Claims (74)
1. Ингибитор газдермина D, который связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D.1. A gasdermin D inhibitor that binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D.
2. Ингибитор газдермина D, который связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D.2. A gasdermin D inhibitor that binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D.
3. Ингибитор газдермина D по п. 1 или 2, в котором ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:3. The gasdermin D inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D.ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D.
4. Ингибитор по любому одному из пп. 1-3, в котором ингибитор:4. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-3, in which the inhibitor:
i) представляет собой внеклеточный ингибитор;i) is an extracellular inhibitor;
ii) связывается с газдермином D на поверхности клетки; и/илиii) binds to gasdermin D on the cell surface; and/or
iii) связывается с газдермином D и не пересекает клеточную мембрану, если она не связана с газдермином D.iii) binds to gasdermin D and does not cross the cell membrane unless it is bound to gasdermin D.
5. Ингибитор по любому одному из пп. 1-4, в котором ингибитор представляет собой макромолекулу, например причем ингибитор имеет молекулярную массу > 2 кДа, > 3 кДа, > 4 кДа, > 5 кДа, > 6 кДа, > 7 кДа, > 8 кДа, > 9 кДа или > 10 кДа.5. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-4, in which the inhibitor is a macromolecule, for example, where the inhibitor has a molecular weight > 2 kDa, > 3 kDa, > 4 kDa, > 5 kDa, > 6 kDa, > 7 kDa, > 8 kDa, > 9 kDa, or > 10 kDa.
6. Ингибитор по любому одному из пп. 1-5, в котором ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D.6. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-5, in which the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D.
7. Ингибитор по любому одному из пп. 1-6, в котором ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, например причем ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9.7. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, or SEQ ID NO: 9, for example, wherein the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9.
8. Ингибитор по п. 7, в котором ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9.8. An inhibitor according to claim 7, wherein the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9.
9. Ингибитор по любому одному из пп. 1-8, в котором ингибитор связывается с SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9, например причем ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9.9. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-8, wherein the inhibitor binds to SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, or SEQ ID NO: 9 , for example, wherein the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9.
10. Ингибитор по п. 9, в котором ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9.10. An inhibitor according to claim 9, wherein the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9.
11. Ингибитор по любому одному из пп. 1-10, в котором ингибитор связывается с газдермином D и ингибирует его связь с липидами, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует связь газдермина D с липидами, необязательно причем ингибитор связывается с газдермином D и ингибирует его связь с фосфатидилинозитол 4-фосфатом и/или фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатом, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует связь газдермина D с фосфатидилинозитол 4-фосфатом и/или фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатом.11. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-10, in which the inhibitor binds to gasdermin D and inhibits its association with lipids, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes the association of gasdermin D with lipids, optionally, the inhibitor binds to gasdermin D and inhibits its association with phosphatidylinositol 4-phosphate and /or phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, for example wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes the bond of gasdermin D to phosphatidylinositol 4-phosphate and/or phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate.
12. Ингибитор по любому одному из пп. 1-11, в котором ингибитор связывается с газдермином D и ингибирует олигомеризацию газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует олигомеризацию газдермина D, необязательно причем ингибитор ингибирует межбелковые взаимодействия между субъединицами газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует межбелковые взаимодействия между субъединицами газдермина D.12. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-11, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D oligomerization, for example, wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D oligomerization, optionally, the inhibitor inhibits protein-to-protein interactions between gasdermin D subunits, for example, wherein the inhibitor neutralizes protein-to-protein interactions between gasdermin D subunits.
13. Ингибитор по любому одному из пп. 1-11, в котором ингибитор связывается с мультимерной порой газдермина D, например причем:13. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-11, in which the inhibitor binds to the multimeric pore of gasdermin D, for example:
i) ингибитор блокирует пору; илиi) the inhibitor blocks the pore; or
ii) ингибитор нарушает межбелковые взаимодействия между субъединицами поры газдермина D.ii) the inhibitor disrupts protein-to-protein interactions between gasdermin D pore subunits.
14. Ингибитор по п. 13, в котором ингибитор связывается с субъединицей мультимерной поры газдермина D, например причем:14. An inhibitor according to claim 13, wherein the inhibitor binds to a subunit of the multimeric pore of gasdermin D, for example, wherein:
i) ингибитор блокирует пору; илиi) the inhibitor blocks the pore; or
ii) ингибитор нарушает межбелковые взаимодействия между субъединицами поры газдермина D.ii) the inhibitor disrupts protein-to-protein interactions between gasdermin D pore subunits.
15. Ингибитор по любому одному из пп. 1-14, в котором ингибитор ингибирует высвобождение IL-1β и/или IL-18.15. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-14, wherein the inhibitor inhibits the release of IL-1β and/or IL-18.
16. Ингибитор по любому одному из пп. 1-15, в котором ингибитор представляет собой белок, например антигенсвязывающий белок, например причем антигенсвязывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.16. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-15, wherein the inhibitor is a protein, such as an antigen-binding protein, for example, the antigen-binding protein is an antibody or an antigen-binding fragment thereof.
17. Способ ингибирования и/или нейтрализации активности и/или функции газдермина D, включающий приведение в контакт ингибитора газдермина D по любому одному из пп. 1-16 с газдермином D.17. A method of inhibiting and/or neutralizing the activity and/or function of gasdermin D, comprising bringing into contact an inhibitor of gasdermin D according to any one of paragraphs. 1-16 with Gasdermin D.
18. Применение ингибитора газдермина D по любому одному из пп. 1-16 для ингибирования и/или нейтрализации активности и/или функции газдермина D.18. The use of a gasdermin D inhibitor according to any one of paragraphs. 1-16 to inhibit and/or neutralize the activity and/or function of gasdermin D.
19. Ингибитор по любому одному из пп. 1-16 для применения при ингибировании и/или нейтрализации газдермина D, например нейтрализации газдермина D, необязательно в котором ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:19. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-16 for use in inhibiting and/or neutralizing gasdermin D, such as neutralizing gasdermin D, optionally wherein the inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D.ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D.
20. Ингибитор по любому одному из пп. 1-16 для применения в терапии.20. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-16 for use in therapy.
21. Ингибитор по любому одному из пп. 1-16 для применения при лечении показания, которое выбирают из таких состояний, как: сепсис, септический шок, неалкогольный стеатогепатит, рак легких, семейная средиземноморская лихорадка, аутовоспалительные заболевания, криопирин-связанные периодические синдромы, неалкогольная жировая болезнь печени, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, возрастная макулярная дегенерация, атеросклероз, астма и аллергическое воспаление дыхательных путей, подагра, регионарный энтерит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, гипертензия, нефропатия, инфаркт миокарда, рассеянный склероз, экспериментальный аутоиммунный энцефалит, гипервоспаление после инфекции гриппа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ), инсульт, силикоз, асбестовый пневмокониоз, мезотелиома, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа, воспаление, вызванное ожирением, резистентность к инсулину, ревматоидный артрит, миелодиспластический синдром, контактная гиперчувствительность, воспаление суставов, вызванное вирусом чикунгунья, и черепно-мозговая травма.21. The inhibitor according to any one of paragraphs. 1-16 for use in the treatment of an indication selected from conditions such as: sepsis, septic shock, non-alcoholic steatohepatitis, lung cancer, familial Mediterranean fever, auto-inflammatory diseases, cryopyrin-related periodic syndromes, non-alcoholic fatty liver disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, age-related macular degeneration, atherosclerosis, asthma and allergic airway inflammation, gout, regional enteritis, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, hypertension, nephropathy, myocardial infarction, multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalitis, hyperinflammation after influenza infection, graft vs. host disease (WHD), stroke, silicosis, asbestos pneumoconiosis, mesothelioma, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, obesity-induced inflammation, insulin resistance, rheumatoid arthritis, myelodysplastic syndrome, contact hypersensitivity, joint inflammation, caused by the chikungunya virus, and traumatic brain injury.
22. Ингибитор газдермина D, который связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D, причем ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:22. An inhibitor of gasdermin D that binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D, wherein inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D;ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D;
и причем:and moreover:
a) ингибитор представляет собой внеклеточный ингибитор;a) the inhibitor is an extracellular inhibitor;
b) ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D;b) the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D;
c) ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9; иc) the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9; And
d) ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9.d) the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9.
23. Способ ингибирования и/или нейтрализации активности и/или функции газдермина D, включающий приведение в контакт ингибитора газдермина D с газдермином D; причем ингибитор газдермина D связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D, причем ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:23. A method for inhibiting and/or neutralizing the activity and/or function of gasdermin D, comprising contacting an inhibitor of gasdermin D with gasdermin D; wherein the inhibitor of gasdermin D binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D, wherein inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D;ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D;
и причем:and moreover:
a) ингибитор представляет собой внеклеточный ингибитор;a) the inhibitor is an extracellular inhibitor;
b) ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D;b) the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D;
c) ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9; иc) the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9; And
d) ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9d) the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9
24. Применение ингибитора газдермина D при ингибировании и/или нейтрализации активности и/или функции газдермина D; причем ингибитор газдермина D связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D, причем ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:24. Use of a gasdermin D inhibitor in inhibiting and/or neutralizing the activity and/or function of gasdermin D; wherein the inhibitor of gasdermin D binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D, wherein inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D;ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D;
и причем:and moreover:
a) ингибитор представляет собой внеклеточный ингибитор;a) the inhibitor is an extracellular inhibitor;
b) ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D;b) the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D;
c) ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9; иc) the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9; And
d) ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9d) the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9
25. Ингибитор газдермина D, который связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D, причем ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:25. An inhibitor of gasdermin D that binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D, wherein inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D;ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D;
и причем:and moreover:
a) ингибитор представляет собой внеклеточный ингибитор;a) the inhibitor is an extracellular inhibitor;
b) ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D;b) the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D;
c) ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9; иc) the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9; And
d) ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9;d) the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9;
для применения в терапии.for use in therapy.
26. Ингибитор газдермина D, который связывается с газдермином D и ингибирует газдермин D, например причем ингибитор связывается с газдермином D и нейтрализует газдермин D, причем ингибирование и/или нейтрализация газдермина D представляет собой ингибирование и/или нейтрализацию:26. An inhibitor of gasdermin D that binds to gasdermin D and inhibits gasdermin D, for example, wherein the inhibitor binds to gasdermin D and neutralizes gasdermin D, wherein inhibition and/or neutralization of gasdermin D is inhibition and/or neutralization of:
i) активности газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует активность газдермина D; и/илиi) gasdermin D activity, for example wherein the inhibitor neutralizes gasdermin D activity; and/or
ii) функции газдермина D, например причем ингибитор нейтрализует функцию газдермина D;ii) the function of gasdermin D, for example wherein the inhibitor neutralizes the function of gasdermin D;
и причем:and moreover:
a) ингибитор представляет собой внеклеточный ингибитор;a) the inhibitor is an extracellular inhibitor;
b) ингибитор связывается с N-концевым доменом газдермина D;b) the inhibitor binds to the N-terminal domain of gasdermin D;
c) ингибитор связывается с эпитопом, содержащим SEQ ID NO: 9; иc) the inhibitor binds to an epitope containing SEQ ID NO: 9; And
d) ингибитор связывается с SEQ ID NO: 9;d) the inhibitor binds to SEQ ID NO: 9;
для применения при лечении показания, которое выбирают из таких состояний, как: сепсис, септический шок, неалкогольный стеатогепатит, рак легких, семейная средиземноморская лихорадка, аутовоспалительные заболевания, криопирин-связанные периодические синдромы, неалкогольная жировая болезнь печени, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, возрастная макулярная дегенерация, атеросклероз, астма и аллергическое воспаление дыхательных путей, подагра, регионарный энтерит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, гипертензия, нефропатия, инфаркт миокарда, рассеянный склероз, экспериментальный аутоиммунный энцефалит, гипервоспаление после инфекции гриппа, реакция ТПХ, инсульт, силикоз, асбестовый пневмокониоз, мезотелиома, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа, воспаление, вызванное ожирением, резистентность к инсулину, ревматоидный артрит, миелодиспластический синдром, контактная гиперчувствительность, воспаление суставов, вызванное вирусом чикунгунья, и черепно-мозговая травма. for use in the treatment of an indication selected from conditions such as: sepsis, septic shock, non-alcoholic steatohepatitis, lung cancer, familial Mediterranean fever, auto-inflammatory diseases, cryopyrin-related periodic syndromes, non-alcoholic fatty liver disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, age-related macular degeneration, atherosclerosis, asthma and allergic airway inflammation, gout, regional enteritis, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, hypertension, nephropathy, myocardial infarction, multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalitis, hyperinflammation after influenza infection, CHD reaction, stroke, silicosis, asbestos pneumoconiosis, mesothelioma, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, obesity-induced inflammation, insulin resistance, rheumatoid arthritis, myelodysplastic syndrome, contact hypersensitivity, chikungunya virus joint inflammation, and traumatic brain injury.