляемые протеазами.9. Design according to any one of paragraphs. 1-8, where both L1 and L2 are protease-cleavable peptide linkers.
10. Конструкция по любому из пп. 1-8, где оба из L1 и L2 представляют собой нерасщепляемые пептидные линкеры.10. Design according to any one of paragraphs. 1-8, where both L1 and L2 are non-cleavable peptide linkers.
11. Конструкция по любому из пп. 1-8, где L1 представляет собой пептидный линкер, расщепляемый протеазой, и L2 представляет собой нерасщепляемый пептидный линкер.11. Design according to any one of paragraphs. 1-8, where L1 is a protease-cleavable peptide linker and L2 is a non-cleavable peptide linker.
12. Конструкция по любому из пп. 1-8, где L1 представляет собой нерасщепляемый пептидный линкер и L2 представляет собой пептидный линкер, расщепляемый протеазой.12. Design according to any one of paragraphs. 1-8, where L1 is a non-cleavable peptide linker and L2 is a protease-cleavable peptide linker.
13. Конструкция по любому из пп. 1-12, где указанная конструкция выбрана из группы конструкций, содержащих аминокислотные последовательности, изложенные в SEQ ID NO: 49-65, 150-155 и 179.13. Design according to any one of paragraphs. 1-12, where the specified construct is selected from the group of constructs containing the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO: 49-65, 150-155 and 179.
14. Иммуномодулирующая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество конструкции по любому из пп. 1-13 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.14. Immunomodulatory pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the construct according to any one of claims. 1-13 in mixture with a pharmaceutically acceptable carrier.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для использования в лечении рака или метастазирования рака у субъекта, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции.15. The pharmaceutical composition of claim 14 for use in treating cancer or cancer metastasis in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition.