Claims (43)
1. Стабильный водный раствор, содержащий:1. A stable aqueous solution containing:
(a) антитело к C5 в концентрации приблизительно 100 мг/мл, где антитело к C5 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 18, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6;(a) an anti-C5 antibody at a concentration of approximately 100 mg/mL, wherein the anti-C5 antibody comprises a heavy chain CDR1 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 19, a heavy chain CDR2 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 18 , a heavy chain CDR3 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 3, a light chain CDR1 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 4, a light chain CDR2 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 5, and A light chain CDR3 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 6;
(b) приблизительно 50 мМ фосфатного буфера; (b) about 50 mM phosphate buffer;
(c) приблизительно 5% сахарозу и (c) about 5% sucrose and
(d) приблизительно 25 мМ аргинина.(d) approximately 25 mM arginine.
2. Стабильный водный раствор, содержащий:2. A stable aqueous solution containing:
(a) антитело к C5, где антитело к C5 содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 18, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6;(a) an anti-C5 antibody, wherein the anti-C5 antibody comprises a heavy chain CDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, a heavy chain CDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, a heavy chain CDR3 comprising the amino acid the sequence shown under SEQ ID NO: 3, a light chain CDR1 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 4, a light chain CDR2 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 5, and a light chain CDR3 containing the amino acid sequence given under SEQ ID NO: 6;
(b) приблизительно 50 мМ фосфатного буфера; (b) about 50 mM phosphate buffer;
(c) приблизительно 5% сахарозу; (c) about 5% sucrose;
(d) приблизительно 0,05% полисорбат 80 и (d) about 0.05% polysorbate 80 and
(е) приблизительно 25 мМ аргинина.(e) approximately 25 mM arginine.
3. Стабильный водный раствор по п. 1, дополнительно содержащий поверхностно-активное вещество.3. Stable aqueous solution according to claim 1, additionally containing a surfactant.
4. Стабильный водный раствор по п. 3, где поверхностно-активное вещество представляет собой приблизительно 0,05% полисорбат 80.4. The stable aqueous solution of claim 3 wherein the surfactant is approximately 0.05% polysorbate 80.
5. Стабильный водный раствор по п. 2, где антитело к C5 представлено в концентрации приблизительно 100 мг/мл.5. A stable aqueous solution according to claim 2, wherein the anti-C5 antibody is present at a concentration of approximately 100 mg/mL.
6. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 дополнительно содержит вариант константной области Fc человека, который связывается с неонатальным Fc-рецептором человека (FcRn), где вариант константной области CH3 Fc человека содержит замены Met-429-Leu и Asn-435-Ser по остаткам, соответствующим метионину 428 и аспарагину 434 нативной константной области Fc IgG человека, каждый из которых указан согласно нумерации EU.6. The stable aqueous solution of any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody further comprises a human Fc constant region variant that binds to the neonatal human Fc receptor (FcRn), wherein the human CH3 Fc constant region variant comprises Met-429-Leu and Asn-435-Ser at residues corresponding to methionine 428 and asparagine 434 of the native human Fc constant region of human IgG, each of which is indicated according to EU numbering.
7. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит вариабельную область тяжелой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 8.7. A stable aqueous solution according to any of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody comprises the heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 12 and the light chain variable region set forth in SEQ ID NO: 8.
8. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит константную область тяжелой цепи, приведенную под SEQ ID NO: 13.8. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody comprises the heavy chain constant region listed under SEQ ID NO: 13.
9. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 содержит полипептидную тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 14, и полипептидную легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 11.9. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody comprises a heavy chain polypeptide comprising the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 14 and a light chain polypeptide containing the amino acid sequence given under SEQ ID NO: 11.
10. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 представляет собой ALXN1210 (равулизумаб).10. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody is ALXN1210 (ravulizumab).
11. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где pH раствора составляет от 7,2 до 7,6.11. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the pH of the solution is between 7.2 and 7.6.
12. Стабильный водный раствор по п. 11, где pH раствора составляет 7,4. 12. A stable aqueous solution according to claim 11, where the pH of the solution is 7.4.
13. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где раствор является стерильным.13. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the solution is sterile.
14. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 остается на по меньшей мере 97% мономерным во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев при определении с помощью SEC-HPLC.14. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody remains at least 97% monomeric when stored at 2°C-8°C for at least six months as determined by SEC-HPLC.
15. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где антитело к C5 остается на по меньшей мере 97% мономерным во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере одного года при определении с помощью SEC-HPLC.15. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the anti-C5 antibody remains at least 97% monomeric during storage at 2°C-8°C for at least one year as determined by SEC-HPLC.
16. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 3% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.16. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein less than 3% of the anti-C5 antibodies in the solution are aggregated as determined by SEC-HPLC.
17. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 2% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.17. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein less than 2% of the anti-C5 antibodies in the solution are aggregated as determined by SEC-HPLC.
18. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где менее 1% антител к C5 в растворе являются агрегированными при определении с помощью SEC-HPLC.18. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein less than 1% of the anti-C5 antibodies in the solution are aggregated as determined by SEC-HPLC.
19. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев антитело к C5 сохраняет по меньшей мере 90% своей C5-связывающей активности по сравнению с антителом к C5 до хранения.19. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein when stored at 2°C-8°C for at least six months, the anti-C5 antibody retains at least 90% of its C5 binding activity compared to the anti-C5 antibody. before storage.
20. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где во время хранения при 2°C-8°C в течение по меньшей мере шести месяцев антитело к C5 сохраняет по меньшей мере 95% своей способности ингибировать гемолиз по сравнению с антителом к C5 до хранения.20. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein when stored at 2°C-8°C for at least six months, the anti-C5 antibody retains at least 95% of its ability to inhibit hemolysis compared to the anti-C5 antibody up to storage.
21. Стабильный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, где раствор подходит для подкожного введения. 21. A stable aqueous solution according to any one of the preceding claims, wherein the solution is suitable for subcutaneous administration.
22. Стабильный водный раствор по любому из пп. 1-21, где раствор подходит для внутривенного введения. 22. A stable aqueous solution according to any one of paragraphs. 1-21, where the solution is suitable for intravenous administration.
23. Способ получения стабильного концентрированного раствора антитела, содержащего антитело к C5, содержащее CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 23, CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 19, CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 3, CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 4, CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 5, и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную под SEQ ID NO: 6, в концентрации 100 мг/мл, 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина, при этом способ включает:23. Method for preparing a stable concentrated antibody solution containing an anti-C5 antibody containing a heavy chain CDR1 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 23, a heavy chain CDR2 containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 19, a heavy chain CDR3 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 3, a light chain CDR1 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 4, a light chain CDR2 containing the amino acid sequence listed under SEQ ID NO: 5, and a light chain CDR3, containing the amino acid sequence shown under SEQ ID NO: 6, at a concentration of 100 mg/ml, 50 mm phosphate buffer, 5% sucrose and 25 mm arginine, while the method includes:
i) получение первого водного раствора, содержащего антитело к C5, при этом первый водный раствор имеет первый состав и содержит не более 10 мг/мл антитела к C5;i) obtaining a first aqueous solution containing an antibody to C5, while the first aqueous solution has a first composition and contains no more than 10 mg/ml of antibody to C5;
ii) проведение диафильтрации первого водного раствора с получением состава, содержащего 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина, при pH 7,4, вследствие чего обеспечивается получение второго водного раствора, при этом второй водный раствор имеет второй состав в результате диафильтрации; иii) diafiltering the first aqueous solution to obtain a composition containing 50 mM phosphate buffer, 5% sucrose and 25 mM arginine at pH 7.4, thereby obtaining a second aqueous solution, while the second aqueous solution has a second composition as a result of diafiltration ; And
iii) концентрирование второго водного раствора с получением стабильного концентрированного раствора антитела, содержащего 100 мг/мл антитела к C5, 50 мМ фосфатного буфера, 5% сахарозу и 25 мМ аргинина.iii) concentration of the second aqueous solution to obtain a stable concentrated antibody solution containing 100 mg/ml anti-C5 antibody, 50 mM phosphate buffer, 5% sucrose and 25 mM arginine.
24. Способ лечения пациента-человека с состоянием, ассоциированным с системой комплемента, включающий введение пациенту стабильного водного раствора по любому из пп. 1-21 в количестве, эффективном для лечения состояния, ассоциированного с системой комплемента.24. A method of treating a human patient with a condition associated with the complement system, comprising administering to the patient a stable aqueous solution according to any one of paragraphs. 1-21 in an amount effective to treat a condition associated with the complement system.
25. Способ по п. 23, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, синдрома антифосфолипидных антител, волчаночного нефрита, ишемического/реперфузионного повреждения, атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), типичного гемолитико-уремического синдрома, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), болезни плотного осадка, оптиконевромиелита, мультифокальной моторной нейропатии, рассеянного склероза, макулодистрофии, синдрома HELLP, самопроизвольного аборта, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, малоиммунного васкулита, буллезного эпидермолиза, повторного выкидыша, черепно-мозговой травмы, миокардита, цереброваскулярного нарушения, нарушения со стороны периферических сосудов, реноваскулярного нарушения, мезентериального/энтерального сосудистого нарушения, васкулита, нефрита при пурпуре Шенлейна-Геноха, васкулита, ассоциированного с системной красной волчанкой, васкулита, ассоциированного с ревматоидным артритом, иммунокомплексного васкулита, болезни Такаясу, дилатационной кардиомиопатии, диабетической ангиопатии, болезни Кавасаки, венозной газовой эмболии, рестеноза после стентирования, ротационной атерэктомии, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, тяжелой миастении, болезни холодовых агглютининов, дерматомиозита, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, антифосфолипидного синдрома, болезни Грейвса, атеросклероза, болезни Альцгеймера, септического системного воспалительного ответа, септического шока, повреждения спинного мозга, гломерулонефрита, отторжения трансплантата, тиреоидита Хашимото, сахарного диабета I типа, псориаза, пузырчатки, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома Гудпасчера, болезни Дегоса и катастрофического антифосфолипидного синдрома. 25. The method of claim 23 wherein the condition associated with the complement system is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, antiphospholipid antibody syndrome, lupus nephritis, ischemic/reperfusion injury, atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), typical hemolytic uremic syndrome, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), dense sediment disease, neuromyelitis optica, multifocal motor neuropathy, multiple sclerosis, macular degeneration, HELLP syndrome, spontaneous abortion, thrombotic thrombocytopenic purpura, low immune vasculitis, epidermolysis bullosa, recurrent miscarriage, traumatic brain injury, myocarditis, cerebrovascular disorder, peripheral vascular disorder, renovascular disorder, mesenteric/enteric vascular disorder, vasculitis, Henoch-Schonlein purpura nephritis, systemic lupus erythematosus-associated vasculitis, rheumatoid arthritis-associated vasculitis, immunocomplex vasculitis, Takayasu's disease, dilated cardiomyopathy , diabetic angiopathy, Kawasaki disease, venous gas embolism, restenosis after stenting, rotational atherectomy, percutaneous transluminal coronary angioplasty, myasthenia gravis, cold agglutinin disease, dermatomyositis, paroxysmal cold hemoglobinuria, antiphospholipid syndrome, Graves' disease, atherosclerosis, Alzheimer's disease, septic systemic inflammatory disease response, septic shock, spinal cord injury, glomerulonephritis, transplant rejection, Hashimoto's thyroiditis, type I diabetes mellitus, psoriasis, pemphigus, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Goodpasture's syndrome, Degos' disease, and catastrophic antiphospholipid syndrome.
26. Способ по п. 24, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, представляет собой атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS).26. The method of claim 24 wherein the condition associated with the complement system is atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS).
27. Способ по п. 24, где состояние, ассоциированное с системой комплемента, представляет собой пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH).27. The method of claim 24 wherein the condition associated with the complement system is paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
28. Способ по любому из пп. 24-26, где стабильный водный раствор вводят пациенту подкожно.28. The method according to any one of paragraphs. 24-26 where the stable aqueous solution is administered subcutaneously to the patient.
29. Способ по любому из пп. 24-26, где стабильный водный раствор вводят пациенту внутривенно.29. The method according to any one of paragraphs. 24-26 wherein the stable aqueous solution is administered intravenously to the patient.
30. Терапевтический набор, содержащий (i) стабильный водный раствор по любому из пп. 1-21 и (ii) средство для доставки стабильного водного раствора человеку.30. Therapeutic kit containing (i) a stable aqueous solution according to any one of paragraphs. 1-21 and (ii) a means for delivering a stable aqueous solution to a human.
31. Терапевтический набор по п. 28, где средство представляет собой шприц.31. The therapeutic kit of claim 28, wherein the agent is a syringe.