Claims (78)
1. Применение ингибитора пути эксцизионной репарации оснований для получения медикамента, предназначенного для лечения у индивидуума рака, который является дефектным по пути репарации двухнитевого разрыва (double strand break, ДНР) ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.1. The use of a base excision repair pathway inhibitor to provide a medicament for the treatment of cancer in an individual that is defective in the double strand break (DNR) DNA homologous recombination-dependent DNA repair pathway.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный рак содержит одну или несколько раковых клеток, имеющих пониженную способность или утративших способность к репарации ДНР ДНК посредством гомологической рекомбинации по сравнению с нормальными клетками.2. The use according to claim 1, characterized in that said cancer contains one or more cancer cells that have a reduced ability or have lost the ability to repair DNR DNA through homologous recombination compared to normal cells.
3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанные раковые клетки имеют фенотип, дефектный по BRCA1 или BRCA2.3. Use according to claim 2, characterized in that said cancer cells have a BRCA1 or BRCA2 defective phenotype.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанные раковые клетки являются дефектными по BRCA1 или BRCA2.4. Use according to claim 3, characterized in that said cancer cells are defective in BRCA1 or BRCA2.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанные раковые клетки являются гомозиготными по мутации в BRCA1 или BRCA2.5. Use according to claim 4, characterized in that said cancer cells are homozygous for a mutation in BRCA1 or BRCA2.
6. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в гене, кодирующем компонент пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.6. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that the specified individual is heterozygous for a mutation in the gene encoding a component of the DNR DNA repair pathway dependent on homologous recombination.
7. Применение по п. 6, отличающееся тем, что указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в BRCA1 и/или BRCA2.7. Use according to claim 6, characterized in that said individual is heterozygous for a mutation in BRCA1 and/or BRCA2.
8. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак молочной железы, яичника, поджелудочной железы или простаты.8. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that said cancer is breast, ovarian, pancreatic or prostate cancer.
9. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент компонента пути эксцизионной репарации оснований.9. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that the base excision repair inhibitor is a peptide fragment of a component of the base excision repair pathway.
10. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой нуклеиновую кислоту, кодирующую полностью или частично последовательность аминокислот компонента пути эксцизионной репарации оснований, или ее комплемент.10. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that the base excision repair inhibitor is a nucleic acid encoding in whole or in part the amino acid sequence of a component of the base excision repair pathway, or its complement.
11. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований ингибирует активность PARP.11. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that the base excision repair inhibitor inhibits PARP activity.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований выбирают из группы, включающей никотинамиды, бензамиды, изохинолины, дигидроизохинолины, бензоимидазолы, индолы, фталазин-1(2H)-оны, хиназолиноны, изоиндолиноны, фенантридины, бензопироны, производные ненасыщенных гидроксамовых кислот, кофеин, аминофиллин и тимидин, а также их аналоги и производные.12. Use according to claim 11, characterized in that said base excision repair inhibitor is selected from the group consisting of nicotinamides, benzamides, isoquinolines, dihydroisoquinolines, benzoimidazoles, indoles, phthalazin-1(2H)-ones, quinazolinones, isoindolinones, phenanthridines, benzopyrones , derivatives of unsaturated hydroxamic acids, caffeine, aminophylline and thymidine, as well as their analogues and derivatives.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой фталазин-1(2H)-он или его аналог или производное.13. Use according to claim 12, characterized in that the base excision repair inhibitor is phthalazin-1(2H)-one or an analog or derivative thereof.
14. Применение по п. 11, отличающееся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент PARP.14. Use according to claim 11, characterized in that the base excision repair inhibitor is a peptide fragment of PARP.
15. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой нуклеиновую кислоту, кодирующую PARP полностью или частично, или ее комплемент.15. Use according to claim 11, characterized in that said base excision repair inhibitor is a nucleic acid encoding PARP in whole or in part, or its complement.
16. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный медикамент содержит также химиотерапевтический агент, повреждающий ДНК.16. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that said medication also contains a chemotherapeutic agent that damages DNA.
17. Применение по пп. 1-5, отличающееся тем, что указанное лечение включает также введение химиотерапевтического агента, повреждающего ДНК.17. Application according to paragraphs. 1-5, characterized in that said treatment also includes the administration of a chemotherapeutic agent that damages DNA.
18. Способ лечения рака у индивидуума, включающий18. A method of treating cancer in an individual, comprising
введение ингибитора пути эксцизионной репарации оснований указанному индивидууму,administering a base excision repair pathway inhibitor to said individual,
при этом указанный рак является дефектным по пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.wherein said cancer is defective in the homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что включает операцию идентификации индивидуума, как страдающего раковым заболеванием, которое дефектно по пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.19. The method according to claim 18, characterized in that it includes the step of identifying an individual as suffering from a cancer that is defective in the homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что включает введение указанному индивидууму химиотерапевтического агента, повреждающего ДНК.20. The method of claim 19, which comprises administering to said individual a DNA-damaging chemotherapeutic agent.
21. Способ оценки состояния индивидуума, страдающего раковым заболеванием, включающий:21. A method for assessing the condition of an individual suffering from cancer, including:
идентификацию раковой клетки, полученной у индивидуума, как дефектной по пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации, по сравнению с нормальными клетками, иidentifying a cancer cell derived from an individual as defective in the homologous recombination dependent DNR DNA repair pathway compared to normal cells, and
обеспечение ингибитора пути эксцизионной репарации оснований, пригодного для введения указанному индивидууму.providing a base excision repair pathway inhibitor suitable for administration to said individual.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что включает обеспечение химиотерапевтического агента, повреждающего ДНК и пригодного для введения указанному индивидууму.22. The method of claim. 21, characterized in that it includes providing a chemotherapeutic agent that damages DNA and is suitable for administration to the specified individual.
23. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что указанный рак содержит одну или несколько раковых клеток, которые имеют пониженную способность или утратили способность к репарации ДНР ДНК посредством гомологической рекомбинации по сравнению с нормальными клетками.23. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that said cancer contains one or more cancer cells that have a reduced ability or have lost the ability to repair DNR DNA through homologous recombination compared to normal cells.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанные раковые клетки имеют фенотип, дефектный поBRCA1 или BRCA2.24. The method of claim 23, wherein said cancer cells have a BRCA1 or BRCA2 defective phenotype.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанные раковые клетки являются дефектными по BRCA1 или BRCA2.25. The method of claim 24, wherein said cancer cells are defective in BRCA1 or BRCA2.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанные раковые клетки являются гомозиготными по мутации в BRCA1 или BRCA2.26. The method of claim 25, wherein said cancer cells are homozygous for a mutation in BRCA1 or BRCA2.
27. Способ по пп. 19-22, отличающийся тем, что указанный рак идентифицирован как рак, дефектный по репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации, путем определения активности репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации, раковых клеток, полученных у индивидуума, по сравнению с нормальными клетками.27. The method according to paragraphs. 19-22, characterized in that said cancer is identified as a cancer defective in homologous recombination-dependent DNR DNA repair by determining homologous recombination-dependent DNR DNA repair activity of cancer cells obtained from an individual compared to normal cells.
28. Способ по пп. 19-22 отличающийся тем, что указанный рак идентифицирован как рак, дефектный по репарации ДНР, зависимой от гомологической рекомбинации, путем определения наличия в раковых клетках, полученных от индивидуума, одной или нескольких мутаций или полиморфизмов в последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей компонент пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.28. The method according to paragraphs. 19-22 characterized in that said cancer is identified as a cancer defective in homologous recombination-dependent DNR repair by determining the presence in cancer cells derived from an individual of one or more mutations or polymorphisms in the nucleic acid sequence encoding a component of the DNR repair pathway DNA dependent on homologous recombination.
29. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак молочной железы, яичника, поджелудочной железы или простаты.29. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that said cancer is breast, ovarian, pancreatic or prostate cancer.
30. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в гене, кодирующем компонент пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.30. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that said individual is heterozygous for a mutation in a gene encoding a homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway component.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в BRCA1 и/или BRCA2.31. The method of claim 30, wherein said individual is heterozygous for a mutation in BRCA1 and/or BRCA2.
32. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент компонента пути эксцизионной репарации оснований.32. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that the base excision repair inhibitor is a peptide fragment of a component of the base excision repair pathway.
33. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот компонента пути эксцизионной репарации оснований, или ее комплемент.33. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that the base excision repair inhibitor is a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of a component of the base excision repair pathway, or its complement.
34. Способ по пп. 18-22, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований ингибирует активность PARP.34. The method according to paragraphs. 18-22, characterized in that the base excision repair inhibitor inhibits PARP activity.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований выбирают из группы, включающей никотинамиды, бензамиды, изохинолины, дигидроизохинолины, бензоимидазолы, индолы, фталазин-1(2H)-оны, хиназолиноны, изоиндолиноны, фенантридины, бензопироны, производные ненасыщенных гидроксамовых кислот, кофеин, аминофиллин и тимидин, а также их аналоги и производные.35. The method of claim 34, wherein said base excision repair inhibitor is selected from the group consisting of nicotinamides, benzamides, isoquinolines, dihydroisoquinolines, benzoimidazoles, indoles, phthalazin-1(2H)-ones, quinazolinones, isoindolinones, phenanthridines, benzopyrones , derivatives of unsaturated hydroxamic acids, caffeine, aminophylline and thymidine, as well as their analogues and derivatives.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой фталазин-1(2H)-он или его аналог или производное.36. The method of claim 35 wherein said base excision repair inhibitor is phthalazin-1(2H)-one or an analog or derivative thereof.
37. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанный ингибитор представляет собой пептидный фрагмент PARP.37. The method according to p. 34, characterized in that the specified inhibitor is a peptide fragment of PARP.
38. Способ по п. 34, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой38. The method of claim 34, wherein the base excision repair inhibitor is
нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот PARP, или ее комплемент.a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of PARP, or its complement.
39. Способ лечения рака у индивидуума, включающий:39. A method for treating cancer in an individual, comprising:
введение указанному индивидууму ингибитора эксцизионной репарации оснований,administering to said individual a base excision repair inhibitor,
при этом указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в гене который кодирует компонент пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.wherein said individual is heterozygous for a mutation in a gene that encodes a component of the homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный рак содержит одну или несколько раковых клеток, которые имеют пониженную способность или утратили способность к репарации ДНР ДНК посредством гомологической рекомбинации по сравнению с нормальными клетками.40. The method according to claim 39, characterized in that said cancer contains one or more cancer cells that have a reduced ability or have lost the ability to repair DNR DNA through homologous recombination compared to normal cells.
41. Способ по п. 39 или п. 40, отличающийся тем, что указанный индивидуум является гетерозиготным по мутации в BRCA1 или BRCA2.41. The method according to claim 39 or claim 40, wherein said individual is heterozygous for a mutation in BRCA1 or BRCA2.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что указанные раковые клетки имеют фенотип, дефектный BRCA1 или BRCA2.42. The method of claim 41, wherein said cancer cells have a defective BRCA1 or BRCA2 phenotype.
43. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанные раковые клетки являются гомозиготными по мутации в BRCA1 или BRCA2.43. The method of claim 38, wherein said cancer cells are homozygous for a mutation in BRCA1 or BRCA2.
44. Способ по пп. 39-43, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак молочной железы, яичника, поджелудочной железы или простаты.44. The method according to paragraphs. 39-43, characterized in that said cancer is breast, ovarian, pancreatic or prostate cancer.
45. Способ по пп. 39-43, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент компонента пути эксцизионной репарации оснований.45. The method according to paragraphs. 39-43, characterized in that the base excision repair inhibitor is a peptide fragment of a component of the base excision repair pathway.
46. Способ по пп. 39-43, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот компонента пути эксцизионной репарации оснований, или ее комплемент.46. The method according to paragraphs. 39-43, characterized in that the base excision repair inhibitor is a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of a component of the base excision repair pathway, or its complement.
47. Способ по пп. 39-43, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований ингибирует PARP.47. The method according to paragraphs. 39-43, characterized in that the base excision repair inhibitor inhibits PARP.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований выбирают из группы, включающей никотинамиды, бензамиды, изохинолины, дигидроизохинолины, бензоимидазолы, индолы, фталазин-1(2H)-оны, хиназолиноны, изоиндолиноны, фенантридины, бензопироны, производные ненасыщенных гидроксамовых кислот, кофеин, аминофиллин и тимидин, а также их аналоги и производные.48. The method of claim 47, wherein said base excision repair inhibitor is selected from the group consisting of nicotinamides, benzamides, isoquinolines, dihydroisoquinolines, benzoimidazoles, indoles, phthalazin-1(2H)-ones, quinazolinones, isoindolinones, phenanthridines, benzopyrones , derivatives of unsaturated hydroxamic acids, caffeine, aminophylline and thymidine, as well as their analogues and derivatives.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой фталазин-1(2H)-он или его аналог или производное.49. The method of claim 48, wherein the base excision repair inhibitor is phthalazin-1(2H)-one or an analog or derivative thereof.
50. Способ по п. 47 отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент PARP.50. The method of claim 47 wherein the base excision repair inhibitor is a PARP peptide fragment.
51. Способ по п. 47 отличающийся тем, что указанный ингибитор PARP представляет собой нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот PARP, или ее комплемент.51. The method according to claim 47, wherein said PARP inhibitor is a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of PARP, or its complement.
52. Способ по пп. 39-43, отличающийся тем, что включает введение указанному индивидууму химиотерапевтического агента, повреждающего ДНК.52. The method according to paragraphs. 39-43, characterized in that it involves administering to said individual a chemotherapeutic agent that damages DNA.
53. Применение ингибитора пути эксцизионной репарации оснований для получения медикамента, предназначенного для лечения рака у индивидуума, гетерозиготного для мутации в гене пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.53. Use of a base excision repair pathway inhibitor for the preparation of a medicament for the treatment of cancer in an individual heterozygous for a mutation in a homologous recombination dependent DNA DNR repair pathway gene.
54. Ингибитор пути эксцизионной репарации оснований для использования при лечении рака у индивидуума, гетерозиготного по мутации в гене пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.54. A base excision repair pathway inhibitor for use in the treatment of cancer in an individual heterozygous for a mutation in the homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway gene.
55. Ингибитор пути эксцизионной репарации оснований для использования при лечении рака, дефектного по пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.55. A base excision repair pathway inhibitor for use in the treatment of cancer defective in the homologous recombination-dependent DNR DNA repair pathway.
56. Способ определения активности пути репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации, при раковом заболевании индивидуума, включающий:56. A method for determining the activity of the DNA DNR repair pathway dependent on homologous recombination in a cancer of an individual, comprising:
контактирование ингибитора эксцизионной репарации оснований с образцом раковых клеток, полученных у индивидуума, страдающего указанным заболеванием, иcontacting a base excision repair inhibitor with a sample of cancer cells obtained from an individual suffering from said disease, and
определение уровня клеточной смертности в указанном образце.determining the level of cell death in the specified sample.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой пептидный фрагмент компонента пути эксцизионной репарации оснований.57. The method of claim 56 wherein the base excision repair inhibitor is a peptide fragment of a component of the base excision repair pathway.
58. Способ по п. 56, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот компонента пути эксцизионной репарации оснований, или ее комплемент.58. The method according to claim 56, wherein the base excision repair inhibitor is a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of a component of the base excision repair pathway, or its complement.
59. Способ по пп. 56-58, отличающийся тем, что ингибитор эксцизионной репарации оснований представляет собой ингибитор PARP.59. The method according to paragraphs. 56-58, wherein the base excision repair inhibitor is a PARP inhibitor.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанный ингибитор эксцизионной репарации оснований выбирают из группы, включающей никотинамиды, бензамиды, изохинолины, дигидроизохинолины, бензоимидазолы, индолы, фталазин-1(2H)-оны, хиназолиноны, изоиндолиноны, фенантридины, бензопироны, производные ненасыщенных гидроксамовых кислот, кофеин, аминофиллин и тимидин, а также их аналоги и производные.60. The method of claim 59, wherein said base excision repair inhibitor is selected from the group consisting of nicotinamides, benzamides, isoquinolines, dihydroisoquinolines, benzoimidazoles, indoles, phthalazin-1(2H)-ones, quinazolinones, isoindolinones, phenanthridines, benzopyrones , derivatives of unsaturated hydroxamic acids, caffeine, aminophylline and thymidine, as well as their analogues and derivatives.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что указанный ингибитор PARP представляет собой фталазин-1(2H)-он или его аналог или производное.61. The method of claim 60 wherein said PARP inhibitor is phthalazin-1(2H)-one or an analog or derivative thereof.
62. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанный ингибитор PARP представляет собой пептидный фрагмент последовательности PARP.62. The method of claim 59, wherein said PARP inhibitor is a peptide fragment of a PARP sequence.
63. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанный ингибитор PARP нуклеиновую кислоту, полностью или частично кодирующую последовательность аминокислот PARP, или ее комплемент.63. The method of claim 59, wherein said PARP inhibitor is a nucleic acid that fully or partially encodes the amino acid sequence of PARP, or its complement.
64. Способ по пп. 56-58, отличающийся тем, что рак идентифицируют как дефектный по репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации.64. The method according to paragraphs. 56-58, characterized in that cancer is identified as defective in DNA DNR repair dependent on homologous recombination.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что рак идентифицируют как имеющий фенотип, дефектный BRCA1 или BRCA2.65. The method of claim. 64, wherein the cancer is identified as having a defective BRCA1 or BRCA2 phenotype.
66. Способ прогнозирования реакции ракового заболевания у индивидуума на лечение, которое воздейсвтуеть на раковые заболевания, дефектные по репарации ДНР ДНК, зависимой от гомологической рекомбинации, включающий:66. A method for predicting the response of a cancer in an individual to treatment that affects cancers that are defective in homologous recombination dependent DNR DNA repair, comprising:
контактирование ингибитора эксцизионной репарации оснований с образцом раковых клеток, полученных у индивидуума, страдающего раковым заболеванием, contacting a base excision repair inhibitor with a sample of cancer cells obtained from an individual suffering from cancer,
определение уровня клеточной смертности в указанном образце.determining the level of cell death in the specified sample.
67. Применение ингибитора эксцизионной репарации оснований в соответствии с настоящим описанием и ссылками на прилагаемые фигуры.67. Use of a base excision repair inhibitor as described herein and referenced in the accompanying figures.