RU2021124720A -
AMINO ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
- Google Patents
AMINO ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
Download PDF
Info
Publication number
RU2021124720A
RU2021124720ARU2021124720ARU2021124720ARU2021124720ARU 2021124720 ARU2021124720 ARU 2021124720ARU 2021124720 ARU2021124720 ARU 2021124720ARU 2021124720 ARU2021124720 ARU 2021124720ARU 2021124720 ARU2021124720 ARU 2021124720A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Роскамп ИнститьютfiledCriticalДзе Роскамп Инститьют
Publication of RU2021124720ApublicationCriticalpatent/RU2021124720A/en
1. Соединение формулы (I):1. Compound of formula (I):
(I)(I)где:Where:n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;пунктирная линия является необязательной связью;the dotted line is an optional link;Het является гетероарилом, необязательно замещенным Ra, Rb и/или Rc независимо выбирают из алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси и алкоксикарбонила;Het is heteroaryl optionally substituted with R a , R b and/or R c independently selected from alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy and alkoxycarbonyl;R1 является водородом или алкилом;R 1 is hydrogen or alkyl;R2 является водородом или алкилом;R 2 is hydrogen or alkyl;R3 является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тиоалкилом, алкилтиоалкилом, аминоалкилом, ациламиноалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, аминокарбонилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, где арил или гетероарил сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила необязательно замещен Rd, Re и/или Rf, независимо выбранным из алкила, алкокси, гидрокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино и диалкиламино;R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, acylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroaralkyl, where aryl or heteroaryl alone or as part of an aralkyl or heteroaralkyl optionally substituted with R d , R e and/or R f independently selected from alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino and dialkylamino;R4 является водородом или алкилом; иR 4 is hydrogen or alkyl; AndR5 является -C(O)R6, где R6 является алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, где арил или гетероарил, сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила, необязательно замещен Rg, Rh и/или Ri, независимо выбранным из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного аралкилокси, необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероаралкилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкилокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и сульфониламино; илиR 5 is -C(O)R 6 where R 6 is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl, where aryl or heteroaryl, alone or as part of aralkyl or heteroaralkyl, is optionally substituted R g , R h and/or R i independently selected from alkyl, alkoxy, aminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted heterocycloalkyloxy, optionally substituted heterocycloalkylalkyloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, and sulfonylamino; orR4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклоамино кольцо; илиR 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocycloamino ring; orего фармацевтически приемлемая соль.its pharmaceutically acceptable salt.2. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру(IA):2. The compound according to claim 1, where the compound has the structure (IA):
3. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру (IB):3. The compound according to claim 1, where the compound has the structure (IB):
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 1, 2 или 3.4. Connection according to any one of paragraphs. 1-3 where n is 1, 2 or 3.5. Соединение по любому из пп. 1-4, где n равно 1.5. Connection according to any one of paragraphs. 1-4 where n is 1.6. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 0 или 2.6. The connection according to any one of paragraphs. 1-3 where n is 0 or 2.7. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 0.7. The connection according to any one of paragraphs. 1-3 where n is 0.8. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 2.8. Connection according to any one of paragraphs. 1-3 where n is 2.9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R4 является водородом или алкилом, и R5 является -C(O)R6, где R6 является алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, где арил или гетероарил сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила необязательно замещен Rg, Rh и/или Ri независимо выбран из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенного аралкилокси, необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкилокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и сульфониламино.9. Connection according to any one of paragraphs. 1-8, where R 4 is hydrogen or alkyl, and R 5 is -C(O)R 6 where R 6 is alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, where aryl or heteroaryl itself or as part of aralkyl or heteroaralkyl, optionally substituted R g , R h and/or R i is independently selected from alkyl, alkoxy, aminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heterocycloalkyloxy, optionally substituted heterocycloalkylalkyloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino and sulfonylamino.10. Соединение по п.9, где R5 является арилом или гетероарилом, необязательно замещенным Rg, Rh и/или Ri.10. A compound according to claim 9 wherein R 5 is aryl or heteroaryl optionally substituted with R g , R h and/or R i .11. Соединение по п. 9, где R5 является аралкилом или гетероаралкилом, необязательно замещенным Rg, Rh и/или Ri.11. A compound according to claim 9 wherein R 5 is aralkyl or heteroaralkyl optionally substituted with R g , R h and/or R i .12. Соединение по п. 9, где R5 является фенилом, необязательно замещенным Rg, Rh и/или Ri.12. A compound according to claim 9 wherein R 5 is phenyl optionally substituted with R g , R h and/or R i .13. Соединение по любому из пп. 1-12, где Rg является алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, гидрокси или циано, и Rh и Ri независимо выбирают из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенного аралкилокси, необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкилокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино или сульфониламино.13. Connection according to any one of paragraphs. 1-12, where R g is alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, or cyano, and R h and R i are independently selected from alkyl, alkoxy, aminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted heterocycloalkyloxy, optionally substituted heterocycloalkylalkyloxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, or sulfonylamino.14. Соединение по любому из пп. 1-12, где Rg, Rh и Ri независимо выбирают из алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, ациламино, предпочтительно, метила, этила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, ацетиламино, бутаноиламино и пентаноиламино.14. Connection according to any one of paragraphs. 1-12, where R g , R h and R i are independently selected from alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, amino, acylamino, preferably methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, acetylamino, butanoylamino and pentanoylamino.15. Соединение по любому из пп. 1-8, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклоамино кольцо.15. Connection according to any one of paragraphs. 1-8, where R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7-membered heterocycloamino ring.16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R1 и R2 независимо являются водородом или метилом, предпочтительно, водородом.16. Connection according to any one of paragraphs. 1-15, where R 1 and R 2 are independently hydrogen or methyl, preferably hydrogen.17. Соединение по любому из пп. 1-16, где если оба R1 и R2 являются алкилом, они не связаны с одним и тем же атомом углерода кольца.17. Connection according to any one of paragraphs. 1-16, where if both R 1 and R 2 are alkyl, they are not bonded to the same carbon atom of the ring.18. Соединение по любому из пп. 1-17, где Het является пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, фуранилом, тиенилом, хинолинилом, изохинолинилом, пиразолилом или индолилом, каждое кольцо необязательно замещено Ra, Rb и Rc, независимо выбранным из алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси и алкоксикарбонила.18. Connection according to any one of paragraphs. 1-17, where Het is pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl or indolyl, each ring is optionally substituted with R a , R b and R c independently selected from alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy and alkoxycarbonyl.19. Соединение по любому из пп. 1-17, где Ra, Rb и Rc независимо выбирают из метила, этила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, циано, амино, метиламино или диметиламино.19. Connection according to any one of paragraphs. 1-17, where R a , R b and R c are independently selected from methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, amino, methylamino or dimethylamino.20. Соединение по любому из пп. 1-17, где Het является пиридин-3-илом.20. Connection according to any one of paragraphs. 1-17, where Het is pyridin-3-yl.21. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тиоалкилом, алкилтиоалкилом, аминоалкилом, ациламиноалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, аминокарбонилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, где арил или гетероарил сам по себе или в аралкиле и гетероаралкиле необязательно замещен Rd, Re и/или Rf, независимо выбранным из алкила, алкокси, гидрокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино и диалкиламино.21. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, thioalkyl, alkylthioalkyl, aminoalkyl, acylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl, where aryl or heteroaryl itself or in aralkyl and heteroaralkyl is optionally substituted with R d , R e and/or R f independently selected from alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino and dialkylamino.22. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является водородом или алкилом, предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, втор-пропилом, н-, втор-, изо-, трет-бутилом.22. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is hydrogen or alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sec-propyl, n-, sec-, iso-, tert-butyl.23. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является аралкилом, необязательно замещенным Rd, Re и/или Rf, предпочтительно, R3 является бензилом или фенэтилом, более предпочтительно, бензилом, необязательно замещенным Rd, Re и/или Rf, даже более предпочтительно R3 является бензилом.23. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is aralkyl optionally substituted with R d , R e and/or R f , preferably R 3 is benzyl or phenethyl, more preferably benzyl optionally substituted with R d , R e and/or R f , even more preferably R 3 is benzyl.24. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является циклоалкилалкилом, необязательно замещенным Rd, Re и/или Rf, предпочтительно, R3 является циклопропилметилом, циклобутилметилом, циклопентилметилом или циклогексилметилом, необязательно замещенным Rd, Re и/или Rf.24. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is cycloalkylalkyl optionally substituted with R d , R e and/or R f , preferably R 3 is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl optionally substituted with R d , R e and/or R f .25. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является гетероаралкилом (например, тиенилметилом, фуранилметилом, пиридинилметилом, хинолинилметилом, изохинолинилметилом, индолилметилом или индазолилметилом), необязательно замещенным Rd, Re и/или Rf.25. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is heteroaralkyl (eg, thienylmethyl, furanylmethyl, pyridinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, indolylmethyl, or indazolylmethyl) optionally substituted with R d , R e and/or R f .26. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 является гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, аминоалкилом, предпочтительно, R3 является гидроксиметилом, гидроксиэтилом, метоксиметилом, метоксиэтилом, аминометилом или аминобутилом.26. Connection according to any one of paragraphs. 1-20, where R 3 is hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, preferably R 3 is hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, aminomethyl or aminobutyl.27. Соединение по любому из пп. 1-26, где стереохимия на углероде, к которому присоединен R3, является (S).27. Connection according to any one of paragraphs. 1-26, where the stereochemistry on the carbon to which R 3 is attached is (S).28. Соединение по любому из пп. 1-26, где стереохимия на углероде, к которому присоединен R3, является (R).28. Connection according to any one of paragraphs. 1-26 where the stereochemistry on the carbon to which R 3 is attached is (R).29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.29. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of paragraphs. 1-28 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.30. Способ лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования активации NF-kB, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.29.30. A method of treating a disease that can be treated by inhibiting NF-kB activation, comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition according to claim 29.31. Способ по п.30, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.31. The method of claim 30 wherein the disease is an inflammatory disease.32. Способ по п.31, где заболевание выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, боли, аллергий, астмы, хронической обструктивной болезни легких и сепсиса.32. The method of claim 31 wherein the disease is selected from the group consisting of autoimmune disease, pain, allergies, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and sepsis.33. Способ по п. 30, где заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, рассеянного склероза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, диабета, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, остеопороза, системной красной волчанки, хронической обструктивной болезни легких, кистозного фиброза, инсульта, острого повреждения почек, гломерулонефрита, псориаза, атопического дерматита, болезни Бехчета, туберкулеза, болезни Крона, колита, болезни Педжета, панкреатита, пародонита, воспалительного заболевания легких и волчаночного нефрита.33. The method of claim 30, wherein the disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atherosclerosis, multiple sclerosis, asthma, inflammatory bowel disease, diabetes, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, osteoporosis, systemic lupus erythematosus, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, stroke, acute kidney injury, glomerulonephritis, psoriasis, atopic dermatitis, Behcet's disease, tuberculosis, Crohn's disease, colitis, Paget's disease, pancreatitis, periodontitis, inflammatory lung disease, and lupus nephritis.
RU2021124720A2019-01-222020-01-22
AMINO ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
RU2021124720A
(en)
