Claims (99)
1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к кластеру дифференцировки три («CD3»), где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат:1. An anti-cluster of differentiation three ("CD3") antibody or antigen-binding fragment, wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment comprises:
a. полипептид вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий:a. heavy chain variable region (V H ) polypeptide containing:
i. CDR1 VH (CDRH1) с FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13);i. CDR1 V H (CDRH1) with FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13);
ii. CDR2 VH (CDRH2) с WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15);ii. CDR2 V H (CDRH2) with WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15);
iii. CDR3 VH (CDRH3) с ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103); и/илиiii. CDR3 V H (CDRH3) with ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103); and/or
b. полипептид вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий:b. a light chain variable region (V L ) polypeptide comprising:
i. CDR1 VL (CDRL1) с KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8);i. CDR1 V L (CDRL1) with KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8);
ii. CDR2 VL (CDRL2) с WASTRX1S (SEQ ID NO: 133) иii. CDR2 V L (CDRL2) with WASTRX 1 S (SEQ ID NO: 133) and
iii. CDR3 VL (CDRL3) с X2QSYFRRT (SEQ ID NO: 134);iii. CDR3 V L (CDRL3) with X 2 QSYFRRT (SEQ ID NO: 134);
где каждый из X1 и X2 независимо представляет собой любую аминокислоту.where each of X 1 and X 2 independently represents any amino acid.
2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 по п. 1, где2. Antibody or antigen-binding fragment of an anti-CD3 antibody according to claim 1, where
(i)(i)
a. X1 представляет собой E или S; и/илиa. X 1 represents E or S; and/or
b. X2 представляет собой K или V; илиb. X 2 is K or V; or
(ii)(ii)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат:where the specified antibody or antigennegative fragment of the antibody contains:
a. CDRL2 с SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 11 и/илиa. CDRL2 with SEQ ID NO: 10 or SEQ ID NO: 11 and/or
b. CDRL3 с SEQ ID NO: 5 или SEQ ID NO: 4; илиb. CDRL3 with SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 4; or
(iii)(iii)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 выбраны из группы, состоящей из:wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment is selected from the group consisting of:
a. тех, которые содержат CDR1 цепи VH (CDRH1) с FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13), CDR2 цепи VH (CDRH2) с WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15) и CDR3 цепи VH (CDRH3) с ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103) и/или CDR1 цепи VL (CDRL1) с KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8), CDR2 цепи VL (CDRL2) с WASTRES (SEQ ID NO: 10) и CDR3 цепи VL (CDRL3) с KQSYFRRT (SEQ ID NO: 5); иa. those containing V H chain CDR1 (CDRH1) with FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13), V H chain CDR2 (CDRH2) with WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15) and V H chain CDR3 (CDRH3) with ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103) and/or V L chain CDR1 (CDRL1) with KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8), V L chain CDR2 (CDRL2) with WASTRES (SEQ ID NO: 10) and V L chain CDR3 (CDRL3) with KQSYFRRT (SEQ ID NO: 5); And
b. тех, которые содержат CDR1 цепи VH (CDRH1) с FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13), CDR2 цепи VH (CDRH2) с WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15) и CDR3 цепи VH (CDRH3) с ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103) и/или CDR1 цепи VL (CDRL1) с KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8), CDR2 цепи VL (CDRL2) с WASTRSS (SEQ ID NO: 11) и CDR3 цепи VL (CDRL3) с VQSYFRRT (SEQ ID NO: 4); илиb. those containing V H chain CDR1 (CDRH1) with FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13), V H chain CDR2 (CDRH2) with WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15) and V H chain CDR3 (CDRH3) with ARDAYGRYFYDV (SEQ ID NO: 103) and/or V L chain CDR1 (CDRL1) with KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8), V L chain CDR2 (CDRL2) with WASTRSS (SEQ ID NO: 11) and V L chain CDR3 (CDRL3) with VQSYFRRT (SEQ ID NO: 4); or
(iv)(iv)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат:wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment comprises:
a. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34;a. a V L chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 90% sequence identity with SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34;
b. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34;b. a V L chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 95% sequence identity with SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34;
c. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34;c. a V L chain polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34;
d. полипептид цепи VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 17;d. a V H chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 90% sequence identity with SEQ ID NO: 17;
e. полипептид цепи VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 17; и/илиe. a V H chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 95% sequence identity with SEQ ID NO: 17; and/or
f. цепь VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; илиf. chain V H containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; or
(v)(v)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат: wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment comprises:
a. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34; и полипептид цепи VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 17;a. a V L chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 90% sequence identity with SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34; and a V H chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 90% sequence identity with SEQ ID NO: 17;
b. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34; и полипептид цепи VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 17;b. a V L chain polypeptide comprising an amino acid sequence that shares at least 95% sequence identity with SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34; and a V H chain polypeptide comprising an amino acid sequence that has at least 95% sequence identity with SEQ ID NO: 17;
c. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 34; и цепь VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17;c. a V L chain polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 or SEQ ID NO: 34; and chain V H containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17;
d. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18; и цепь VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; и/илиd. a V L chain polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18; and chain V H containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; and/or
e. полипептид цепи VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34; и цепь VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17; илиe. a V L chain polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34; and chain V H containing the amino acid sequence under SEQ ID NO: 17; or
(vi)(vi)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 связываются с CD3 с константой диссоциации (KD), составляющей приблизительно 500 пМ или меньше, приблизительно 450 пМ или меньше, приблизительно 400 пМ или меньше, приблизительно 350 пМ или меньше, приблизительно 300 пМ или меньше, приблизительно 250 пМ или меньше, приблизительно 200 пМ или меньше, приблизительно 150 пМ или меньше или приблизительно 100 пМ или меньше, где необязательно указанный CD3 является человеческим и/или яванского макака, где еще более необязательно указанная аффинность связывания измерена при помощи поверхностного плазмонного резонанса; илиwherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment binds to CD3 with a dissociation constant (K D ) of about 500 pM or less, about 450 pM or less, about 400 pM or less, about 350 pM or less, about 300 pM or less , about 250 pM or less, about 200 pM or less, about 150 pM or less, or about 100 pM or less, where optionally said CD3 is human and/or cynomolgus monkey, where even more optionally said binding affinity is measured using surface plasmon resonance ; or
(vii)(viii)
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 связываются с CD3 с константой диссоциации (KD), где указанная KD представляет собой моновалентную KD, и/или где указанная KD измерена с использованием scFv-фрагмента указанных антитела или фрагмента антитела к CD3; или wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment binds to CD3 with a dissociation constant (K D ), where said K D is monovalent K D , and/or where said K D is measured using an scFv fragment of said anti-CD3 antibody or antibody fragment ; or
(viii)(viii)
a. указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела вызывают активацию Т-клеток или T-клеточный цитолиз, демонстрируя при этом сниженную предрасположенность вызывать продуцирование цитокинов до уровней, способных индуцировать синдром высвобождения цитокинов;a. said antibody or antigen-binding antibody fragment induces T cell activation or T cell cytolysis while demonstrating a reduced propensity to induce cytokine production to levels capable of inducing a cytokine release syndrome;
b. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают мультиспецифическое антитело;b. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody includes a multispecific antibody;
c. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают биспецифическое антитело;c. an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody includes a bispecific antibody;
d. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают scFv;d. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises scFv;
e. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с целевым антигеном онкологического заболевания; целевым антигеном иммуноонкологического заболевания; целевым антигеном нейродегенеративного заболевания; целевым антигеном аутоиммунного нарушения; целевым антигеном инфекционного заболевания; целевым антигеном метаболического заболевания; целевым антигеном когнитивного нарушения; целевым антигеном гематоэнцефалического барьера или целевым антигеном заболевания крови;e. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to a cancer target antigen; the target antigen of the immuno-oncological disease; a target antigen of a neurodegenerative disease; the target antigen of the autoimmune disorder; the target antigen of the infectious disease; the target antigen of the metabolic disease; target antigen of cognitive impairment; a blood-brain barrier target antigen or a blood disease target antigen;
f. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из: 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-кето-PGFla, 8-изо-PGF2a, 8-оксо-dG, аденозинового рецептора A1, A33, ACE, ACE-2, активина, активина A, активина AB, активина B, активина C, активина RIA, активина RIA ALK-2, активина RIB ALK-4, активина RIIA, активина RUB, ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM 15, ADAM 17/T ACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, адрессинов, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, альфа-1-антитрипсина, антагониста альфа-V/бета-1, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, артемина, антиидиотипа, ASPARTIC, предсердного натрийуретического фактора, интегрина av/b3, Ax1, b2M, B7-1, B7-2, B7-H, стимулятора B-лимфоцитов (BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bel, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BFM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, остеогенина BMP-3, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA (ALK-3), BMPR-IB (ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, бомбезина, костного нейротрофического фактора, BPDE, BPDE-DNA, BTC, фактора 3 комплемента (C3), C3a, C4, C5, C5a, CIO, CA125, CAD-8, кальцитонина, cAMP, раково-эмбрионального антигена (CEA), ассоциированного с карциномой антигена, катепсина A, катепсина B, катепсина C/DPPI, катепсина D, катепсина E, катепсина H, катепсина L, катепсина O, катепсина S, катепсина V, катепсина X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL 14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28, CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33 (белки p67), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80 (B7-1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, токсина Clostridium botulinum, токсина Clostridium perfringens, CKb8-l, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, цитокератинового опухолеассоциированного антигена, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, стимулятора гемолиза, дез(l-3)-IGF-I (IGF-1 головного мозга), Dhh, дигоксина, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, EN A, эндотелинового рецептора, энкефалиназы, eNOS, Eot, эотаксина l, EpCAM, эфрина B2/ EphB4, EPO, ERCC, E-селектина, ET-1, фактора I1a, фактора VII, фактора VIIIc, фактора IX, белка активации фибробластов (FAP), Fas, FcRl, FEN-1, ферритина, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, фибрина, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, фолликулостимулирующего гормона, фракталкина, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3 (Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP-1), GDF-6 (BMP-13, CDMP-2), GDF-7 (BMP-12, CDMP-3), GDF-8 (миостатин), GDF-9, GDF-15 (MIC-1), GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-альфа 1, GFR-альфа 2, GFR-альфа 3, GITR, глюкагона, Glut 4, гликопротеина I1b/IIIa (GP I1b/IIIa), GM-CSF, gpl30, gp72, GRO, соматотропин-рилизинг-фактора, гаптена (NP-cap или NIP-cap), HB-EGF, HCC, гликопротеина оболочки gB HCMV, гликопротеина оболочки gH HCMV, HCMV UL, гемопоэтического фактора роста (HGF), Hep B gp120, гепараназы, Her2, Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4), гликопротеина gB вируса простого герпеса (HSV), гликопротеина gD HSV, HGFA, высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMW-MAA), HIV gpl20, V3-петли gp 120 HIV IIIB, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM, HRG, Hrk, сердечного миозина человека, цитомегаловируса человека (HCMV), гормона роста человека (HGH), HVEM, 1-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, рецептора IgA, IgE, IGF, IGF-связывающих белков, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL-23, альфа-интерферона (INF), INF-бета, INF-гамма, ингибина, iNOS, А-цепи инсулина, B-цепи инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1, альфа-2-интегрина, альфа-3-интегрина, альфа-4-интегрина, альфа-4/бета-l-интегрина, альфа-4/бета-7-интегрина, альфа-5(альфа-V)-интегрина, альфа-5/бета-l-интегрина, альфа-5/бета-3-интегрина, альфа-6-интегрина, бета-l-интегрина, бета-2-интегрина, гамма-интерферона, IP-10, 1-TAC, JE, калликреина 2, калликреина 5, калликреина 6, калликреина 11, калликреина 12, калликреина 14, калликреина 15, калликреина LI, калликреина L2, калликреина L3, калликреина L4, KC, KDR, фактора роста кератиноцитов (KGF), ламинина 5, LAMP, LAP, LAP (TGF-1), латентного TGF-1, bpl латентного TGF-1, LBP, LDGF, LECT2, Lefty, антигена Lewis-Y, Lewis-Y-родственного антигена, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, липопротеинов, LIX, LKN, Lptn, L-селектина, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, легочного сурфактанта, лютеинизирующего гормона, рецептора бета-лимфотоксина, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M-CSF, MDC, Mer, металлопротеазы, рецептора MGDF, MGMT, MHC (HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-альфа, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, муцина (Mucl), MUC18, антимюллерова гормона, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-кадгерина, NCA 90, NCAM, NCAM, неприлизина, нейротрофина-3, -4 или -6, нейротурина, фактора роста нейронов (NGF), NGFR, NGF-бета, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, p150, p95, PADPr, паратиреоидного гормона, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-кадгерина, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, щелочной фосфатазы плаценты (PLAP), PIGF, PLP, PP14, проинсулина, прорелаксина, C-белка, PS, PSA, PSCA, простат-специфического мембранного антигена (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, А-цепи релаксина, B-цепи релаксина, ренина, F респираторного синцитиального вируса (RSV), RSV Fgp, Ret, ревматоидных факторов, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINE, сывороточного альбумина, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (опухолеассоциированный гликопротеин-72), TARC, TCA-3, T-клеточных рецепторов (например, T-клеточного рецептора альфа/бета), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, PLAP-подобной щелочной фосфатазы семенников, TfR, TGF, TGF-альфа, TGF-бета, полиспецифического TGF-бета, RI TGF-бета (ALK-5), RII TGF-бета, R11b TGF-бета, RIII TGF-бета, TGF-бета 1, TGF-бета 2, TGF-бета 3, TGF-бета 4, TGF-бета 5, тромбина, Ck-1 тимуса, тиреотропного гормона, Tie, TIMP, TIQ, тканевого фактора, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-альфа, TNF-альфа/бета, TNF-бета 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSFIOB (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcR1, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSFllB (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF 18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSFIA (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSFIB (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF 5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL Rl TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo-3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (лиганд TRAIL Apo-2, TL2), TNFSF11 (лиганд ODF TRANCE/RANK, лиганд OPG), TNFSF12 (лиганд TWEAK Apo-3, лиганд DR3), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (лиганд LIGHT HVEM, LTg), TNFSF15 (TLIA/VEGI), TNFSF18 (лиганд GITR, лиганд AITR, TL6), TNFSFIA (конектин TNF-a, DIF, TNFSF2), TNFSF1B (TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb TNFC, p33), TNFSF4 (лиганд gp34 OX40, TXGP1), TNFSF5 (лиганд CD40 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (Fas-лиганд, лиганд Apo-1, лиганд APT1), TNFSF7 (лиганд CD27 CD70), TNFSF8 (лиганд CD30 CD153), TNFSF9 (лиганд 4-1BB CD137), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, рецептора трансферрина, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, опухолеассоциированного антигена CA 125, опухолеассоциированного антигена, характеризующегося экспрессией углеводного антигена, родственного Lewis Y, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, урокиназы, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-кадгерина, VE-кадгерина-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VFM, вирусных антигенов, VLA, VLA-1, VLA-4, интегрина VNR, фактора фон Виллебранда, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, CTLA4 (антиген 4 цитотоксического Т-лимфоцита), PD1 (белок запрограммированной гибели клеток 1), PD-L1 (лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3), TIM-3 (белок 3, содержащий домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина), рецепторов гормонов и факторов роста;f. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to an antigen selected from the group consisting of: 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-keto-PGFla, 8-iso-PGF2a, 8- oxo-dG, adenosine receptor A1, A33, ACE, ACE-2, activin, activin A, activin AB, activin B, activin C, activin RIA, activin RIA ALK-2, activin RIB ALK-4, activin RIIA, activin RUB , ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM 15, ADAM 17/T ACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, addressins, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, alpha-1 antitrypsin, alpha antagonist -V/beta-1, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, artemin, anti-idiotype, ASPARTIC, atrial natriuretic factor, av/b3 integrin, Ax1, b2M, B7- 1, B7-2, B7-H, B-lymphocyte stimulator (BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bel, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BFM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, osteogenin BMP-3, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA (ALK-3), BMPR-IB (ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, Bombesin, Bone Neurotrophic Factor, BPDE, BPDE-DNA, BTC, Complement Factor 3 (C3), C3a, C4, C5, C5a, CIO, CA125, CAD-8, calcitonin, cAMP, cancer embryonic antigen (CEA), carcinoma-associated antigen, cathepsin A, cathepsin B, cathepsin C/DPPI, cathepsin D, cathepsin E, cathepsin H, cathepsin L, cathepsin O , cathepsin S, cathepsin V, cathepsin X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL 14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22 , CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28 , CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33 (p67 proteins), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80 (B7 -1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, Clostridium botulinum toxin, Clostridium perfringens toxin, CKb8-l, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7 , CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, cytokeratin tumor-associated antigen, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, hemosign stimulator lisa, des(l-3)-IGF-I (IGF-1 brain), Dhh, digoxin, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, EN A, endothelin receptor, enkephalinase, eNOS, Eot, eotaxin l, EpCAM, ephrin B2/EphB4, EPO, ERCC, E-selectin, ET-1, factor I1a, factor VII, factor VIIIc, factor IX, fibroblast activation protein (FAP), Fas, FcRl, FEN-1, ferritin, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, fibrin, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, FSH, Fractalkine, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3 (Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP-1), GDF-6 (BMP-13, CDMP-2), GDF-7 (BMP-12 , CDMP-3), GDF-8 (myostatin), GDF-9, GDF-15 (MIC-1), GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-alpha 1, GFR-alpha 2, GFR-alpha 3, GITR , glucagon, Glut 4, glycoprotein I1b/IIIa (GP I1b/IIIa), GM-CSF, gpl30, gp72, GRO, somatotropin-releasing factor, hapten (NP-cap or NIP-cap), HB-EGF, HCC, HCMV gB envelope glycoprotein, HCMV gH envelope glycoprotein, HCMV UL, hematopoietic growth factor (HGF), Hep B gp120, heparanase, Her2, Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4) , herpes simplex virus (HSV) glycoprotein gB, HSV glycoprotein gD, HGFA, high molecular weight melanoma-associated antigen (HMW-MAA), HIV gpl20, HIV IIIB gp 120 V3-loop, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM , HRG, Hrk, human cardiac myosin, human cytomegalovirus (HCMV), human growth hormone (HGH), HVEM, 1-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, IgA receptor , IgE, IGF, IGF-binding proteins, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL- 23, interferon alpha (INF), INF-beta, INF-gamma, inhibin, iNOS, insulin A-chain, insulin B-chain, insulin-like growth factor 1, alpha-2-integrin, alpha-3-integrin, alpha- 4-integrin, alpha-4/beta-l-integrin, alpha-4/beta-7-integrin, alpha-5(alpha-V)-integrin, alpha-5/beta-l-integrin, alpha-5/beta -3-integrin, alpha-6-integrin, beta-l-integrin, beta-2-integrin, gamma-interferon, IP-10, 1-TAC, JE, kallikrein 2, kallikrein 5, kallikrein 6, kallikrein 11, kallikrein 12, kallikrein 14, kallikrein 15, kallikrein LI, kallikrein L2, kallikrein L3, kallikrein L4, KC, KDR, keratinocyte growth factor (KGF), laminin 5, LAMP, LAP, LAP (TGF-1), latent TGF-1, bpl latent TGF-1, LBP, LDGF, LECT2, Lefty, Lewis-Y antigen, Lewis-Y-related antigen, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, lipoproteins, LIX, LKN, Lptn, L- selectin, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, pulmonary surfactant, luteinizing hormone, beta lymphotoxin receptor, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M -CSF, MDC, Mer, metalloprotease, MGDF receptor, MGMT, MHC (HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-alpha, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, Mucin (Mucl), MUC18, anti-Müllerian hormone, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-cadherin, NCA 90, NCAM, NCAM, neprilysin, neurotrophin-3, -4 or -6, neuroturin, neuronal growth factor (NGF) , NGFR, NGF-beta, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, p150, p95, PADPr, parathyroid hormone, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-cadherin, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, placental alkaline phosphatase (PLAP), PIGF, PLP, PP14 , proinsulin, prorelaxin, C-protein, PS, PSA, PSCA, prostate-specific membrane antigen (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, A-chains of relaxin, B-chains of relaxin, renin, respiratory syncytial virus (RSV) F, RSV Fgp, Ret, rheumatoid factors, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINE, serum albumin, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1 , SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (tumor-associated glycoprotein-72), TARC, TCA-3, T-cell receptors (eg, T-cell receptor alpha/beta), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, PLAP-like testis alkaline phosphatase, TfR, TGF, TGF-alpha, TGF-beta, polyspecific TGF-beta, RI TGF- beta (ALK-5), RII TGF-beta, R11b TGF-beta, RIII TGF-beta, TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3, TGF-beta 4, TGF-beta 5, thrombin, Ck -1 thymus, thyroid-stimulating hormone, Tie, TIMP, TIQ, tissue factor, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-alpha, TNF-alpha/beta, TNF-beta 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSFIOB (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcR1, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSFllB (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR ), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF 18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSFIA (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSFIB (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF 5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL Rl TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo-3, LARD, TR- 3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (TRAIL Apo-2 ligand, TL2), TNFSF11 (ODF TRANCE/RANK ligand, OPG ligand), TNFSF12 (TWEAK Apo-3 ligand, DR3 ligand), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (LIGHT HVEM ligand, LTg), TNFSF15 (TLIA/VEGI), TNFSF18 (GITR ligand, AITR ligand, TL6), TNFSFIA (TNF-a conectin, DIF, TNFSF2) , TNFSF1B (TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb TNFC, p33), TNFSF4 (gp34 ligand OX40, TXGP1), TNFSF5 (ligand CD40 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (Fas ligand, ligand Apo-1, APT1 Ligand), TNFSF7 (CD27 Ligand CD70), TNFSF8 (CD30 Ligand CD153), TNFSF9 (4-1BB CD137 Ligand), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, transferrin receptor, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, CA 125 tumor-associated antigen, tumor-associated antigen characterized by the expression of a carbohydrate antigen related to Lewis Y, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, urokinase, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-cadherin, VE-cadherin-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VFM, viral antigens, VLA , VLA-1, VLA-4, VNR integrin, von Willebrand factor, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4), PD1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (ligand 1 programmed cell death protein), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3), TIM-3 (protein 3 containing domains of T-cell immunoglobulin and mucin), hormone receptors and growth factors;
g. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из: BCMA, CTLA4 (антиген цитотоксического Т-лимфоцита 4), PD1 (белок запрограммированной гибели клеток 1), PD-L1 (лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3), TIM-3, CD20, CD2, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, FcyRIIIa (CD16), FcyRIIa (CD32a), FcyRIIb (CD32b), FcyRI (CD64), Toll-подобных рецепторов (TLR), TLR4, TLR9, цитокинов, IL-2, IL-5, IL-13, IL-6, IL-17, IL-12, IL-23, TNFa, TGFb, рецепторов цитокинов, IL-2R, хемокинов, рецепторов хемокинов, факторов роста, VEGF и HGF; g. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to an antigen selected from the group consisting of: BCMA, CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PD1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (programmed cell death protein ligand 1), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3), TIM-3, CD20, CD2, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, FcyRIIIa (CD16), FcyRIIa (CD32a), FcyRIIb (CD32b), FcyRI (CD64), Toll-like receptors (TLR), TLR4, TLR9, cytokines, IL-2, IL-5, IL-13, IL-6, IL-17, IL-12, IL-23, TNFa, TGFb , cytokine receptors, IL-2R, chemokines, chemokine receptors, growth factors, VEGF and HGF;
h. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержатся в химерном антигенном рецепторе (CAR), который необязательно содержит по меньшей мере один трансмембранный домен и по меньшей мере один внутриклеточный домен от Т-клеточного рецептора, необязательно субъединицу CD3ζ, и по меньшей мере один костимулирующий домен;h. the antibody or antigen-binding antibody fragment is contained in a chimeric antigen receptor (CAR), which optionally contains at least one transmembrane domain and at least one intracellular domain from a T-cell receptor, optionally a CD3ζ subunit, and at least one costimulatory domain;
i. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат scFv2-Fc2 и/или scFv-IgG;i. the antibody or antigen-binding antibody fragment comprises scFv2-Fc2 and/or scFv-IgG;
j. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат константный домен IgG; и/илиj. the antibody or antigen-binding antibody fragment contains an IgG constant domain; and/or
k. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела имеют мультиспецифический формат, выбранный из группы, состоящей из: Fab-Fc-scFv, «открывалки для бутылок», Mab-scFv, Mab-Fv, Dual scFv, центрального Fv, центрального scFv, центрального scFv с одним плечом, Fab-Fab, Fab-Fv, mAb-Fv, mAb-Fab, DART, BiTE, IgG с общей легкой цепью, TandAb, Cross-Mab, SEED, BEAT, TrioMab и DuetMab; илиk. the antibody or antigen-binding antibody fragment comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to the antigen, wherein said antibody or antigen-binding antibody fragment has a multispecific format selected from the group consisting of: Fab-Fc-scFv, bottle opener, Mab -scFv, Mab-Fv, Dual scFv, central Fv, central scFv, single arm central scFv, Fab-Fab, Fab-Fv, mAb-Fv, mAb-Fab, DART, BiTE, common light chain IgG, TandAb, Cross-Mab, SEED, BEAT, TrioMab and DuetMab; or
(ix) любую комбинацию вышеуказанного(ix) any combination of the above
3. Выделенная или рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело по любому из пп. 1 или 2 или представленная в виде вектора.3. An isolated or recombinant nucleic acid sequence encoding an antibody according to any one of paragraphs. 1 or 2 or represented as a vector.
4. Клетка-хозяин, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная последовательностью нуклеиновой кислоты по п.3, необязательно клетка млекопитающего или дрожжей, или вектор, содержащий указанную последовательность нуклеиновой кислоты.4. A host cell transfected, transformed or transduced with a nucleic acid sequence according to claim 3, optionally a mammalian or yeast cell, or a vector containing said nucleic acid sequence.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.5. A pharmaceutical composition comprising an antibody or antigen-binding antibody fragment according to any one of the preceding paragraphs and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
6. Способ лечения нарушения у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где нарушение предусматривает пролиферативное нарушение, онкологическое нарушение, иммуноонкологическое нарушение, неврологическое нарушение, нейродегенеративное нарушение или аутоиммунное нарушение, предусматривающий введение эффективного количества одного или более антител или фрагментов антител по любому из пп. 1-2 или клетки-хозяина, которая экспрессирует одно из указанных антител или фрагментов антител, по п.4, необязательно иммунной клетки, еще более необязательно Т- или NK-клетки, где необязательно6. A method of treating a disorder in a mammal in need of such treatment, wherein the disorder involves a proliferative disorder, an oncological disorder, an immuno-oncological disorder, a neurological disorder, a neurodegenerative disorder, or an autoimmune disorder, comprising administering an effective amount of one or more antibodies or antibody fragments according to any one of claims. 1-2 or a host cell that expresses one of the indicated antibodies or antibody fragments, according to claim 4, optionally an immune cell, even more optionally T or NK cells, where optional
способ дополнительно предусматривает введение млекопитающему дополнительного терапевтического средства, где необязательно млекопитающее является человеком.the method further comprises administering to the mammal an additional therapeutic agent, wherein the mammal is optionally a human.
7. Антитело или фрагмент антитела к кластеру дифференцировки три («CD3»), где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат:7. An anti-cluster of differentiation three (“CD3”) antibody or antibody fragment, wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment contains:
a. полипептид вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий CDR3 VL (CDRL3) с X1QSYFRRT (SEQ ID NO: 1), где необязательно X1 представляет собой K, A, T или V;a. a light chain variable region polypeptide (V L ) containing CDR3 V L (CDRL3) with X 1 QSYFRRT (SEQ ID NO: 1), where optionally X 1 is K, A, T or V;
b. полипептид вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий CDR3 VH (CDRH3) с X3RDAYGX4YFYDV (SEQ ID NO: 6), где необязательно X3 представляет собой A или V, и X4 представляет собой R или Q;b. a heavy chain variable region polypeptide (V H ) containing CDR3 V H (CDRH3) with X 3 RDAYGX4YFYDV (SEQ ID NO: 6), where optionally X 3 is A or V and X 4 is R or Q;
c. полипептид вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL (CDRL1) с KSSQSLLNARTX5KNYLA (SEQ ID NO: 7), где необязательно X5 представляет собой G, M, N или R;c. a light chain variable region polypeptide (V L ) containing CDR1 V L (CDRL1) with KSSQSLLNARTX 5 KNYLA (SEQ ID NO: 7), where optionally X 5 is G, M, N or R;
d. полипептид вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий CDR2 VL (CDRL2) с WASTRES (SEQ ID NO: 10) или WASTRSS (SEQ ID NO: 11);d. a light chain variable region polypeptide (V L ) containing CDR2 V L (CDRL2) with WASTRES (SEQ ID NO: 10) or WASTRSS (SEQ ID NO: 11);
e, полипептид вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий CDR1 VH (CDRH1) с FNX6KDYYX7H (SEQ ID NO: 12), где X6 представляет собой I, N или V, и X7 представляет собой M или I; и/илиe, a heavy chain variable region polypeptide (V H ) containing CDR1 V H (CDRH1) with FNX 6 KDYYX 7 H (SEQ ID NO: 12), where X 6 is I, N, or V, and X 7 is M or I; and/or
f. полипептид вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий CDR2 VH (CDRH2) с WIDLX8NANTVYDX9KX10QG (SEQ ID NO: 14), где X8 представляет собой E или N, X9 представляет собой A, H или T, и X10 представляет собой F или L, где необязательноf. heavy chain variable region polypeptide (V H ) containing CDR2 V H (CDRH2) with WIDLX 8 NANTVYDX 9 KX 10 QG (SEQ ID NO: 14), where X 8 is E or N, X 9 is A, H or T, and X 10 is F or L, where optional
a. X1 представляет собой A, T или V;a. X 1 is A, T or V;
b. CDRL3 содержит аминокислотную последовательность AQSYFRRT (SEQ ID NO: 2); TQSYFRRT (SEQ ID NO: 3); VQSYFRRT (SEQ ID NO: 4) или KQSYFRRT (SEQ ID NO: 5);b. CDRL3 contains the amino acid sequence AQSYFRRT (SEQ ID NO: 2); TQSYFRRT (SEQ ID NO: 3); VQSYFRRT (SEQ ID NO: 4) or KQSYFRRT (SEQ ID NO: 5);
c. X3 представляет собой A;c. X 3 is A;
d. X5 представляет собой G или R;d. X 5 is G or R;
e. CDRL1 содержит аминокислотную последовательность KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8) или KSSQSLLNARTRKNYLA (SEQ ID NO: 9);e. CDRL1 contains the amino acid sequence KSSQSLLNARTGKNYLA (SEQ ID NO: 8) or KSSQSLLNARTRKNYLA (SEQ ID NO: 9);
f. CDRL2 содержит аминокислотную последовательность WASTRES (SEQ ID NO: 10);f. CDRL2 contains the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 10);
g. CDRL2 содержит аминокислотную последовательность WASTRSS (SEQ ID NO: 11);g. CDRL2 contains the amino acid sequence WASTRSS (SEQ ID NO: 11);
h. X6 представляет собой I;h. X 6 is I;
i. X7 представляет собой M;i. X 7 is M;
j. CDRH1 содержит аминокислотную последовательность FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13);j. CDRH1 contains the amino acid sequence FNIKDYYMH (SEQ ID NO: 13);
k. X8 представляет собой E;k. X 8 is E;
l. X9 представляет собой A;l. X 9 is A;
m. X10 представляет собой F;m. X 10 is F;
n. CDRH2 содержит аминокислотную последовательность WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15); и/илиn. CDRH2 contains the amino acid sequence WIDLENANTVYDAKFQG (SEQ ID NO: 15); and/or
o. CDRH2 содержит аминокислотную последовательность WIDLENANTIYDAKFQG (SEQ ID NO: 16), далее, необязательно, гдеo. CDRH2 contains the amino acid sequence WIDLENANTIYDAKFQG (SEQ ID NO: 16), further optionally, where
a. указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 связываются с CD3 с константой диссоциации (KD), составляющей приблизительно 500 пМ или больше, приблизительно 500 пМ или меньше, приблизительно 450 пМ или меньше, приблизительно 400 пМ или меньше, приблизительно 350 пМ или меньше, приблизительно 300 пМ или меньше, приблизительно 250 пМ или меньше, приблизительно 200 пМ или меньше, приблизительно 150 пМ или меньше или приблизительно 100 пМ или меньше, где необязательно указанный CD3 является человеческим и/или яванского макака, где еще более необязательно указанная аффинность связывания измерена при помощи поверхностного плазмонного резонанса;a. said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment binds to CD3 with a dissociation constant (K D ) of about 500 pM or more, about 500 pM or less, about 450 pM or less, about 400 pM or less, about 350 pM or less, about 300 pM or less, about 250 pM or less, about 200 pM or less, about 150 pM or less, or about 100 pM or less, where optionally said CD3 is human and/or cynomolgus monkey, where even more optionally said binding affinity is measured using surface plasmon resonance;
b. указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела вызывают активацию Т-клеток или T-клеточный цитолиз, демонстрируя при этом сниженную предрасположенность вызывать продуцирование цитокинов до уровней, способных индуцировать синдром высвобождения цитокинов;b. said antibody or antigen-binding antibody fragment induces T cell activation or T cell cytolysis while demonstrating a reduced propensity to induce cytokine production to levels capable of inducing a cytokine release syndrome;
c. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают мультиспецифическое антитело;c. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody includes a multispecific antibody;
d. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают биспецифическое антитело;d. an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody includes a bispecific antibody;
e. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела предусматривают scFv;e. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises scFv;
f. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с целевым антигеном онкологического заболевания; целевым антигеном иммуноонкологического заболевания; целевым антигеном нейродегенеративного заболевания; целевым антигеном аутоиммунного нарушения; целевым антигеном инфекционного заболевания; целевым антигеном метаболического заболевания; целевым антигеном когнитивного нарушения; целевым антигеном гематоэнцефалического барьера или целевым антигеном заболевания крови;f. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to a cancer target antigen; the target antigen of the immuno-oncological disease; a target antigen of a neurodegenerative disease; the target antigen of the autoimmune disorder; the target antigen of the infectious disease; the target antigen of the metabolic disease; target antigen of cognitive impairment; a blood-brain barrier target antigen or a blood disease target antigen;
g. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из: 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-кето-PGFla, 8-изо-PGF2a, 8-оксо-dG, аденозинового рецептора A1, A33, ACE, ACE-2, активина, активина A, активина AB, активина B, активина C, активина RIA, активина RIA ALK-2, активина RIB ALK-4, активина RIIA, активина RUB, ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM 15, ADAM 17/T ACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, адрессинов, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, альфа-1-антитрипсина, антагониста альфа-V/бета-1, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, артемина, антиидиотипа, ASPARTIC, предсердного натрийуретического фактора, интегрина av/b3, Ax1, b2M, B7-1, B7-2, B7-H, стимулятора B-лимфоцитов (BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bel, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BFM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, остеогенина BMP-3, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA (ALK-3), BMPR-IB (ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, бомбезина, костного нейротрофического фактора, BPDE, BPDE-DNA, BTC, фактора 3 комплемента (C3), C3a, C4, C5, C5a, CIO, CA125, CAD-8, кальцитонина, cAMP, раково-эмбрионального антигена (CEA), ассоциированного с карциномой антигена, катепсина A, катепсина B, катепсина C/DPPI, катепсина D, катепсина E, катепсина H, катепсина L, катепсина O, катепсина S, катепсина V, катепсина X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL 14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28, CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33 (белки p67), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80 (B7-1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, токсина Clostridium botulinum, токсина Clostridium perfringens, CKb8-l, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, цитокератинового опухолеассоциированного антигена, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, стимулятора гемолиза, дез(l-3)-IGF-I (IGF-1 головного мозга), Dhh, дигоксина, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, EN A, эндотелинового рецептора, энкефалиназы, eNOS, Eot, эотаксина l, EpCAM, эфрина B2/ EphB4, EPO, ERCC, E-селектина, ET-1, фактора I1a, фактора VII, фактора VIIIc, фактора IX, белка активации фибробластов (FAP), Fas, FcRl, FEN-1, ферритина, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, фибрина, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, фолликулостимулирующего гормона, фракталкина, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3 (Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP-1), GDF-6 (BMP-13, CDMP-2), GDF-7 (BMP-12, CDMP-3), GDF-8 (миостатин), GDF-9, GDF-15 (MIC-1), GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-альфа 1, GFR-альфа 2, GFR-альфа 3, GITR, глюкагона, Glut 4, гликопротеина I1b/IIIa (GP I1b/IIIa), GM-CSF, gpl30, gp72, GRO, соматотропин-рилизинг-фактора, гаптена (NP-cap или NIP-cap), HB-EGF, HCC, гликопротеина оболочки gB HCMV, гликопротеина оболочки gH HCMV, HCMV UL, гемопоэтического фактора роста (HGF), Hep B gpl20, гепараназы, Her2, Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4), гликопротеина gB вируса простого герпеса (HSV), гликопротеина gD HSV, HGFA, высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMW-MAA), HIV gpl20, V3-петли gp 120 HIV IIIB, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM, HRG, Hrk, сердечного миозина человека, цитомегаловируса человека (HCMV), гормона роста человека (HGH), HVEM, 1-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, рецептора IgA, IgE, IGF, IGF-связывающих белков, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL-23, альфа-интерферона (INF), INF-бета, INF-гамма, ингибина, iNOS, А-цепи инсулина, B-цепи инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1, альфа-2-интегрина, альфа-3-интегрина, альфа-4-интегрина, альфа-4/бета-l-интегрина, альфа-4/бета-7-интегрина, альфа-5(альфа-V)-интегрина, альфа-5/бета-l-интегрина, альфа-5/бета-3-интегрина, альфа-6-интегрина, бета-l-интегрина, бета-2-интегрина, гамма-интерферона, IP-10, 1-TAC, JE, калликреина 2, калликреина 5, калликреина 6, калликреина 11, калликреина 12, калликреина 14, калликреина 15, калликреина LI, калликреина L2, калликреина L3, калликреина L4, KC, KDR, фактора роста кератиноцитов (KGF), ламинина 5, LAMP, LAP, LAP (TGF-1), латентного TGF-1, bpl латентного TGF-1, LBP, LDGF, LECT2, Lefty, антигена Lewis-Y, Lewis-Y-родственного антигена, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, липопротеинов, LIX, LKN, Lptn, L-селектина, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, легочного сурфактанта, лютеинизирующего гормона, рецептора бета-лимфотоксина, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M-CSF, MDC, Mer, металлопротеазы, рецептора MGDF, MGMT, MHC (HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-альфа, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, муцина (Mucl), MUC18, антимюллерова гормона, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-кадгерина, NCA 90, NCAM, NCAM, неприлизина, нейротрофина-3, -4 или -6, нейротурина, фактора роста нейронов (NGF), NGFR, NGF-бета, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, pl50, p95, PADPr, паратиреоидного гормона, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-кадгерина, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, щелочной фосфатазы плаценты (PLAP), PIGF, PLP, PP14, проинсулина, прорелаксина, C-белка, PS, PSA, PSCA, простат-специфического мембранного антигена (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, А-цепи релаксина, B-цепи релаксина, ренина, F респираторного синцитиального вируса (RSV), RSV Fgp, Ret, ревматоидных факторов, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINE, сывороточного альбумина, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (опухолеассоциированный гликопротеин-72), TARC, TCA-3, T-клеточных рецепторов (например, T-клеточного рецептора альфа/бета), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, PLAP-подобной щелочной фосфатазы семенников, TfR, TGF, TGF-альфа, TGF-бета, полиспецифического TGF-бета, RI TGF-бета (ALK-5), RII TGF-бета, Rllb TGF-бета, RIII TGF-бета, TGF-бета 1, TGF-бета 2, TGF-бета 3, TGF-бета 4, TGF-бета 5, тромбина, Ck-1 тимуса, тиреотропного гормона, Tie, TIMP, TIQ, тканевого фактора, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-альфа, TNF-альфа/бета, TNF-бета 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSFIOB (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcRl, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSFllB (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF 18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSFIA (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSFIB (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF 5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL Rl TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo-3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (лиганд TRAIL Apo-2, TL2), TNFSF11 (лиганд ODF TRANCE/RANK, лиганд OPG), TNFSF12 (лиганд TWEAK Apo-3, лиганд DR3), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (лиганд LIGHT HVEM, LTg), TNFSF15 (TLIA/VEGI), TNFSF18 (лиганд GITR, лиганд AITR, TL6), TNFSFIA (конектин TNF-a, DIF, TNFSF2), TNFSF1B (TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb TNFC, p33), TNFSF4 (лиганд gp34 OX40, TXGP1), TNFSF5 (лиганд CD40 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (Fas-лиганд, лиганд Apo-1, лиганд APT1), TNFSF7 (лиганд CD27 CD70), TNFSF8 (лиганд CD30 CD153), TNFSF9 (лиганд 4-1BB CD137), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, рецептора трансферрина, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, опухолеассоциированного антигена CA 125, опухолеассоциированного антигена, характеризующегося экспрессией углеводного антигена, родственного Lewis Y, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, урокиназы, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-кадгерина, VE-кадгерина-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VFM, вирусных антигенов, VLA, VLA-1, VLA-4, интегрина VNR, фактора фон Виллебранда, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, CTLA4 (антиген 4 цитотоксического Т-лимфоцита), PD1 (белок запрограммированной гибели клеток 1), PD-L1 (лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3), TIM-3 (белок 3, содержащий домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина), рецепторов гормонов и факторов роста;g. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to an antigen selected from the group consisting of: 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-keto-PGFla, 8-iso-PGF2a, 8- oxo-dG, adenosine receptor A1, A33, ACE, ACE-2, activin, activin A, activin AB, activin B, activin C, activin RIA, activin RIA ALK-2, activin RIB ALK-4, activin RIIA, activin RUB , ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM 15, ADAM 17/T ACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, addressins, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, alpha-1 antitrypsin, alpha antagonist -V/beta-1, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, artemin, anti-idiotype, ASPARTIC, atrial natriuretic factor, av/b3 integrin, Ax1, b2M, B7- 1, B7-2, B7-H, B-lymphocyte stimulator (BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bel, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BFM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, osteogenin BMP-3, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7 (OP-1), BMP-8 (BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA (ALK-3), BMPR-IB (ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, Bombesin, Bone Neurotrophic Factor, BPDE, BPDE-DNA, BTC, Complement Factor 3 (C3), C3a, C4, C5, C5a, CIO, CA125, CAD-8, calcitonin, cAMP, cancer embryonic antigen (CEA), carcinoma-associated antigen, cathepsin A, cathepsin B, cathepsin C/DPPI, cathepsin D, cathepsin E, cathepsin H, cathepsin L, cathepsin O , cathepsin S, cathepsin V, cathepsin X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL 14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22 , CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28 , CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33 (p67 proteins), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80 (B7 -1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, Clostridium botulinum toxin, Clostridium perfringens toxin, CKb8-l, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7 , CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, cytokeratin tumor-associated antigen, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, hemosign stimulator lisa, des(l-3)-IGF-I (IGF-1 brain), Dhh, digoxin, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, EN A, endothelin receptor, enkephalinase, eNOS, Eot, eotaxin l, EpCAM, ephrin B2/EphB4, EPO, ERCC, E-selectin, ET-1, factor I1a, factor VII, factor VIIIc, factor IX, fibroblast activation protein (FAP), Fas, FcRl, FEN-1, ferritin, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, fibrin, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, FSH, Fractalkine, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3 (Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP-1), GDF-6 (BMP-13, CDMP-2), GDF-7 (BMP-12 , CDMP-3), GDF-8 (myostatin), GDF-9, GDF-15 (MIC-1), GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-alpha 1, GFR-alpha 2, GFR-alpha 3, GITR , glucagon, Glut 4, glycoprotein I1b/IIIa (GP I1b/IIIa), GM-CSF, gpl30, gp72, GRO, somatotropin-releasing factor, hapten (NP-cap or NIP-cap), HB-EGF, HCC, HCMV gB envelope glycoprotein, HCMV gH envelope glycoprotein, HCMV UL, hematopoietic growth factor (HGF), Hep B gpl20, heparanase, Her2, Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4) , herpes simplex virus (HSV) glycoprotein gB, HSV glycoprotein gD, HGFA, high molecular weight melanoma-associated antigen (HMW-MAA), HIV gpl20, HIV IIIB gp 120 V3-loop, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM , HRG, Hrk, human cardiac myosin, human cytomegalovirus (HCMV), human growth hormone (HGH), HVEM, 1-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, IgA receptor , IgE, IGF, IGF-binding proteins, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL- 23, interferon alpha (INF), INF-beta, INF-gamma, inhibin, iNOS, insulin A-chain, insulin B-chain, insulin-like growth factor 1, alpha-2-integrin, alpha-3-integrin, alpha- 4-integrin, alpha-4/beta-l-integrin, alpha-4/beta-7-integrin, alpha-5(alpha-V)-integrin, alpha-5/beta-l-integrin, alpha-5/beta -3-integrin, alpha-6-integrin, beta-l-integrin, beta-2-integrin, gamma-interferon, IP-10, 1-TAC, JE, kallikrein 2, kallikrein 5, kallikrein 6, kallikrein 11, kallikrein 12, kallikrein 14, kallikrein 15, kallikrein LI, kallikrein L2, kallikrein L3, kallikrein L4, KC, KDR, keratinocyte growth factor (KGF), laminin 5, LAMP, LAP, LAP (TGF-1), latent TGF-1, bpl latent TGF-1, LBP, LDGF, LECT2, Lefty, Lewis-Y antigen, Lewis-Y-related antigen, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, lipoproteins, LIX, LKN, Lptn, L- selectin, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, pulmonary surfactant, luteinizing hormone, beta lymphotoxin receptor, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M -CSF, MDC, Mer, metalloprotease, MGDF receptor, MGMT, MHC (HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-alpha, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, Mucin (Mucl), MUC18, anti-Müllerian hormone, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-cadherin, NCA 90, NCAM, NCAM, neprilysin, neurotrophin-3, -4 or -6, neuroturin, neuronal growth factor (NGF) , NGFR, NGF-beta, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, pl50, p95, PADPr, parathyroid hormone, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-cadherin, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, placental alkaline phosphatase (PLAP), PIGF, PLP, PP14 , proinsulin, prorelaxin, C-protein, PS, PSA, PSCA, prostate-specific membrane antigen (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, A-chains of relaxin, B-chains of relaxin, renin, respiratory syncytial virus (RSV) F, RSV Fgp, Ret, rheumatoid factors, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINE, serum albumin, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1 , SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (tumor-associated glycoprotein-72), TARC, TCA-3, T-cell receptors (eg, T-cell receptor alpha/beta), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, PLAP-like testis alkaline phosphatase, TfR, TGF, TGF-alpha, TGF-beta, polyspecific TGF-beta, RI TGF- beta (ALK-5), RII TGF-beta, Rllb TGF-beta, RIII TGF-beta, TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3, TGF-beta 4, TGF-beta 5, thrombin, Ck -1 thymus, thyroid-stimulating hormone, Tie, TIMP, TIQ, tissue factor, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-alpha, TNF-alpha/beta, TNF-beta 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSFIOB (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcRl, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSFllB (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR ), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF 18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSFIA (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSFIB (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF 5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL Rl TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo-3, LARD, TR- 3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (TRAIL Apo-2 ligand, TL2), TNFSF11 (ODF TRANCE/RANK ligand, OPG ligand), TNFSF12 (TWEAK Apo-3 ligand, DR3 ligand), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (LIGHT HVEM ligand, LTg), TNFSF15 (TLIA/VEGI), TNFSF18 (GITR ligand, AITR ligand, TL6), TNFSFIA (TNF-a conectin, DIF, TNFSF2) , TNFSF1B (TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb TNFC, p33), TNFSF4 (gp34 ligand OX40, TXGP1), TNFSF5 (ligand CD40 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (Fas ligand, ligand Apo-1, APT1 Ligand), TNFSF7 (CD27 Ligand CD70), TNFSF8 (CD30 Ligand CD153), TNFSF9 (4-1BB CD137 Ligand), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, transferrin receptor, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, CA 125 tumor-associated antigen, tumor-associated antigen characterized by the expression of a carbohydrate antigen related to Lewis Y, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, urokinase, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-cadherin, VE-cadherin-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VFM, viral antigens, VLA , VLA-1, VLA-4, VNR integrin, von Willebrand factor, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4), PD1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (ligand 1 programmed cell death protein), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3), TIM-3 (protein 3 containing T-cell immunoglobulin and mucin domains), hormone receptors and growth factors;
h. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, выбранным из группы, состоящей из: BCMA, CTLA4 (антиген цитотоксического Т-лимфоцита 4), PD1 (белок запрограммированной гибели клеток 1), PD-L1 (лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток), LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3), TIM-3, CD20, CD2, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, FcyRIIIa (CD16), FcyRIIa (CD32a), FcyRIIb (CD32b), FcyRI (CD64), Toll-подобных рецепторов (TLR), TLR4, TLR9, цитокинов, IL-2, IL-5, IL-13, IL-6, IL-17, IL-12, IL-23, TNFa, TGFb, рецепторов цитокинов, IL-2R, хемокинов, рецепторов хемокинов, факторов роста, VEGF и HGF; h. the antibody or antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to an antigen selected from the group consisting of: BCMA, CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PD1 (programmed cell death protein 1), PD-L1 (programmed cell death protein ligand 1), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3), TIM-3, CD20, CD2, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, FcyRIIIa (CD16), FcyRIIa (CD32a), FcyRIIb (CD32b), FcyRI (CD64), Toll-like receptors (TLR), TLR4, TLR9, cytokines, IL-2, IL-5, IL-13, IL-6, IL-17, IL-12, IL-23, TNFa, TGFb , cytokine receptors, IL-2R, chemokines, chemokine receptors, growth factors, VEGF and HGF;
i. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержатся в химерном антигенном рецепторе (CAR), который необязательно содержит по меньшей мере один трансмембранный домен и по меньшей мере один внутриклеточный домен от Т-клеточного рецептора, необязательно субъединицу CD3ζ, и по меньшей мере один костимулирующий домен;i. the antibody or antigen-binding antibody fragment is contained in a chimeric antigen receptor (CAR), which optionally contains at least one transmembrane domain and at least one intracellular domain from a T-cell receptor, optionally a CD3ζ subunit, and at least one costimulatory domain;
j. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат scFv2-Fc2 и/или scFv-IgG;j. the antibody or antigen-binding antibody fragment comprises scFv2-Fc2 and/or scFv-IgG;
k. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат константный домен IgG; и/илиk. the antibody or antigen-binding antibody fragment contains an IgG constant domain; and/or
l. антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела содержат по меньшей мере второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с антигеном, где указанное антитело имеет мультиспецифический формат, выбранный из группы, состоящей из: Fab-Fc-scFv, «открывалки для бутылок», Mab-scFv, Mab-Fv, Dual scFv, центрального Fv, центрального scFv, центрального scFv с одним плечом, Fab-Fab, Fab-Fv, mAb-Fv, mAb-Fab, DART, BiTE, IgG с общей легкой цепью, TandAb, Cross-Mab, SEED, BEAT, TrioMab и DuetMab.l. an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody comprises at least a second antigen-binding domain that specifically binds to an antigen, wherein said antibody has a multispecific format selected from the group consisting of: Fab-Fc-scFv, bottle opener, Mab-scFv, Mab -Fv, Dual scFv, Central Fv, Central scFv, Single Arm Central scFv, Fab-Fab, Fab-Fv, mAb-Fv, mAb-Fab, DART, BiTE, Common Light Chain IgG, TandAb, Cross-Mab, SEED, BEAT, TrioMab and DuetMab.
8. Антитело или фрагмент антитела к кластеру дифференцировки три («CD3»), где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат по меньшей мере три CDR любого одного или более из Ab1-Ab50, и/или,8. An anti-cluster of differentiation three (“CD3”) antibody or antibody fragment, wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment contains at least three CDRs of any one or more of Ab1-Ab50, and/or,
где указанные антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела к CD3 содержат одну или более цепей VH и/или VL, содержащих аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей в таблице 4.wherein said anti-CD3 antibody or antigen-binding fragment comprises one or more V H and/or V L chains containing an amino acid sequence selected from the sequences in Table 4.
9. Выделенная или рекомбинантная последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.7, или вектор экспрессии, содержащий выделенную или рекомбинантную последовательность нуклеиновой кислоты.9. An isolated or recombinant nucleic acid sequence encoding an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody according to claim 7, or an expression vector containing an isolated or recombinant nucleic acid sequence.
10. Клетка-хозяин, трансфицированная, трансформированная или трансдуцированная последовательностью нуклеиновой кислоты по п.9, необязательно клетка млекопитающего или дрожжей, или вектор, содержащий указанную последовательность нуклеиновой кислоты.10. A host cell transfected, transformed or transduced with a nucleic acid sequence according to claim 9, optionally a mammalian or yeast cell, or a vector containing said nucleic acid sequence.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.11. A pharmaceutical composition containing an antibody or an antigen-binding antibody fragment according to claim 7 and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
12. Способ лечения нарушения у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где нарушение предусматривает пролиферативное нарушение, онкологическое нарушение, иммуноонкологическое нарушение, неврологическое нарушение, нейродегенеративное нарушение или аутоиммунное нарушение, предусматривающий введение эффективного количества одного или более антител или фрагментов антител по п.7 или клетки-хозяина, которая экспрессирует одно из указанных антител или фрагментов антител, необязательно иммунной клетки, еще более необязательно Т- или NK-клетки. 12. A method of treating a disorder in a mammal in need of such treatment, wherein the disorder comprises a proliferative disorder, an oncological disorder, an immuno-oncological disorder, a neurological disorder, a neurodegenerative disorder, or an autoimmune disorder, comprising administering an effective amount of one or more antibodies or antibody fragments of claim 7, or a host cell that expresses one of said antibodies or antibody fragments, optionally an immune cell, even more optionally a T or NK cell.