Claims (46)
1. Полипептид, содержащий мутеин интерлейкина-2 (IL2) человека или функционального варианта IL2 человека, где IL2 человека или его функциональный вариант замещен, по меньшей мере, в положении 80 (лейцин), положении 81 (аргинин), положении 85 (лейцин) и положении 92 (изолейцин) по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа, где замещение усиливает сродство к βγ IL2 рецепторному комплексу (IL2Rβγ) и где IL2 человека или его функциональный вариант не замещены в положении 86 (изолейцин), по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа.1. A polypeptide containing a mutein of human interleukin-2 (IL2) or a functional variant of human IL2, where human IL2 or its functional variant is substituted at least at position 80 (leucine), position 81 (arginine), position 85 (leucine) and position 92 (isoleucine) compared to wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2, where the substitution enhances affinity for the βγ IL2 receptor complex (IL2Rβγ) and where human IL2 or a functional variant thereof is not substituted at position 86 (isoleucine) , compared with wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2.
2. Полипептид по п.1, где положение 80 (лейцин) замещено на фенилаланин, положение 81 (аргинин) замещено на глутаминовую кислоту, положение 85 (лейцин) замещено на валин и положение 92 (изолейцин) замещено на фенилаланин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа.2. The polypeptide of claim 1 wherein position 80 (leucine) is substituted with phenylalanine, position 81 (arginine) is substituted with glutamic acid, position 85 (leucine) is substituted with valine, and position 92 (isoleucine) is substituted with phenylalanine compared to human IL2 wild-type, and the numbering corresponds to human wild-type IL2.
3. Полипептид по п.1 или 2, где IL2 человека или его функциональный вариант дополнительно замещен в положении 74 (глутамин) по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа. 3. A polypeptide according to claim 1 or 2, wherein human IL2 or a functional variant thereof is additionally substituted at position 74 (glutamine) compared to wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2.
4. Полипептид по п.3, где положение 74 (глутамин) замещено на гистидин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа4. The polypeptide of claim 3, wherein position 74 (glutamine) is substituted for histidine compared to wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2
5. Полипептид, содержащий мутеин IL2 человека или функционального варианта IL2 человека, где IL2 человека или его функциональный вариант замещен, по меньшей мере, в положении 80 (лейцин) на фенилаланин, в положении 81 (аргинин) на глутаминовую кислоту, в положении 85 (лейцин) на валин и в положении 92 (изолейцин) на фенилаланин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа.5. A polypeptide containing a mutein of human IL2 or a functional variant of human IL2, where human IL2 or its functional variant is substituted at least at position 80 (leucine) with phenylalanine, at position 81 (arginine) with glutamic acid, at position 85 ( leucine) to valine and at position 92 (isoleucine) to phenylalanine compared to wild-type human IL2, and numbering corresponds to wild-type human IL2.
6. Полипептид по п.5, где IL2 человека или его функциональный вариант дополнительно замещен в положении 74 (глутамин) на гистидин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа6. The polypeptide of claim 5, wherein the human IL2 or functional variant thereof is additionally substituted at position 74 (glutamine) with histidine compared to wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2
7. Полипептид, содержащий мутеин IL2 человека или функционального варианта IL2 человека, где IL2 человека или его функциональный вариант замещен, по меньшей мере, в положении 74 (глутамин) на гистидин, в положении 80 (лейцин) на фенилаланин, в положении 81 (аргинин) на глутаминовую кислоту, в положении 85 (лейцин) на валин и в положении 92 (изолейцин) на фенилаланин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа7. A polypeptide containing a mutein of human IL2 or a functional variant of human IL2, where human IL2 or a functional variant thereof is substituted at least at position 74 (glutamine) with histidine, at position 80 (leucine) with phenylalanine, at position 81 (arginine ) for glutamic acid, at position 85 (leucine) for valine, and at position 92 (isoleucine) for phenylalanine compared to wild-type human IL2, and numbering corresponds to wild-type human IL2
8. Полипептид по любому из пп. 5-7, где замена усиливает сродство к IL2Rβγ.8. The polypeptide according to any one of paragraphs. 5-7, where the substitution enhances the affinity for IL2Rβγ.
9. Полипептид по любому из пп. 1-8, где IL2 человека или его функциональный вариант дополнительно содержит одну или более аминокислотную замену, которая уменьшает сродство к альфа субъединице рецепторного комплекса αβγ IL2 (IL2Rαβγ).9. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-8, wherein human IL2, or a functional variant thereof, further comprises one or more amino acid substitutions that reduce affinity for the alpha subunit of the αβγ IL2 receptor complex (IL2Rαβγ).
10. Полипептид по п.9, где одна или более аминокислотных замен, которые уменьшают сродство к альфа субъединице IL2Rαβγ, уменьшают сродство к IL2Rαβγ в большей степени, чем к IL2Rβγ.10. The polypeptide of claim 9, wherein the one or more amino acid substitutions that reduce affinity for the IL2Rαβγ alpha subunit reduce affinity for IL2Rαβγ more than for IL2Rβγ.
11. Полипептид по п. 9 или 10, где одна или более аминокислотных замен, которые уменьшают сродство к альфа субъединице IL2Rαβγ, содержат замены в IL2 человека или его функционального варианта в положении 43 (лизин) и 61 (глутаминовая кислота) по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа.11. A polypeptide according to claim 9 or 10, wherein one or more amino acid substitutions that reduce affinity for the alpha subunit of IL2Rαβγ comprise substitutions in human IL2 or a functional variant thereof at positions 43 (lysine) and 61 (glutamic acid) relative to IL2 human wild-type, and the numbering corresponds to IL2 human wild-type.
12. Полипептид по п.11, где положение 43 (лизин) замещается глутаминовой кислотой, а положение 61 (глутаминовая кислота) замещается лизином.12. The polypeptide of claim 11 wherein position 43 (lysine) is replaced by glutamic acid and position 61 (glutamic acid) is replaced by lysine.
13. Полипептид, содержащий мутеин IL2 человека или функционального варианта IL2 человека, где IL2 человека или его функциональный вариант замещен, по меньшей мере, в положении 43 (лизин) на глутаминовую кислоту, в положении 61 (глутаминовая кислота) на лизин, в положении 74 (глутамин) на гистидин, в положении 80 (лейцин) на фенилаланин, в положении 81 (аргинин) на глутаминовую кислоту, в положении 85 (лейцин) на валин и в положении 92 (изолейцин) на фенилаланин по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа.13. A polypeptide containing a mutein of human IL2 or a functional variant of human IL2, where human IL2 or its functional variant is substituted at least at position 43 (lysine) with glutamic acid, at position 61 (glutamic acid) with lysine, at position 74 (glutamine) to histidine, at position 80 (leucine) to phenylalanine, at position 81 (arginine) to glutamic acid, at position 85 (leucine) to valine, and at position 92 (isoleucine) to phenylalanine compared to wild-type human IL2, and numbering corresponds to wild-type human IL2.
14. Полипептид по любому из пп. 5-13, где IL2 человека или его функциональный вариант не замещены в положении 86 (изолейцин)) по сравнению с IL2 человека дикого типа, и нумерация соответствует IL2 человека дикого типа14. The polypeptide according to any one of paragraphs. 5-13, where human IL2 or a functional variant thereof is not substituted at position 86 (isoleucine)) compared to wild-type human IL2, and the numbering corresponds to wild-type human IL2
15. Полипептид по любому из пп. 1-14, где IL2 человека характеризуется аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO: 115. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-14, where human IL2 is characterized by the amino acid sequence according to SEQ ID NO: 1
16. Полипептид по любому из пп. 1-15, где мутеин IL2 человека или его функциональный вариант характеризуется сниженной способностью стимулировать регуляторные Т-клетки по сравнению с IL2 человека дикого типа.16. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-15, wherein the human IL2 mutein or functional variant has a reduced ability to stimulate regulatory T cells compared to wild-type human IL2.
17. Полипептид по любому из пп. 1-16, где мутеин IL2 человека или его функциональный вариант характеризуется повышенной способностью стимулировать эффекторные Т-клетки, по сравнению с IL2 человека дикого типа.17. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-16, wherein the human IL2 mutein, or functional variant thereof, has an increased ability to stimulate effector T cells compared to wild-type human IL2.
18. Полипептид по любому из пп. 1-17, являющийся полипептидом с улучшенной фармакокинетикой (ФК). 18. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-17, which is a polypeptide with improved pharmacokinetics (PK).
19. Полипептид по п. 18, где полипептид с улучшенной ФК содержит слитый белок.19. The polypeptide of claim 18, wherein the PK-enhanced polypeptide comprises a fusion protein.
20. Полипептид по п. 19, где слитый белок содержит компонент мутеина IL2 человека или его функционального варианта и компонент, который является гетерологичным по отношению к IL2 человека или его функционального варианта.20. The polypeptide of claim 19, wherein the fusion protein comprises a human IL2 mutein component or a functional variant thereof and a component that is heterologous to human IL2 or a functional variant thereof.
21. Полипептид по п. 19 или 20, где слитый белок содержит компонент мутеина IL2 человека или его функционального варианта и компонент, выбранный из группы, состоящей из сывороточного альбумина, фрагмента иммуноглобулина, трансферрина, Fn3 и их вариантов.21. The polypeptide of claim 19 or 20, wherein the fusion protein comprises a human IL2 mutein component or a functional variant thereof, and a component selected from the group consisting of serum albumin, an immunoglobulin fragment, transferrin, Fn3, and variants thereof.
22. Полипептид по п. 21, где сывороточный альбумин содержит сывороточный альбумин мыши или сывороточный альбумин человека.22. The polypeptide of claim 21, wherein the serum albumin comprises mouse serum albumin or human serum albumin.
23. Полипептид по п. 21, где фрагмент иммуноглобулина содержит домен Fc иммуноглобулина.23. The polypeptide of claim 21, wherein the immunoglobulin fragment contains an immunoglobulin Fc domain.
24. Полинуклеотид, кодирующий полипептид по любому из пп. 1-23.24. Polynucleotide encoding a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23.
25. Полинуклеотид по п. 24, представляющий собой РНК.25. A polynucleotide according to claim 24, which is RNA.
26. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по пп. 24 и 25.26. The host cell containing the polynucleotide according to paragraphs. 24 and 25.
27. Полипептид по любому из пп. 1-23, полинуклеотид по п. 24 или 25 или клетку-хозяина по п. 26 для фармацевтического применения.27. The polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, a polynucleotide according to claim 24 or 25, or a host cell according to claim 26 for pharmaceutical use.
28. Полипептид, полинуклеотид или клетка-хозяин по п. 27, где фармацевтическое применение содержит терапевтическое или профилактическое лечения заболевания или расстройства.28. The polypeptide, polynucleotide, or host cell of claim 27, wherein the pharmaceutical use comprises the therapeutic or prophylactic treatment of a disease or disorder.
29. Полипептид, полинуклеотид или клетка-хозяин по п. 27 или 28 для применения в способе лечения или профилактики рака у пациента.29. A polypeptide, polynucleotide or host cell according to claim 27 or 28 for use in a method for treating or preventing cancer in a patient.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по любому из пп. 1-23, полинуклеотид по п. 24 или 25 или клетку-хозяина по п. 26.30. A pharmaceutical composition containing a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, a polynucleotide according to paragraph 24 or 25, or a host cell according to paragraph 26.
31. Способ лечения субъекта, содержащий введение субъекту полипептида по любому из пп. 1-23, полинуклеотида по п. 24 или 25, клетки-хозяина по п. 26 или фармацевтической композиции по п. 30.31. A method of treating a subject, comprising administering to the subject a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, a polynucleotide according to claim 24 or 25, a host cell according to claim 26, or a pharmaceutical composition according to claim 30.
32. Способ индукции иммунного ответа у субъекта, содержащий введение субъекту полипептида по любому из пп. 1-23, полинуклеотида по п. 24 или 25, клетки-хозяина по п. 26 или фармацевтической композиции по п. 30.32. A method for inducing an immune response in a subject, comprising administering to the subject a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, a polynucleotide according to claim 24 or 25, a host cell according to claim 26, or a pharmaceutical composition according to claim 30.
33. Способ по п. 31 или 32, который дополнительно содержит введение субъекту пептида или белка, содержащего эпитоп для индукции иммунного ответа, специфичного для антигена субъекта, или полинуклеотида, кодирующего пептид или белок.33. The method of claim 31 or 32, further comprising administering to the subject a peptide or protein containing an epitope to induce an immune response specific for the subject's antigen, or a polynucleotide encoding the peptide or protein.
34. Способ по п 33, где полинуклеотид, кодирующий пептид или белок, представляет собой РНК.34. The method of claim 33, wherein the polynucleotide encoding the peptide or protein is RNA.
35. Способ по любому из пп. 31-34, который представляет собой способ лечения или профилактики рака у субъекта, где антиген может представлять собой опухолеассоциированный антиген.35. The method according to any one of paragraphs. 31-34, which is a method for treating or preventing cancer in a subject, wherein the antigen may be a tumor associated antigen.
36. Способ лечения или профилактики рака у субъекта, содержащий введение субъекту полипептида по любому из пп. 1-23, полинуклеотида по пп. 24 или 25, клетки-хозяина по п. 26 или фармацевтической композиции по п. 30.36. A method of treating or preventing cancer in a subject, comprising administering to the subject a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, polynucleotide according to claims. 24 or 25, the host cell of claim 26, or the pharmaceutical composition of claim 30.
37. Способ по п. 36, который дополнительно содержит введение субъекту пептида или белка, содержащего эпитоп для индукции у субъекта иммунного ответа, специфичного для опухолеассоциированного антигена, или полинуклеотида, кодирующего пептид или белок.37. The method of claim 36, which further comprises administering to the subject a peptide or protein containing an epitope to induce in the subject an immune response specific for the tumor associated antigen or a polynucleotide encoding the peptide or protein.
38. Способ по п. 37, где полинуклеотид, кодирующий пептид или белок, представляет собой РНК.38. The method of claim 37 wherein the polynucleotide encoding the peptide or protein is RNA.
39. Лекарственный препарат, содержащий полипептид по любому из пп. 1-23, полинуклеотид по п. 24 или 25, клетку-хозяина по п. 26 или фармацевтическую композицию по п. 30.39. A drug containing a polypeptide according to any one of paragraphs. 1-23, a polynucleotide according to claim 24 or 25, a host cell according to claim 26, or a pharmaceutical composition according to claim 30.
40. Лекарственный препарат по п. 39, который дополнительно содержит пептид или белок, содержащий эпитоп для индукции иммунного ответа, специфичного для антигена пациента, или полинуклеотид, кодирующий пептид или белок. 40. The drug according to claim 39, which further comprises a peptide or protein containing an epitope for inducing an immune response specific for the patient's antigen, or a polynucleotide encoding a peptide or protein.
41. Лекарственный препарат по 40, где полинкулеотид, кодирующий пептид или белок, представляет собой РНК.41. The drug product according to 40, where the polynculeotide encoding the peptide or protein is RNA.
42. Лекарственный препарат по п. 40 или 41, который содержит полипептид, полинуклеотид, клетку-хозяина или фармацевтическую композицию и пептид или белок, содержащий эпитоп, или полинуклеотид, кодирующий пептид или белок, соответственно, в различных контейнерах.42. A medicinal product according to claim 40 or 41, which contains a polypeptide, polynucleotide, host cell or pharmaceutical composition and a peptide or protein containing an epitope, or a polynucleotide encoding a peptide or protein, respectively, in different containers.
43. Лекарственный препарат по любому из пп. 39-42, который дополнительно содержит инструкции по использованию лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, где антиген необязательно представляет собой опухолеассоциированный антиген.43. The drug according to any one of paragraphs. 39-42, which further contains instructions for the use of a drug for the treatment or prevention of cancer, where the antigen is optionally a tumor-associated antigen.
44. Лекарственный препарат по любому из пп. 39-43 для фармацевтического применения.44. The drug according to any one of paragraphs. 39-43 for pharmaceutical use.
45. Лекарственный препарат по п 44, где фармацевтическое применение включает терапевтическое или профилактическое лечение заболевания или расстройства.45. The medicament of claim 44, wherein the pharmaceutical use includes the therapeutic or prophylactic treatment of a disease or disorder.
46. Лекарственный препарат по любому из пп. 39-45 для применения в способе лечения или профилактики рака у пациента, где антиген необязательно представляет собой опухолеассоциированный антиген.46. The drug according to any one of paragraphs. 39-45 for use in a method for treating or preventing cancer in a patient, wherein the antigen is optionally a tumor associated antigen.