Claims (34)
1. Антитело к ВСМА (антиген созревания В-клеток) или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит по меньшей мере одну HCDR (определяющая комплементарность область тяжелой цепи), представленную в последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 и SEQ ID NO: 5; и вариабельная область легкой цепи содержит по меньшей мере одну LCDR (определяющая комплементарность область легкой цепи), представленную в последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8.1. An anti-BCMA (B-cell maturation antigen) antibody or an antigen-binding fragment thereof, comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region, wherein the heavy chain variable region contains at least one HCDR (heavy chain complementarity determining region) represented in the sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 and SEQ ID NO: 5; and the light chain variable region comprises at least one LCDR (light chain complementarity determining region) presented in a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8.
2. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, представленную в SEQ ID NO: 3, HCDR2, представленную в SEQ ID NO: 4, и HCDR3, представленную в SEQ ID NO: 5.2. An anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof as claimed in claim 1, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1 set forth in SEQ ID NO: 3, HCDR2 set forth in SEQ ID NO: 4, and HCDR3 set forth in SEQ ID NO: 5 .
3. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, представленную в SEQ ID NO: 6, LCDR2, представленную в SEQ ID NO: 7, и LCDR3, представленную в SEQ ID NO: 8.3. An anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof according to claim 1, wherein the light chain variable region comprises LCDR1 set forth in SEQ ID NO: 6, LCDR2 set forth in SEQ ID NO: 7, and LCDR3 set forth in SEQ ID NO: 8 .
4. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, представленную в SEQ ID NO: 3, HCDR2, представленную в SEQ ID NO: 4, и HCDR3, представленную в SEQ ID NO: 5; и вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, представленную в SEQ ID NO: 6, LCDR2, представленную в SEQ ID NO: 7, и LCDR3, представленную в SEQ ID NO: 8.4. An anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof according to claim 1, comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region, wherein the heavy chain variable region comprises HCDR1 represented in SEQ ID NO: 3, HCDR2 represented in SEQ ID NO: 4 , and HCDR3 presented in SEQ ID NO: 5; and the light chain variable region comprises LCDR1 shown in SEQ ID NO: 6, LCDR2 shown in SEQ ID NO: 7, and LCDR3 shown in SEQ ID NO: 8.
5. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, где антитело к ВСМА представляет собой мышиное антитело, химерное антитело, человеческое антитело или гуманизированное антитело.5. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-4, wherein the anti-BCMA antibody is a murine antibody, a chimeric antibody, a human antibody, or a humanized antibody.
6. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи, полученную из человеческого IgG1 (иммуноглобулин G1), IgG2, IgG3 или IgG4, или их варианта;6. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-5, wherein the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises a heavy chain constant region derived from human IgG1 (immunoglobulin G1), IgG2, IgG3 or IgG4, or a variant thereof;
предпочтительно, антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи, полученную из человеческого IgG1, IgG2 или IgG4;preferably, the anti-BCMA antibody or antigen binding fragment thereof further comprises a heavy chain constant region derived from human IgG1, IgG2 or IgG4;
более предпочтительно, антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи IgG1 с повышенной ADCC-токсичностью (антителозависимая клеточная цитотоксичность) после аминокислотной мутации;more preferably, the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises an IgG1 heavy chain constant region with increased ADCC toxicity (antibody-dependent cellular cytotoxicity) after amino acid mutation;
альтернативно, антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи IgG1, представленную в SEQ ID NO: 22.alternatively, the anti-BCMA antibody or antigen binding fragment thereof further comprises an IgG1 heavy chain constant region as set forth in SEQ ID NO: 22.
7. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-6, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область легкой цепи, полученную из человеческой κ-цепи, λ-цепи или их варианта, предпочтительно, антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 23.7. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises a light chain constant region derived from a human κ-chain, λ-chain or variant thereof, preferably, the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises a light chain constant region represented by in SEQ ID NO: 23.
8. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-7, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11, или вариабельную область тяжелой цепи, идентичную им по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.8. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-7, wherein the anti-BCMA antibody or antigen binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region selected from the group consisting of SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 and SEQ ID NO: 11, or a heavy chain variable region identical thereto by at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 99%.
9. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-8, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 14, или вариабельную область легкой цепи, идентичную им по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.9. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-8, wherein the anti-BCMA antibody or antigen binding fragment thereof comprises a light chain variable region selected from the group consisting of SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 and SEQ ID NO: 14, or a light chain variable region identical thereto by at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 99%.
10. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 8 или 9, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 и SEQ ID NO: 17, или тяжелую цепь, идентичную им по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.10. The anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 8 or 9, wherein the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain selected from the group consisting of SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 and SEQ ID NO: 17, or a heavy chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95% or 99% identical thereto.
11. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 8 или 9, где антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат легкую цепь, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20, или легкую цепь, идентичную им меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.11. The anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 8 or 9, wherein the anti-BCMA antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain selected from the group consisting of SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 and SEQ ID NO: 20, or a light chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95% or 99% identical thereto.
12. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, где:12. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-11, where:
антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 9, или вариабельную область тяжелой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 12, или вариабельную область легкой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%; илиan anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof contains a heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 9, or a heavy chain variable region at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% identical thereto or 99%, and a light chain variable region as set forth in SEQ ID NO: 12, or a light chain variable region having at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identity thereto ; or
антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 10, или вариабельную область тяжелой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 13, или вариабельную область легкой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%; илиan anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof contains a heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 10, or a heavy chain variable region at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% identical thereto or 99%, and a light chain variable region as set forth in SEQ ID NO: 13, or a light chain variable region having at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identity thereto ; or
антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 11, или вариабельную область тяжелой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 14, или вариабельную область легкой цепи, идентичную ей по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.an anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof contains a heavy chain variable region set forth in SEQ ID NO: 11, or a heavy chain variable region that is at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% identical thereto or 99%, and a light chain variable region as set forth in SEQ ID NO: 14, or a light chain variable region having at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identity thereto .
13. Антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-12, где:13. Antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-12, where:
антитело к ВСМА содержит тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 15, или тяжелую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 18, или легкую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%; илиthe anti-BCMA antibody contains the heavy chain set forth in SEQ ID NO: 15, or a heavy chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identical thereto, and a light chain set forth in SEQ ID NO: 18, or a light chain at least 80%, 85%, 90%, 95% or 99% identical thereto; or
антитело к ВСМА содержит тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 16, или тяжелую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 19, или легкую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%; илиthe anti-BCMA antibody contains the heavy chain set forth in SEQ ID NO: 16, or a heavy chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identical thereto, and a light chain set forth in SEQ ID NO: 19, or a light chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95% or 99% identical thereto; or
антитело к ВСМА содержит тяжелую цепь, представленную в SEQ ID NO: 17, или тяжелую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, и легкую цепь, представленную в SEQ ID NO: 20, или легкую цепь, идентичную ей по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или 99%.the anti-BCMA antibody contains the heavy chain set forth in SEQ ID NO: 17, or a heavy chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identical thereto, and a light chain set forth in SEQ ID NO: 20, or a light chain that is at least 80%, 85%, 90%, 95% or 99% identical thereto.
14. Полинуклеотид, кодирующий антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13.14. A polynucleotide encoding an antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-13.
15. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 14.15. An expression vector containing the polynucleotide according to claim 14.
16. Клетка-хозяин, в которую введен или которая содержит вектор экспрессии по п. 15.16. A host cell into which the expression vector of claim 15 is introduced or which contains.
17. Клетка-хозяин по п. 16, где клетка-хозяин представляет собой клетку бактерии, дрожжей или млекопитающего, предпочтительно клетку Escherichia coli, Pichia pastoris, клетку СНО (яичник китайского хомячка) или клетку НЕК293 (эмбриональная почка человека).17. The host cell according to claim 16, wherein the host cell is a bacterial, yeast or mammalian cell, preferably an Escherichia coli, Pichia pastoris, CHO (Chinese hamster ovary) cell or HEK293 (human embryonic kidney) cell.
18. Способ получения антитела к ВСМА, включающий этапы:18. A method for producing antibodies to BCMA, including the steps:
культивирования клетки-хозяина по любому из пп. 16, 17, предпочтительно клетки НЕК293;culturing a host cell according to any one of claims. 16, 17, preferably HEK293 cells;
выделения антитела из культуры, предпочтительно из культуральной жидкости; и очистки антитела, предпочтительно очистки антитела хроматографическим методом.isolating the antibody from the culture, preferably from the culture fluid; and purifying the antibody, preferably purifying the antibody by chromatographic method.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, а также фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.19. Pharmaceutical composition containing an antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-13, as well as a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
20. Набор для обнаружения или диагностики, содержащий антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, необязательно, где набор для обнаружения или диагностики также содержит один или более реагентов, способных обнаруживать связывание антитела к ВСМА или его антигенсвязывающего фрагмента с ВСМА.20. A detection or diagnostic kit containing an anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof according to any one of paragraphs. 1-13, optionally, wherein the detection or diagnostic kit also contains one or more reagents capable of detecting binding of an anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof to BCMA.
21. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело к ВСМА или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-13, связанные с цитотоксическим агентом, где предпочтительно цитотоксический агент выбран из группы, состоящей из MMAF (монометил ауристатин F), SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин) и эксатекана.21. An antibody-drug conjugate containing an anti-BCMA antibody or an antigen-binding fragment thereof according to any one of claims. 1-13 associated with a cytotoxic agent, where preferably the cytotoxic agent is selected from the group consisting of MMAF (monomethyl auristatin F), SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) and exatecan.
22. Применение антитела к ВСМА или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-13, или фармацевтической композиции по п. 19, или конъюгата антитело-лекарственное средство по п. 21 для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения ВСМА-опосредованного заболевания или состояния, предпочтительно, где ВСМА-опосредованное заболевание или состояние представляет собой рак или аутоиммунное заболевание, где рак предпочтительно представляет собой рак, экспрессирующий ВСМА, более предпочтительно лимфому, лейкоз или миелому, наиболее предпочтительно множественную миелому, и аутоиммунное заболевание предпочтительно выбрано из группы, состоящей из красной волчанки, IgA-нефропатии и ревматического артрита.22. The use of an antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-13, or the pharmaceutical composition of claim 19, or the antibody-drug conjugate of claim 21 for producing a medicament for treating or preventing a BCMA-mediated disease or condition, preferably wherein the BCMA-mediated disease or condition is cancer or an autoimmune disease, wherein the cancer is preferably a cancer expressing BCMA, more preferably lymphoma, leukemia or myeloma, most preferably multiple myeloma, and the autoimmune disease is preferably selected from the group consisting of lupus erythematosus, IgA nephropathy and rheumatoid arthritis.
23. Применение антитела к ВСМА или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-13 для получения набора для обнаружения, диагностики или прогнозирования ВСМА-опосредованного заболевания или состояния, предпочтительно где ВСМА-опосредованное заболевание или состояние представляет собой рак или аутоиммунное заболевание, где рак предпочтительно представляет собой рак, экспрессирующий ВСМА, более предпочтительно лимфому, лейкоз или миелому, наиболее предпочтительно множественную миелому, и аутоиммунное заболевание предпочтительно выбрано из группы, состоящей из красной волчанки, IgA-нефропатии и ревматического артрита.23. The use of an antibody to BCMA or its antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-13 to provide a kit for detecting, diagnosing or prognosticating a BCMA-mediated disease or condition, preferably wherein the BCMA-mediated disease or condition is cancer or an autoimmune disease, wherein the cancer is preferably a cancer expressing BCMA, more preferably lymphoma, leukemia or myeloma, most preferably multiple myeloma, and the autoimmune disease is preferably selected from the group consisting of lupus erythematosus, IgA nephropathy and rheumatoid arthritis.