RU2021130453A -
BIPARATOPIC FR-ALPHA ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES
- Google Patents
BIPARATOPIC FR-ALPHA ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES
Download PDF
Info
Publication number
RU2021130453A
RU2021130453ARU2021130453ARU2021130453ARU2021130453ARU 2021130453 ARU2021130453 ARU 2021130453ARU 2021130453 ARU2021130453 ARU 2021130453ARU 2021130453 ARU2021130453 ARU 2021130453ARU 2021130453 ARU2021130453 ARU 2021130453A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммьюноджен, Инк.filedCriticalИммьюноджен, Инк.
Publication of RU2021130453ApublicationCriticalpatent/RU2021130453A/en
1. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают человеческий рецептор 1 фолиевой кислоты (FRα), причем антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:1. A biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds the human folic acid receptor 1 (FRα), wherein the antibody or antigen-binding fragment contains:(a) первый связывающий FRα домен, который содержит первую вариабельную тяжелую цепь (VH) и первую вариабельную легкую цепь (VL) и который связывается с первым эпитопом FRα; и(a) a first FRα binding domain which contains a first variable heavy chain (VH) and a first variable light chain (VL) and which binds to a first FRα epitope; And(b) второй связывающий FRα домен, который содержит вторую VH и вторую VL и который связывается со вторым эпитопом FRα.(b) a second FRα binding domain which contains a second VH and a second VL and which binds to a second FRα epitope.2. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, в которых первый FRα-связывающий домен специфически связывается с тем же эпитопом FRα, что и антитело, содержащее аминокислотную последовательность VH, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24, 25, 26. и 57, и аминокислотную последовательность VL, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 20 и 21.2. The biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, wherein the first FRα binding domain specifically binds to the same FRα epitope as the antibody comprising a VH amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 24, 25 , 26. and 57, and a VL amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 19, 20 and 21.3. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, в которых первый FRα-связывающий домен конкурентно ингибирует связывание с тем же эпитопом FRα, что и антитело, содержащее аминокислотную последовательность VH, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24, 25, 26 и 57, и аминокислотную последовательность VL, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 20 и 21.3. The biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, wherein the first FRα binding domain competitively inhibits binding to the same FRα epitope as an antibody comprising a VH amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 24, 25, 26 and 57 and a VL amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 19, 20 and 21.4. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, в которых второй FRα-связывающий домен специфически связывается с тем же эпитопом FRα, что и антитело, содержащее аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 22 или 23 и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 17 или 18.4. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-3, in which the second FRα binding domain specifically binds to the same FRα epitope as an antibody containing the VH amino acid sequence of SEQ ID NO: 22 or 23 and the VL amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 or 18.5. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, в которых второй FRα-связывающий домен конкурентно ингибирует связывание с тем же эпитопом FRα, что и антитело, содержащее аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 22 или 23 и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 17 или 18.5. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-3, in which the second FRα binding domain competitively inhibits binding to the same FRα epitope as an antibody comprising the VH amino acid sequence of SEQ ID NO: 22 or 23 and the VL amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 or 18.6. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5, в которых первая VH содержит VH CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности (а) SEQ ID NO: 10-12 или (b) SEQ ID. NO: 15, 16 и 12 соответственно, и первая VL содержит VL CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4-6 соответственно.6. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-5, in which the first VH contains VH CDR1-3 containing the amino acid sequences of (a) SEQ ID NO: 10-12 or (b) SEQ ID. NO: 15, 16 and 12, respectively, and the first VL contains VL CDR1-3 containing the amino acid sequences of SEQ ID NO: 4-6, respectively.7. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-6, в которых первая VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24, 25, 26 и 57, и/или первая VL содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19, 20 и 21.7. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-6, in which the first VH contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 24, 25, 26 and 57, and/or the first VL contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 19 , 20 and 21.8. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-7, в которых вторая VH содержит VH CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности (а) SEQ ID NO: 7-9 или (b) SEQ ID NO: 13, 14 и 9 соответственно, и вторая VL содержит VL CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1-3 соответственно.8. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-7, in which the second VH contains VH CDR1-3 containing the amino acid sequences of (a) SEQ ID NO: 7-9 or (b) SEQ ID NO: 13, 14 and 9, respectively, and the second VL contains VL CDR1-3 containing the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1-3, respectively.9. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-8, в которых первая VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22 или 23, и/или вторая VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17 или 18.9. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-8, in which the first VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:22 or 23 and/or the second VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO:17 or 18.10. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-9, в которых первая пара VH и VL и/или вторая пара VH и VL является мышиной, нечеловеческой, гуманизированной, химерной, с измененной поверхностью или человеческой.10. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-9, wherein the first VH and VL pair and/or the second VH and VL pair is murine, non-human, humanized, chimeric, resurfaced, or human.11. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-10, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FRα, но не с FOLR2 или FOLR3.11. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-10, wherein said antibody, or antigen-binding fragment thereof, binds to human FRα but not to FOLR2 or FOLR3.12. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, в которых второй FRα-связывающий домен представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).12. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-11, in which the second FRα binding domain is a single chain variable fragment (scFv).13. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 12, в которых scFv второго FRα-связывающего домена имеет пептидную ориентацию VL-линкер-VH, где линкер представляет собой глицин-сериновый линкер.13. The biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 12, wherein the scFv of the second FRα binding domain has a VL-linker-VH peptide orientation, wherein the linker is a glycine-serine linker.14. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, в которых второй FRα-связывающий домен содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 27-29.14. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-11, in which the second FRα-binding domain contains an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 27-29.15. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14, содержащие аминокислотную последовательность (i) SEQ ID NO: 33 и 34, (ii) SEQ ID NO: 35 и 36, (iii) SEQ ID NO: 37 и 38 или (iv) SEQ ID NO: 39 и 40.15. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-14 containing the amino acid sequence of (i) SEQ ID NOs: 33 and 34, (ii) SEQ ID NOs: 35 and 36, (iii) SEQ ID NOs: 37 and 38, or (iv) SEQ ID NOs: 39 and 40 .16. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 41-43.16. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-14 containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 41-43.17. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 44-46.17. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-14 containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 44-46.18. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-17, которые имеют структуру «выступ во впадину» (KIH).18. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-17, which have a ridge to trough (KIH) structure.19. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 18, в которых FRα-связывающий домен, содержащий SEQ ID NO: 1-3 и 7-9, находится на стороне выступа структуры KIH.19. The biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 18, wherein the FRα binding domain comprising SEQ ID NOs: 1-3 and 7-9 is on the overhang side of the KIH structure.20. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 18 или 19, в которых FRα-связывающий домен, содержащий SEQ ID NO: 4-6 и 10-12, находится на стороне впадины структуры KIH.20. The biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 18 or 19, wherein the FRα binding domain comprising SEQ ID NOs: 4-6 and 10-12 is on the side of the trough of the KIH structure.21. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-20, которые включают полноразмерное антитело.21. Biparatopic antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-20 which include the full length antibody.22. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-21, в которых первый FRα-связывающий домен представляет собой полноразмерное антитело.22. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-21, in which the first FRα binding domain is a full length antibody.23. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-20, которые включают антигенсвязывающий фрагмент.23. Biparatope antibody or antigennegative fragment according to any one of paragraphs. 1-20 which include an antigen binding fragment.24. Бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 41-43.24. A biparatopic antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 41-43.25. Комбинация выделенных молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-24.25. A combination of isolated nucleic acid molecules encoding a biparatopic antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-24.26. Клетка-хозяин, содержащая комбинацию выделенных молекул нуклеиновой кислоты по п. 25.26. A host cell containing a combination of isolated nucleic acid molecules according to claim 25.27. Иммуноконъюгат, представленный следующей формулой:27. Immunoconjugate represented by the following formula:
или его фармацевтически приемлемой солью, в которых:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:CB представляет собой бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38;CB is a biparatopic antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-38;L2 представлен одной из следующих формул:L 2 is represented by one of the following formulas:
где:Where:Rx, Ry, Rx' и Ry' для каждого случая независимо представляют собой H, -OH, галоген, -O-(C1-4 алкил), -SO3H, -NR40R41R42+ или C1-4 алкил, необязательно замещенный ОН, галогеном, SO3H или NR40R41R42+, где R40, R41 и R42 каждый независимо представляет собой H или C1-4 алкил;R x , R y , R x' and R y' for each occurrence are independently H, -OH, halogen, -O-(C 1-4 alkyl), -SO 3 H, -NR 40 R 41 R 42+ or C 1-4 alkyl optionally substituted with OH, halogen, SO 3 H, or NR 40 R 41 R 42+ , where R 40 , R 41 and R 42 are each independently H or C 1-4 alkyl;l и k каждый независимо равны целому числу от 1 до 10;l and k are each independently an integer from 1 to 10;l1 равен целому числу от 2 до 5;l1 is an integer from 2 to 5;k1 равен целому числу от 1 до 5; иk1 is an integer from 1 to 5; Ands1 указывает сайт, соединенный с агентом связывания клетки CB, а s3 указывает сайт, присоединенный к группе A;s1 indicates the site attached to the CB cell binding agent and s3 indicates the site attached to group A;A представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;A is an amino acid residue or a peptide containing 2 to 20 amino acid residues;R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или C1-3алкил;R 1 and R 2 are each independently H or C 1-3 alkyl;L1 представлен следующей формулой:L 1 is represented by the following formula:-CR3R4-(CH2)1-8-C(=O)--CR 3 R 4 -(CH 2 ) 1-8 -C(=O)-где R3 и R4 каждый независимо представляют собой H или Me, и фрагмент -C(=O)- в L1 соединен с D; where R 3 and R 4 are each independently H or Me, and the -C(=O)- moiety in L 1 is connected to D;D представлен следующей формулой:D is represented by the following formula:
;
;q равен целому числу от 1 до 20.q is an integer from 1 to 20.28. Иммуноконъюгат по п. 27, в котором все Rx, Ry, Rx' и Ry' представляют собой H; и l и k каждый независимо представляют собой целое число от 2 до 6.28. The immunoconjugate according to claim 27, in which all R x , R y , R x' and R y' are H; and l and k are each independently an integer from 2 to 6.29. Иммуноконъюгат по п. 27 или 28, в котором A представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.29. An immunoconjugate according to claim 27 or 28, wherein A is a peptide containing 2 to 5 amino acid residues.30. Иммуноконъюгат по п. 29, в котором A выбран из группы, состоящей из Gly-Gly-Gly Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:54), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:55), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:56), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro и D-Ala-tBu-Gly, причем первая аминокислота в каждом пептиде соединена с группой L2, и последняя аминокислота в каждом пептиде соединена с -NH-CR1R2-S-L1-D.30. The immunoconjugate of claim 29 wherein A is selected from the group consisting of Gly-Gly-Gly Ala-Val, Val-Ala, D-Val-Ala, Val-Cit, D-Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Phe-Ala, Phe-N 9 -tosyl-Arg, Phe-N 9 -nitro-Arg, Phe-Phe- Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala- D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:54), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:55), Gly-Phe- Leu-Gly (SEQ ID NO:56), Val-Arg, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D -Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala -Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met, Gln-Val, Asn-Ala, Gln-Phe, Gln-Ala, D-Ala-Pro and D-Ala-tBu-Gly, with the first amino acid in each peptide is connected to the L 2 group, and the last amino acid in each peptide is connected to -NH-CR 1 R 2 -SL 1 -D.31. Иммуноконъюгат по любому из пп. 27-30, в котором оба R1 и R2 представляют собой H.31. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 27-30, in which both R 1 and R 2 are H.32. Иммуноконъюгат по любому из пп. 27-31, в котором L1 представляет собой -(CH2)4-6-C(=O)-.32. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 27-31, in which L 1 represents -(CH 2 ) 4-6 -C(=O)-.33. Иммуноконъюгат по любому из пп. 27-32, в котором D представлен следующей формулой:33. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 27-32, in which D is represented by the following formula:
34. Иммуноконъюгат по любому из пп. 27-33, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой:34. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 27-33, wherein the immunoconjugate is represented by the following formula:
или его фармацевтически приемлемой солью, в которых:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
представляет собой бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38, соединенный с группой L2 через аминогруппу Lys;
is a biparatopic antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-38, connected to the group L 2 through the amino group Lys;
представляет собой бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38, соединенный с группой L2 через тиоловую группу Cys;
is a biparatopic antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-38 connected to the L 2 group through a Cys thiol group;R3 и R4 каждый независимо представляют собой H или Ме;R 3 and R 4 are each independently H or Me;m1, m3, n1, r1, s1 и t1 каждый независимо равны целому числу от 1 до 6;m1, m3, n1, r1, s1 and t1 are each independently an integer from 1 to 6;m2, n2, r2, s2 и t2 каждый независимо равны целому числу от 1 до 7;m2, n2, r2, s2, and t2 are each independently an integer from 1 to 7;t3 равен целому числу от 1 до 12;t3 is an integer from 1 to 12;D1 представлен следующей формулой:D 1 is represented by the following formula:
35. Иммуноконъюгат по п. 34, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой:35. The immunoconjugate according to claim 34, wherein the immunoconjugate is represented by the following formula:
где:Where:m1 и m3 каждый независимо равны целому числу от 2 до 4;m1 and m3 are each independently an integer from 2 to 4;m2 равен целому числу от 2 до 5;m2 is an integer from 2 to 5;r1 равен целому числу от 2 до 6; иr1 is an integer from 2 to 6; Andr2 равен целому числу от 2 до 5.r2 is an integer from 2 to 5.36. Иммуноконъюгат по п. 34 или 35, в котором A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro или D-Ala-tBu-Gly.36. The immunoconjugate according to claim 34 or 35, in which A is Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D -Ala-Pro or D-Ala-tBu-Gly.37. Иммуноконъюгат по п. 34, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой:37. The immunoconjugate according to claim 34, wherein the immunoconjugate is represented by the following formula:
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
; или
; or
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
;
; или
; or
или его фармацевтически приемлемой солью, в которых:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:A представляет собой Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro, или D-Ala-tBu-Gly, иA is Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala, D-Ala-Ala, Val-Ala, D-Val-Ala, D-Ala-Pro, or D-Ala-tBu- gly, andD1 представлен следующей формулой:D 1 is represented by the following formula:
38. Иммуноконъюгат по п. 37, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой:38. The immunoconjugate according to claim 37, wherein the immunoconjugate is represented by the following formula:
;
;
;
;
;
;
;
;
; или
; or
,
,где D1 представлен следующей формулой:where D 1 is represented by the following formula:
39. Иммуноконъюгат по п. 27, причем иммуноконъюгат представлен следующей формулой:39. The immunoconjugate according to claim 27, wherein the immunoconjugate is represented by the following formula:
,
,где:Where:CBA представляет собой бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-38;CBA is a biparatopic antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-38;q равно целому числу от 1 до 10;q is an integer from 1 to 10;D1 представлен следующей формулой:D 1 is represented by the following formula:
40. Иммуноконъюгат по п. 27, представленный следующей формулой:40. The immunoconjugate according to claim 27, represented by the following formula:
или его фармацевтически приемлемой солью, в которых:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:CBA представляет собой бипаратопное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, содержащие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 41-43;CBA is a biparatopic antibody or antigen-binding fragment containing the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 41-43;D1 представлен следующей формулой:D 1 is represented by the following formula:
q равен целому числу от 1 до 10.q is an integer from 1 to 10.41. Иммуноконъюгат, имеющий формулу (A) - (L) - (C), где:41. An immunoconjugate having the formula (A) - (L) - (C), where:(A) представляет собой бипаратопное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-24;(A) is a biparatope antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-24;(L) представляет собой линкер; и(L) is a linker; And(C) представляет собой цитотоксический агент, где указанный линкер (L) связывает (A) с (C).(C) is a cytotoxic agent, wherein said linker (L) links (A) to (C).42. Иммуноконъюгат по п. 41, в котором указанный линкер выбран из группы, состоящей из расщепляемого линкера, нерасщепляемого линкера, гидрофильного линкера и линкера на основе дикарбоновой кислоты.42. The immunoconjugate of claim 41, wherein said linker is selected from the group consisting of a cleavable linker, a non-cleavable linker, a hydrophilic linker, and a dicarboxylic acid linker.43. Иммуноконъюгат по п. 42, в котором указанный линкер выбран из группы, состоящей из N-(γ-малеимидобутрилокси) сульфосукцинимидного сложного эфира (сульфо-GMBS или sGMBS), γ-малеимидомасляной кислоты N-сукцинимидилового сложного эфира (GMBS), N-сукцинимидил 4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата (сульфо-SPDB); N-сукцинимидил 4-(2-пиридилдитио)пентаноата (SPP) или N-сукцинимидил 4-(2-пиридилдитио)-2-сульфопентаноата (сульфо-SPP); N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноата (SPDB), N-сукцинимидил 4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC); N-сульфосукцинимидил 4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (сульфоSMCC); N-сукцинимидил 4-(иодоацетил)-аминобензоата (SIAB) и сложного эфира N-сукцинимидил-[(N-малеимидопропионамидо)-тетраэтиленгликоля] (NHS-PEG4-малеимид).43. The immunoconjugate of claim 42 wherein said linker is selected from the group consisting of N-(γ-maleimidobutryloxy) sulfosuccinimide ester (sulfo-GMBS or sGMBS), γ-maleimidobutyric acid N-succinimidyl ester (GMBS), N -succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)-2-sulfobutanoate (sulfo-SPDB); N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)pentanoate (SPP) or N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)-2-sulfopentanoate (sulfo-SPP); N-succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoate (SPDB), N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate (SMCC); N-sulfosuccinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexanecarboxylate (sulfoSMCC); N-succinimidyl 4-(iodoacetyl)-aminobenzoate (SIAB) and N-succinimidyl-[(N-maleimidopropionamido)-tetraethylene glycol] ester (NHS-PEG4-maleimide).44. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-43, в котором линкер представляет собой сульфо-GMBS.44. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-43 in which the linker is sulfo-GMBS.45. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-43, в котором линкер представляет собой GMBS.45. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-43, in which the linker is GMBS.46. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-43, в котором линкер представляет собой сульфо-SPDB.46. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-43, in which the linker is sulfo-SPDB.47. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-46, в котором указанный цитотоксический агент выбран из группы, состоящей из майтанзиноида, аналога майтанзиноида, бензодиазепина, таксоида, CC-1065, аналога CC-1065, дуокармицина, аналога дуокармицина, калихеамицина, доластатина, аналога доластатина, ауристатина, производного томаймицина и производного лептомицина или пролекарства агента.47. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-46, wherein said cytotoxic agent is selected from the group consisting of maytansinoid, maytansinoid analog, benzodiazepine, taxoid, CC-1065, CC-1065 analog, duocarmycin, duocarmycin analog, calicheamicin, dolastatin, dolastatin analog, auristatin, tomaimycin derivative, and a leptomycin derivative; or a prodrug agent.48. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-47, в котором указанный цитотоксический агент представляет собой майтанзиноид.48. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-47, wherein said cytotoxic agent is a maytansinoid.49. Иммуноконъюгат по п. 48, в котором указанный майтанзиноид представляет собой DM21.49. The immunoconjugate of claim 48, wherein said maytansinoid is DM21.50. Иммуноконъюгат по любому из пп. 41-49, дополнительно содержащий второй, третий или четвертый (C).50. Immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-49, further comprising a second, third, or fourth (C).51. Фармацевтическая композиция, содержащая бипаратопное антитело или антиген по любому из пп. 1-24, комбинацию молекул нуклеиновой кислоты по п. 25, клетку-хозяина по п. 26 или иммуноконъюгат по любому из пп. 29-50 и фармацевтически приемлемый носитель.51. A pharmaceutical composition containing a biparatopic antibody or antigen according to any one of paragraphs. 1-24, a combination of nucleic acid molecules according to p. 25, a host cell according to p. 26 or an immunoconjugate according to any one of paragraphs. 29-50 and a pharmaceutically acceptable carrier.52. Фармацевтическая композиция по п. 51, содержащая по меньшей мере один иммуноконъюгат по любому из пп. 41-50, причем указанные иммуноконъюгаты содержат в среднем 3-4 C на A.52. The pharmaceutical composition according to p. 51, containing at least one immunoconjugate according to any one of paragraphs. 41-50, with these immunoconjugates containing an average of 3-4 C per A.53. Фармацевтическая композиция по п. 51 или 52, причем фармацевтическая композиция содержит в среднем от 2 до 5 лекарственных средств на одно антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.53. A pharmaceutical composition according to claim 51 or 52, wherein the pharmaceutical composition contains an average of 2 to 5 drugs per antibody or antigen-binding fragment thereof.54. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-24, иммуноконъюгата по любому из пп. 29-50 или композиции по любому из пп. 51-53.54. A method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment according to any one of paragraphs. 1-24, immunoconjugate according to any one of paragraphs. 29-50 or compositions according to any one of paragraphs. 51-53.55. Способ по п. 54, в котором рак представляет собой рак яичника, рак матки, рак брюшины, рак маточной трубы, рак эндометрия, рак легких, рак молочной железы или рак головного мозга.55. The method of claim 54, wherein the cancer is ovarian cancer, uterine cancer, peritoneal cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, lung cancer, breast cancer, or brain cancer.56. Способ по п. 55, в котором рак яичника представляет собой резистентный к препаратам платины эпителиальный рак яичника.56. The method of claim 55, wherein the ovarian cancer is platinum-resistant epithelial ovarian cancer.57. Способ по п. 55, в котором рак яичника представляет собой рецидивирующий эпителиальный рак яичника.57. The method of claim 55 wherein the ovarian cancer is recurrent epithelial ovarian cancer.58. Способ по п. 55, в котором рак яичника представляет собой рефрактерный к препаратам платины эпителиальный рак яичника.58. The method of claim 55, wherein the ovarian cancer is platinum-refractory epithelial ovarian cancer.59. Способ по п. 55, в котором рак яичника представляет собой чувствительный к препаратам платины рак яичника.59. The method of claim 55, wherein the ovarian cancer is a platinum-responsive ovarian cancer.60. Способ по любому из пп. 54-59, в котором рак является резистентным к IMGN853.60. The method according to any one of paragraphs. 54-59, in which the cancer is resistant to IMGN853.61. Способ по любому из пп. 54-60, который дополнительно включает введение стероида.61. The method according to any one of paragraphs. 54-60, which further includes administering a steroid.
RU2021130453A2019-04-292020-04-28
BIPARATOPIC FR-ALPHA ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES
RU2021130453A
(en)
