RU2021282C1 - Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester - Google Patents
Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021282C1 RU2021282C1 SU4355448A RU2021282C1 RU 2021282 C1 RU2021282 C1 RU 2021282C1 SU 4355448 A SU4355448 A SU 4355448A RU 2021282 C1 RU2021282 C1 RU 2021282C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- ester
- synthesis
- room temperature
- compound
- Prior art date
Links
- 0 CC(C(*)**)C(C(C(CN(*)C(C12N)C1=C(N=*)N=C2O)O)O)O Chemical compound CC(C(*)**)C(C(C(CN(*)C(C12N)C1=C(N=*)N=C2O)O)O)O 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения нового производного гризеоловой кислоты формулы I
Известны гризеоловая кислота 1 и ее производные 2, проявляющие способность ингибировать активность фосфодиэстеразы, специфической к различным циклическим нуклеотидам, например 3', 5'-циклический аденозин монофосфат (сАМР/фосфодиэстеразы (РDE) или 3', 5'-циклический гуанозин монофосфат (с GMP) PDE и может таким образом увеличить уровень циклического нуклеотида, например сАМР или сGМР, в клетках пациента, к которому применено такое соединение. Griseoleic acid 1 and its derivatives 2 are known, which show the ability to inhibit the activity of phosphodiesterase specific for various cyclic nucleotides, for example 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP / phosphodiesterase (PDE) or 3', 5'-cyclic guanosine monophosphate (c GMP) PDE and can thus increase the level of a cyclic nucleotide, such as cAMP or cGMP, in the cells of a patient to whom such a compound is applied.
Целью изобретения является синтез новых производных гризеоловой кислоты, которые проявляют увеличенную активность против сGMP РDE, чем против сАМР РDE. The aim of the invention is the synthesis of new derivatives of griseolic acid, which exhibit increased activity against cMP PDE than against cAMP PDE.
Цель достигается синтезом новых производных гризеоловой кислоты формулы 1, который заключается в том, что соединение общей формулы II
R2 - защищенная метиленовая группа, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в водном растворе уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 17 ч и в полученном соединении общей формулы III
R 2 - protected methylene group, is subjected to interaction with a salt of nitrous acid in an aqueous solution of acetic acid at room temperature for 17 hours and in the obtained compound of General formula III
П р и м е р 1. Диметиловый эфир 6-дезамино-2-(N',N'-диметиламинометилен)- амино-6-гидроксигризеоловой кислоты. PRI me R 1. Dimethyl ether 6-desamino-2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) - amino-6-hydroxygrycelic acid.
477 мг диметилового эфира 2-(N',N'-диметиламинометилен)-аминогризеоловой кислоты растворяют в 50 мл водного раствора уксусной кислоты (80 об.% ). При охлаждении льдом добавляют 1,34 г нитрита натрия и смеси дают выдержку 17 ч при комнатной температуре. После исчезновения исходного вещества, что контролируется методом тонкослойной хроматографии, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют этанол и затем его отгоняют, причем эти операции добавления и отгонки повторяют до тех пор, пока не исчезнет запах уксусной кислоты. Остаток растворяют в смеси 50 мл хлористого метилена, 20 мл воды и 5 мл водного раствора бикарбоната натрия (5 г в 100 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют 3 раза порциями по 30 мл хлористого метилена и экстракты объединяют. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку (Ф.Мерк), предварительно заполненную силикагелем и элюируемую хлористым метиленом, содержащим 10 об.% метанола. Основные фракции собирают и подвергают лиофильной сушке из бензола, получая 310 мг указанного в заготовке вещества в виде белого порошка. 477 mg of 2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) -aminogrycelic acid dimethyl ester is dissolved in 50 ml of an aqueous solution of acetic acid (80 vol.%). While cooling with ice, 1.34 g of sodium nitrite was added and the mixture was allowed to stand for 17 hours at room temperature. After the disappearance of the starting material, which is controlled by thin layer chromatography, the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethanol is added and then it is distilled off, and these addition and distillation operations are repeated until the smell of acetic acid disappears. The residue is dissolved in a mixture of 50 ml of methylene chloride, 20 ml of water and 5 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate (5 g in 100 ml). The organic layer was separated and extracted 3 times with 30 ml of methylene chloride each and the extracts were combined. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified using a chromatographic column (F. Merck), pre-filled with silica gel and eluted with methylene chloride containing 10 vol.% Methanol. The main fractions are collected and freeze-dried from benzene to obtain 310 mg of the material indicated in the workpiece as a white powder.
Спектр УФ-поглощения (в метаноле) λмакc, нм: кислотный - 292, нейтральный - 300, основной 279.UV absorption spectrum (in methanol) λ max , nm: acid - 292, neutral - 300, basic 279.
П р и м е р 2. 2-Амино-6-дезамино-6-гидроксигризеоловая кислота. PRI me R 2. 2-amino-6-desamino-6-hydroxygryzoleic acid.
130 мг диметилового эфира 6-дезамино-2-(N', N'-диметиламинометилен)амино-6-ги- дроксигризеоловой кислоты растворяют в 20 мл концентрированного водного аммиака и смеси дают выдержку при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор выпаривают насухо при пониженном давлении, и остаток растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор подкисляют до значения рН 2,3 и затем подвегают хроматографической очистке на предварительно заполненной колонке РР-8 (Ф.Мерк), которую промывают водой и затем элюируют водой, содержащей 5 об. % ацетонитрила. Основные фракции собирают и подвергают лиофильной очистке, получая 67 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. 130 mg of 6-desamino-2- (N ', N'-dimethylaminomethylene) amino-6-hydroxygryzeolic acid dimethyl ester was dissolved in 20 ml of concentrated aqueous ammonia and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. The solution was evaporated to dryness at reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of water. The resulting solution was acidified to a pH of 2.3 and then subjected to chromatographic purification on a pre-filled column PP-8 (F. Merck), which was washed with water and then eluted with water containing 5 vol. % acetonitrile. The main fractions were collected and lyophilized to give 67 mg of the title compound as a white powder.
Спектр УФ-поглощения (в воде) λмакс, нм: кислотный 255, 273 (плечо), нейтральный - 253, 278 (плечо); основной 264.UV absorption spectrum (in water) λ max , nm: acid 255, 273 (shoulder), neutral - 253, 278 (shoulder); core 264.
ЯМР-спектр (в дейтродиметилсульфоксида), м.д.: 4,48 (1Н, синглет), 4,53 (1Н, дублет, I = 4,9 Гц), 5,07 (1Н, д, I = 2,4 Гц), 5,79 (1Н, дд, I = 2,4 и 4,9 Гц), 6,25 (1Н, с) 7,87 (1Н, с). NMR spectrum (in deuteronomethyl sulfoxide), ppm: 4.48 (1H, singlet), 4.53 (1H, doublet, I = 4.9 Hz), 5.07 (1H, d, I = 2, 4 Hz), 5.79 (1H, dd, I = 2.4 and 4.9 Hz), 6.25 (1H, s) 7.87 (1H, s).
Тонкослойная хроматография (относительное значение Rf для гризеоловой кислоты Rf (принято за 1,0): для силикагелевой пластинки (Ф.Мерк) - 0,80 (элюирующий растворитель - вода, метанол: ацетонитрил - 70:15:15 по объему (для пластинки РР-8 с обратной фазой (Ф.Мерк) - 1,44 (элюирующий растворитель - вода, содержащая 2 об.% ацетонитрила и 0,02 об.% уксусной кислоты). Thin layer chromatography (relative value of Rf for griseolic acid Rf (taken as 1.0): for silica gel plate (F. Merck) - 0.80 (eluting solvent - water, methanol: acetonitrile - 70:15:15 by volume (for plate PP-8 with the reverse phase (F. Merck) - 1.44 (the eluting solvent is water containing 2 vol.% Acetonitrile and 0.02 vol.% Acetic acid).
Ингибирующая активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Inhibitory activity of phosphodiesterase (PDE).
Было испытано соединение примера 2 изобретения наряду с гризеоловой кислотой в качестве сравнительного соединения. The compound of Example 2 of the invention was tested along with griseolic acid as a comparative compound.
Испытание проводили практически в соответствии со способом, аналогичным методу A. Z. Pichard, W.I.Cheung - Journad of Biological Chemistry, (251, 5726-5737, (1976). Неочищенный ферментный раствор полученный из крысиного мозга, использовали в качестве источника сАМР ФДЭ. В качестве субстрата использовали 14С-меченый сАМР. Его использовали в буферном 0,2М растворе Трис-соляной кислоты рН 8,0 в количестве, достаточном для получения окончательной концентрации 0,14 мкМ. "Трис" является трис-(гидроксиметил)аминометаном. Раствор субстрата смешивают с соответствующим количеством используемого соединения, растворенного в объеме 2,0-5,0 мкл диметилсульфоксида и с 20 мкл раствора змеиного яда и 40 мкл неочищенного раствора фермента. Добавляют достаточное количество буфера Трис-соляной кислоты до получения полного объема 100 мкл. Полученной смеси дают реагировать при 30оС в течение 20 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают смолой "Амберлит" (торговая марка) 1РР-58 и определяют уровень оставшейся радиоактивности аденозина в продукте. Эксперимент проводят для ряда различных концентраций для каждого активного соединения и отсюда рассчитывают значения 50% ингибирования (l50).The test was carried out practically in accordance with a method similar to the method of AZ Pichard, WICheung - Journad of Biological Chemistry, (251, 5726-5737, (1976). The crude enzyme solution obtained from rat brain was used as a source of cAMP PDE. The substrate was used 14 C-labeled cAMP It was used in a buffer of 0.2 M Tris-hydrochloric acid pH 8.0 in an amount sufficient to obtain a final concentration of 0.14 μM. Tris is Tris (hydroxymethyl) aminomethane. The substrate solution is mixed with appropriate amount using the soluble compound dissolved in a volume of 2.0-5.0 μl of dimethyl sulfoxide and with 20 μl of snake venom solution and 40 μl of a crude enzyme solution A sufficient amount of Tris-hydrochloric acid buffer is added until a total volume of 100 μl is obtained.The resulting mixture is allowed to react at 30 about C for 20 minutes at the end of this period of time, the reaction mixture was treated with Amberlit resin (trademark) 1PP-58 and the level of remaining radioactivity of adenosine in the product was determined. The experiment is carried out for a number of different concentrations for each active compound, and from here the values of 50% inhibition are calculated (l 50 ).
Эксперимент повторяют, за исключением того, что вместо сАМР используют циклический гуанозинмонофосфат (сGМР) в качестве субстрата. Снова рассчитывают значения I50 в зависимости от сGМР ФДЭ.The experiment is repeated, except that instead of cAMP, cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is used as a substrate. Again I 50 values are calculated depending on the cGMP PDE.
Полученные результаты представлены в таблице, где значения I50 представлены в мкмолях.The results are presented in the table, where the values of I 50 are presented in micromoles.
Из данных таблицы видно, что активность соединения по изобретению в качестве ингибитора ФДЭ исключительно велика. Различие в активностях против сАМР ФДЭ и сGМР ФДЭ также отчетливо видно. From the table it is seen that the activity of the compounds according to the invention as a PDE inhibitor is extremely high. The difference in activities against cAMP PDE and cGMP PDE is also clearly visible.
Таким образом, возможны различные терапевтические применения соединений, например при лечении сердечно-сосудистых заболеваний; в качестве противоастматических агентов; как релаксанты гладкой мускулатуры, в качестве психотропных или невротропных агентов; в качестве противовоспалительных агентов при лечении рака и при лечении диабетов. Thus, various therapeutic uses of the compounds are possible, for example in the treatment of cardiovascular diseases; as anti-asthma agents; as smooth muscle relaxants, as psychotropic or neurotropic agents; as anti-inflammatory agents in the treatment of cancer and in the treatment of diabetes.
Соединения по изобретению могут соответственно также быть использованы в качестве терапевтических агентов при различных церебральных циркуляторных расстройствах, таких как церебральных последствий инсульта, и в качестве активаторов метаболизма в мозге, например при лечении старческого паралича или травматических поражений мозга. The compounds of the invention can accordingly also be used as therapeutic agents in various cerebral circulatory disorders, such as cerebral consequences of a stroke, and as activators of metabolism in the brain, for example in the treatment of senile paralysis or traumatic brain injuries.
Соединения по изобретению можно вводить орально в форме твердых препаратов, которые могут при необходимости содержать различного родах обычные добавки. Эти добавки включают такие разбавители, как сахара и препараты целлюлозы; такие связующие как крахмал, смолы и метиленцеллюлозу; и распределяющие агенты. Дозы могут изменяться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и массы пациента. The compounds of the invention can be administered orally in the form of solid preparations, which may optionally contain various kinds of conventional additives. These additives include diluents such as sugars and cellulose preparations; binders such as starch, resins and methylene cellulose; and distribution agents. Doses may vary depending on the symptoms of the disease, age and weight of the patient.
Claims (1)
или его сложного эфира, отличающийся тем, что соединение общей формулы
где R1 - карбоксизащищающая группа;
R2 - защищенная метиленовая группа,
подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в водном растворе уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 17 ч и в полученном соединении общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
удаляют защитные группы обработкой основанием в присутствии водного растворителя при комнатной температуре в течение 3 ч.A method of obtaining a derivative of griseolic acid of the formula
or its ester, characterized in that the compound of General formula
where R 1 is a carboxy protecting group;
R 2 is a protected methylene group,
subjected to interaction with a salt of nitrous acid in an aqueous solution of acetic acid at room temperature for 17 hours and in the obtained compound of General formula
where R 1 and R 2 have the indicated meanings,
protecting groups are removed by treatment with a base in the presence of an aqueous solvent at room temperature for 3 hours
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-91987 | 1985-04-27 | ||
| JP9198785 | 1985-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021282C1 true RU2021282C1 (en) | 1994-10-15 |
Family
ID=14041818
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4355448 RU2021282C1 (en) | 1985-04-27 | 1988-03-30 | Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester |
| RU93005286/04A RU2056424C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-05-14 | Derivative of griseolic acid or its esters |
| RU93005243/04A RU2073000C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-06-07 | Derivatives of griseolic acid or their pharmaceutically acceptable salts or their esters (variants) |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93005286/04A RU2056424C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-05-14 | Derivative of griseolic acid or its esters |
| RU93005243/04A RU2073000C1 (en) | 1985-04-27 | 1993-06-07 | Derivatives of griseolic acid or their pharmaceutically acceptable salts or their esters (variants) |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072747B2 (en) |
| RU (3) | RU2021282C1 (en) |
| SU (1) | SU1766259A3 (en) |
-
1986
- 1986-04-18 JP JP61089240A patent/JPH072747B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-04-20 SU SU4202394A patent/SU1766259A3/en active
-
1988
- 1988-03-30 RU SU4355448 patent/RU2021282C1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 RU RU93005286/04A patent/RU2056424C1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RU RU93005243/04A patent/RU2073000C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Европейский патент А-0029329, C 07H 19/16, 1981. * |
| Патент США N 4460765, кл. 536-26, C 07H 19/16, 1984. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1766259A3 (en) | 1992-09-30 |
| RU2073000C1 (en) | 1997-02-10 |
| RU2056424C1 (en) | 1996-03-20 |
| JPH072747B2 (en) | 1995-01-18 |
| JPS6230782A (en) | 1987-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Srivastava et al. | Synthesis and antiviral activity of certain thiazole C-nucleosides | |
| Dushin et al. | Total syntheses of KS-501, KS-502, and their enantiomers | |
| DE3850571T2 (en) | 2 ', 3'-DIDEOXYRIBOFURANOXIDE DERIVATIVES. | |
| Phadtare et al. | Nucleic acid derived allenols. Unusual analogs of nucleosides with antiretroviral activity | |
| HRP20000275A2 (en) | Chemical compounds | |
| EP0192535A1 (en) | Alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a-thieno(3,2-c)pyridyl-5]phenyl-acetic-acid derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| FR2881426A1 (en) | New pyrazole substituted imidazole compounds are kinase inhibitors, useful as an inhibiting agent of a reaction catalyzed kinase and for the manufacture of a drug to treat cancer | |
| SU1468421A3 (en) | Method of producing 6-disamino-6-griseolic acid | |
| FR2776660A1 (en) | DIAZEPINO-INDOLES OF IV PHOSPHODIESTERASES | |
| Novinson et al. | Adenosine cyclic 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors. 2. 3-Substituted 5, 7-dialkylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidines | |
| Gelbaum et al. | Semisynthetic pyrrolizidine alkaloid antitumor agents | |
| Fourrière et al. | Synthesis of difluorinated carbocyclic analogues of 5-deoxypentofuranoses and 1-amino-5-deoxypentofuranoses: en route to fluorinated carbanucleosides | |
| RU2021282C1 (en) | Method of synthesis of griseolic acid derivative or its ester | |
| PL112931B1 (en) | Process for preparing novel 1,5-substituted derivativesof pyrrolidone | |
| KUBo et al. | Calmodulin inhibitors from the bitter mushroom Naematoloma fasciculare (Fr.) Karst.(Strophariaceae) and absolute configuration of fasciculols | |
| Ovchinnikov et al. | Synthesis and vasodilating properties of N-alkylamide derivatives of 4-amino-3-furoxancarboxylic acid and related azo derivatives | |
| White et al. | Nitrosation of the N-alkyl-O-acylhydroxylamines. A new deamination method | |
| Oh et al. | The absolute configuration of prunioside A from Spiraea prunifolia and biological activities of related compounds | |
| Kabat et al. | Nucleosides. 141. Synthesis of 5-. beta.-D-ribofuranosylnicotinamide and its N-methyl derivative. The isosteric and isoelectronic analogs of nicotinamide nucleoside | |
| JP2000516578A (en) | Adenosine deaminase inhibitor | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| Davis et al. | The synthesis of the N-methyl analogue of S-adenosylmethionine; NMR observation of diastereomers | |
| MUROFUSHI et al. | Studies on griseolic acid derivatives. IV. Synthesis and phosphodiesterase inhibitory activity of acylated derivatives of griseolic acid | |
| Kuramochi et al. | Synthesis of plakevulin A and structure–activity relationships of its related compounds against DNA polymerases | |
| Numao et al. | Showdomycin analogs: synthesis and antitumor evaluation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040420 |