RU2022103892A - Конъюгаты антитело-sting агонист и их применение в иммунотерапии - Google Patents

Конъюгаты антитело-sting агонист и их применение в иммунотерапии Download PDF

Info

Publication number
RU2022103892A
RU2022103892A RU2022103892A RU2022103892A RU2022103892A RU 2022103892 A RU2022103892 A RU 2022103892A RU 2022103892 A RU2022103892 A RU 2022103892A RU 2022103892 A RU2022103892 A RU 2022103892A RU 2022103892 A RU2022103892 A RU 2022103892A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
adc
paragraphs
alkyl
cdn
thiol
Prior art date
Application number
RU2022103892A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2826228C2 (ru
Inventor
Чжицзянь Чэнь
Хэпин Ши
Ци Вэй
Чо Чэнь
Лицзюнь Сунь
Цзянь ЦЮ
Ютун У
Original Assignee
Иммьюнсенсор Терапьютикс, Инк.
Те Борд Оф Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Техас Систем
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммьюнсенсор Терапьютикс, Инк., Те Борд Оф Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Техас Систем filed Critical Иммьюнсенсор Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2022103892A publication Critical patent/RU2022103892A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2826228C2 publication Critical patent/RU2826228C2/ru

Links

Claims (194)

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), имеющий структуру формулы Ia:
Ab-[-L-D]n (Формула Ia),
где D представляет собой циклический динуклеотид (ЦДН), имеющий структуру формулы IIk:
,
где W, X, Y и Z независимо представляют собой CH или N;
R1 представляет собой C2-4 алкил, замещенный тиольной группой, амино-группой или C1-6 алкиламино-группой;
Rp в каждом случае независимо представляет собой гидроксил, тиол, C1-6 алкил, борано-группу (-BH3 −) или -NR'R'', где R' и R'' в каждом случае независимо представляют собой атом водорода или C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, тиола, гидроксила, карбоксила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 гидрокси-алкокси-группы, -OC(O)C1-6 алкила, -N(H)C(O)C1-6 алкила, -N(C1-3 алкил)C(O)C1-6 алкила, амино-группы, C1-6 алкиламино-группы, ди(C1-6 алкил)амино-группы, оксо-группы и азидо-группы; или R' и R'', присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе образуют C3-5 гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль;
Ab представляет собой антитело или его связывающий фрагмент, который связывается с целевым антигеном;
L в каждом случае независимо представляет собой линкер, связывающий один или более D с Ab;
n - это количество D, связанных с Ab через линкер (L);
где ЦДН (D) ковалентно связан с линкером (L) по тиольной группе, амино-группе или C1-6 алкиламино-группе в R1 положении ЦДН.
2. ADC по п. 1, где R1 представляет собой C2-4 алкил, замещенный амино-группой.
3. ADC по п. 1, где R1 представляет собой C2-4 алкил, замещенный C1-6 алкиламино-группой.
4. ADC по п. 1, где R1 представляет собой C2-4 алкил, замещенный метиламино-группой.
5. ADC по п. 1, где R1 представляет собой C2-4 алкил, замещенный тиольной группой.
6. ADC по п. 1, где D представляет собой ЦДН, имеющий структуру формулы IIm:
,
где R1 представляет собой этил, замещенный тиольной группой, амино-группой или C1-6 алкиламино-группой; и
RP в каждом случае независимо представляет собой гидроксил или тиол;
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. ADC по п. 6, где ADC получен из структуры формулы IIn:
или его фармацевтически приемлемой соли.
8. ADC по п. 6, где ADC получен из структуры формулы IIo:
или его фармацевтически приемлемой соли.
9. ADC по п. 1, где ADC имеет структуру, отвечающую формуле III:
10. ADC по п. 1, где ADC имеет структуру, отвечающую формуле IIIa:
11. ADC по п. 1, где ADC имеет структуру, отвечающую формуле IV:
12. ADC по п. 1, где ADC имеет структуру, отвечающую формуле IVa:
13. ADC по любому из пп. 1-12, где X и Z представляют собой N.
14. ADC по любому из пп. 1-12, где X и Z представляют собой CH.
15. ADC по любому из пп. 1-12, где X представляет собой N, и Z представляет собой CH.
16. ADC по любому из пп. 1-15, где RP в каждом случае независимо представляет собой гидроксил или тиол.
17. ADC по п. 16, где оба RP представляют собой гидроксил.
18. ADC по п. 16, где оба RP представляют собой тиол.
19. ADC по п. 16, где один RP представляет собой гидроксил, а другой представляет собой тиол.
20. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
21. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
22. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
23. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
24. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
25. ADC по п. 1, где ADC получен из ЦДН, имеющего следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли.
26. ADC по любому из пп. 1-25, где L содержит один или более расщепляемых линкеров.
27 ADC по п. 26, где расщепляемый линкер представляет собой кислоторасщепляемый линкер.
28. ADC по п. 26, где расщепляемый линкер представляет собой гидразон- или гидразин-содержащий линкер.
29. ADC по п. 26, где расщепляемый линкер представляет собой восстанавливаемый линкер.
30. ADC по п. 29, где восстанавливаемый линкер представляет собой дисульфидный линкер.
31. ADC по п. 26, где расщепляемый линкер представляет собой ферментативно расщепляемый линкер.
32. ADC по п. 31, где ферментативно расщепляемый линкер выбран из полипептидного, тетрапептидного, дипептидного и β-глюкуронидного линкера.
33. ADC по п. 31 или п. 32, где ферментативно расщепляемый линкер расщепляется лизосомальным ферментом.
34. ADC по п. 33, где лизосомальный фермент представляет собой катепсин.
35. ADC по п. 34, где линкер содержит сегмент, соответствующий одной или более структурным формулам VIIIa, VIIIb, VIIIc или VIIId:
или его соль,
где пептид - представляет собой пептид, расщепляемый катепсином B;
T представляет собой полимер, содержащий один или более этиленгликолевых фрагментов, или алкиленовую цепь, или их комбинации;
Ra выбран из атома водорода, C1-6 алкила, сульфоната и метилсульфоната;
p представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5;
x равен 0 или 1;
y равен 0 или 1;
z равен 0 или 1;
представляет собой точку присоединения линкера к D; и
* представляет собой точку присоединения к остальной части линкера.
36. ADC по п. 32, где ферментативно расщепляемый линкер представляет собой дипептид, выбранный из Ala-Ala, Ala-(D)Asp, Ala-Cit, Ala-Lys, Ala-Val, Asn-Cit, Asp-Cit, Asn-Lys, Asn-(D)Lys, Asp-Val, Cit-Ala, Cit-Asn, Cit-Asp, Cit-Cit, Cit-Lys, Cit-Ser, Cit-Val, Glu-Val, PhenylGly-(D)Lys, His-Val, Ile-Cit, Ile-Pro, Ile-Val, Leu-Cit, Lys-Cit, Me3Lys-Pro, Met-Lys, Met-(D)Lys, Phe-Arg, Phe-Cit, Phe-Lys, Pro-(D)Lys, Ser-Cit, Trp-Cit, Val-Ala, Val-(D)Asp, NorVal-(D)Asp, Val-Cit, Val-Glu и Val-Lys.
37. ADC по любому из пп. 1-36, где L содержит один или более саморасщепляющихся линкеров.
38. ADC по любому из пп. 1-37, где L связан с Ab через малеимидную группу, активированный дисульфид, активный сложный эфир, галогенформиат, ацилгалогенид, алкилгалогенид бензилгалогенид.
39. ADC по п. 38, где L связан с Ab через активированный дисульфид, выбранный из DSDM, SPDB и сульфо-SPDB.
40. ADC по п. 38, где L связан с Ab через активный сложный эфир, выбранный из NHS эфира и HOBt эфира.
41. ADC по п. 40, где L связан с Ab через малеимидокапроильную (mc) или N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноатную (SPDB) группу.
42. ADC по любому из пп. 1-41, имеющий ковалентную связку, образованную между L и Ab через тиольную группу или первичную амино-группу на Ab.
43. ADC по п. 42, где ковалентная связка представляет собой тиоэфир.
44. ADC по п. 1, где ADC имеет следующую структуру:
.
45. ADC по п. 1, где ADC имеет следующую структуру:
.
46. ADC по любому из пп. 1-45, где n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
47. ADC по п. 46, где n равен 2.
48. ADC по п. 46, где n равен 4.
49. ADC по любому из пп. 1-48, где Ab представляет собой антитело, которое связано с PD-L1.
50. ADC по любому из пп. 1-48, где Ab представляет собой антитело, которое связано с антигеном, который представляет собой рецептор фактора роста (GFR).
51. ADC по п. 50, где GFR представляет собой EGFR.
52. ADC по п. 50, где GFR представляет собой ErbB.
53. ADC по п. 50, где GFR представляет собой ErbB2.
54. ADC по п. 50, где GFR представляет собой рецептор из семейства HER.
55. ADC по любому из пп. 1-48, где Ab представляет собой антитело, которое связано с CD47.
56. ADC по любому из пп. 1-48, где Ab представляет собой антитело, которое связывается с антигеном, который преимущественно экспрессируется или сверхэкспрессируется в раковых клетках.
57. ADC по любому из пп. 1-48, где Ab представляет собой антитело, которое связывается с антигеном, который вырабатывается микробом, инфицирующим клетки человека.
58. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по любому из пп. 1-57.
59. Способ стимулирования иммунного ответа у человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 58.
60. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 58.
61. Способ по п. 59 или 60, где фармацевтическую композицию вводят внутривенно.
62. Способ по п. 59 или 60, где фармацевтическую композицию вводят подкожно.
63. Способ по п. 59 или 60, где фармацевтическую композицию вводят внутрь опухоли.
64. Способ по любому из пп. 59-63, дополнительно включающий введение пациенту PD-1 ингибитора.
65. Способ по любому из пп. 59-63, дополнительно включающий введение пациенту PD-L1 ингибитора.
66. Способ по любому из пп. 59-63, дополнительно включающий введение пациенту CTLA-4 ингибитора.
67. Способ по любому из пп. 59-63, дополнительно включающий введение пациенту дополнительного противоракового средства.
68. Способ по любому из пп. 59-67, дополнительно включающий облучение пациента.
69. Способ по любому из пп. 59-68, дополнительно включающий введение пациенту второго ЦДН, где второй ЦДН не конъюгирован с антителом.
70. Соединение, представляющее собой соединение формулы IIk:
,
где W, X, Y и Z независимо представляют собой CH или N;
R1 представляет собой этил, замещенный амино-группой или C1-6 алкиламино-группой;
Rp в каждом случае независимо представляет собой гидроксил, тиол, C1-6 алкил, борано-группу (-BH3 −) или -NR'R'', где R' и R'' в каждом случае независимо представляют собой атом водорода или C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, тиола, гидроксила, карбоксила, C1-6 алкокси-группы, C1-6гидрокси-алкокси-группы, -OC(O)C1-6 алкила, -N(H)C(O)C1-6 алкила, -N(C1-3 алкил)C(O)C1-6 алкила, амино-группы, C1-6 алкиламино-группы, ди(C1-6 алкил)амино-группы, оксо-группы и азидо-группы; или R' и R'', присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе образуют C3-5 гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
71. Соединение по п. 70, где RP, в каждом случае независимо представляет собой гидроксил или тиол.
72. Соединение по п. 70 или 71, где Y и W оба представляют собой CH.
73. Соединение по любому из пп. 70-72, где X и Z оба представляют собой N.
74. Соединение по любому из пп. 70-73, где R1 представляет собой этил, замещенный амино-группой.
75. Соединение по любому из пп. 70-73, где R1 представляет собой этил, замещенный C1-6 алкиламино-группой.
76. Соединение по п. 75, где R1 представляет собой этил, замещенный метиламино-группой.
77. Соединение по любому из пп. 70-76, где по меньшей мере в одном случае RP представляет собой гидроксил.
78. Соединение по п. 77, где оба RP представляют собой гидроксил.
79. Соединение по п. 77, где один RP представляет собой гидроксил, и второй представляет собой тиол.
80. Соединение по любому из пп. 70-76, где по меньшей мере в одном случае RP представляет собой тиол.
81. Соединение по п. 80, где оба RP представляют собой тиол.
82. Соединение по п. 70, где соединение выбрано из:
, ,
, и ,
или его фармацевтически приемлемая соль.
83. Соединение по п. 82, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
84. Композиция, содержащая циклический динуклеотид (ЦДН) и основание, где ЦДН представляет собой соединение по любому из пп. 70-83.
85. Композиция по п. 84, где композиция состоит из ЦДН и основания.
86. Композиция по п. 84 или 85, где основание представляет собой аминное основание.
87. Композиция по п. 86, где аминное основание выбрано из пиридина, пиперидина, пирролидина, морфолина, лутидина, триэтиламина (ТЭА) и диизопропилэтиламина (DIPEA).
88. Композиция по п. 87, где аминное основание представляет собой пиридин.
89. Композиция, содержащая:
циклический динуклеотид (ЦДН); и
линкер или каплинг-агент, или и линкер, и каплинг-агент;
где ЦДН представляет собой соединение по любому из пп. 70-83, и каплинг-агент обеспечивает сочетание ЦДН с линкером.
90. Композиция по п. 89, где каплинг-агент способен генерировать активированный эфир на линкере.
91. Композиция по п. 89 или 90, где композиция дополнительно содержит апротонный полярный растворитель.
92. Композиция по п. 91, где апротонный полярный растворитель выбран из диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), ацетонитрила или тетрагидрофурана (ТГФ).
93. Композиция по любому из пп. 84-92, где композиция является безводной.
94. Композиция по любому из пп. 84-93, где ЦДН имеет следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
95. Соединение формулы L-ЦДН, где
L представляет собой линкер, который содержит сайт, способный связываться с комплементарным сайтом в антителе или в антиген-связывающемся фрагменте;
ЦДН представляет собой циклический динуклеотид, имеющий структуру формулы IIk:
где
W, X, Y и Z независимо представляют собой CH или N;
R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный тиольной группой, амино-группой или C1-6 алкиламино-группой;
Rp в каждом случае независимо представляет собой гидроксил, тиол, C1-6 алкил, борано-группу (-BH3 −) или -NR'R'', где R' и R'' в каждом случае независимо представляют собой атом водорода или C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, тиола, гидроксила, карбоксила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 гидрокси-алкокси-группы, -OC(O)C1-6 алкила, -N(H)C(O)C1-6 алкила, -N(C1-3 алкил)C(O)C1-6 алкила, амино-группы, C1-6 алкиламино-группы, ди(C1-6 алкил)амино-группы, оксо-группы и азидо-группы; или R' и R'', присоединенные к одному и тому же атому азота, вместе образуют C3-5 гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль;
ЦДН связан с L по тиольной группе, амино-группе или C1-6 алкиламино-группе в R1.
96. Соединение по п. 95, где ЦДН связан с L через тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, карбаматную, карбонатную, мочевинную, дисульфидную или простоэфирную группу.
97. Соединение по п. 96, где соединение имеет структуру, отвечающую формуле IXb:
где RL представляет собой остальную часть линкера L.
98. Соединение по п. 96, где соединение имеет структуру, отвечающую формуле IXf:
где RL представляет собой остальную часть линкера L.
99. Соединение по любому из пп. 95-98, где RP в каждом случае независимо представляет собой гидроксил или тиол.
100. Соединение по любому из пп. 95-99, где Y и W оба представляют собой CH.
101. Соединение по любому из пп. 95-100, где X и Z оба представляют собой N.
102. Соединение по любому из пп. 95-101, где R1 представляет собой этил, замещенный амино-группой.
103. Соединение по любому из пп. 95-101, где R1 представляет собой этил, замещенный C1-6 алкиламино-группой.
104. Соединение по п. 103, где R1 представляет собой этил, замещенный метиламино-группой.
105. Соединение по любому из пп. 95-104, где по меньшей мере в одном случае RP представляет собой гидроксил.
106. Соединение по п. 105, где оба RP представляют собой гидроксил.
107. Соединение по п. 105, где один RP представляет собой гидроксил, и другой представляет собой тиол.
108. Соединение по любому из пп. 95-104, где по меньшей мере в одном случае RP представляет собой тиол.
109. Соединение по п. 108, где оба RP представляют собой тиол.
110. Соединение по п. 95, где ЦДН имеет следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
111. Соединение по п. 95, где ЦДН имеет следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2022103892A 2019-07-19 2020-07-20 Конъюгаты антитело-sting агонист и их применение в иммунотерапии RU2826228C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/876,590 2019-07-19
US63/019,212 2020-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2022103892A true RU2022103892A (ru) 2023-08-21
RU2826228C2 RU2826228C2 (ru) 2024-09-06

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020202853B2 (en) PEGylated drug-linkers for improved Ligand-Drug Conjugate pharmacokinetics
JP6709247B2 (ja) 自己安定化リンカー結合体
JP7403507B2 (ja) 薬物としてアマトキシンの誘導体を有する抗体薬物コンジュゲート
TWI680765B (zh) 自行穩定之接合劑共軛物
JP2015524796A5 (ja) 細胞毒性剤と細胞結合受容体との共役体
CA3149263A1 (en) Targeted dendrimer conjugates
CA2000483A1 (en) Antibody-drug conjugates
US7919076B2 (en) PH-sensitive polymeric conjugates of an anthracycline cancerostatic drug for targeted therapy
RU2022103892A (ru) Конъюгаты антитело-sting агонист и их применение в иммунотерапии
RU2024101910A (ru) Конъюгаты антитела и лекарственного средства и способы их использования
EA046498B1 (ru) Пегилированные лекарственные средства-линкеры для улучшенной фармакокинетики конъюгатов лиганд-лекарственное средство