COMPOSITIONS CONTAINING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTOR MODULATORS
Download PDF
Info
Publication number
RU2021123106A
RU2021123106ARU2021123106ARU2021123106ARU2021123106ARU 2021123106 ARU2021123106 ARU 2021123106ARU 2021123106 ARU2021123106 ARU 2021123106ARU 2021123106 ARU2021123106 ARU 2021123106ARU 2021123106 ARU2021123106 ARU 2021123106A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис АгfiledCriticalНовартис Аг
Publication of RU2021123106ApublicationCriticalpatent/RU2021123106A/en
1. Стабильная композиция, содержащая:1. Stable composition containing:(I) соединение, которое содержит группу формулы Y (I) a compound which contains a group of formula Y
,
,в которой Z обозначает H, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, C2-С6алкинил, фенил, фенил, замещенный OH, C1-С6алкил, имеющий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный OH, или CH2-R4z, где R4z обозначает OH, ацилоксигруппу или остаток, имеющий формулу (a)in which Z denotes H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, phenyl, phenyl substituted by OH, C 1 -C 6 alkyl having 1-3 substituents selected from the group , including halogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl and phenyl substituted with OH, or CH 2 -R 4z where R 4z is OH, an acyloxy group or a residue having formula (a)
,
,в которой Z1 обозначает прямую связь или O, предпочтительно O;in which Z 1 denotes a direct connection or O, preferably O;R5z и R6z каждый независимо друг от друга обозначает H, или C1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;R 5z and R 6z are each independently H, or C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen atoms;R1z обозначает OH, ацилоксигруппу или остаток, имеющий формулу (a); и R2z и R3z каждый независимо друг от друга обозначает H, C1-С4алкил или ацил; иR 1z is OH, an acyloxy group or a residue having the formula (a); and R 2z and R 3z are each independently H, C 1 -C 4 alkyl or acyl; And(II) один или несколько из следующих эксципиентов:(II) one or more of the following excipients:(a) наполнители, выбранные из моногидрата лактозы, безводной лактозы, кукурузного крахмала, маннита, ксилита, сорбита, сукрозы, микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101, вторичного кислого фосфата кальция, мальтодекстрина, желатина, (a) excipients selected from lactose monohydrate, lactose anhydrous, cornstarch, mannitol, xylitol, sorbitol, sucrose, microcrystalline cellulose, e.g. Avicel PH101, dicalcium phosphate, maltodextrin, gelatin,и/или (б) связующие вещества, выбранные из ГПМЦ, L-ГПЦ, повидона, ГПЦ;and/or (b) binders selected from HPMC, L-HPC, povidone, HPC;и/или (в) разрыхлители, выбранные из кукурузного крахмала, кросповидона, натрийкроскармеллозы, карбоксиметилкрахмала натрия, предварительно желированного крахмала, силиката кальция;and/or (c) disintegrants selected from corn starch, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, pregelatinized starch, calcium silicate;и/или (г) замасливатели, выбранные из гидрированного касторового масла, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, L-лейцина, стеарилфумарата натрия,and/or (d) lubricants selected from hydrogenated castor oil, glyceryl behenate, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, mineral oil, silicone fluid, sodium lauryl sulfate, L-leucine, sodium stearyl fumarate,и/или (д) регуляторы текучести, выбранные из коллоидного диоксида кремния, талька;and/or (e) flow regulators selected from colloidal silicon dioxide, talc;и/или (е) формирующие матрицу вещества, выбранные из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пуллулана, крахмала, например, типа Pure Cote, повидона;and/or (e) matrix-forming agents selected from hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, pullulan, starch, eg Pure Cote type, povidone;и/или (ж) пластификаторы, выбранные из ПЭГ 400, дибутилсебаката, сорбита;and/or (g) plasticizers selected from PEG 400, dibutyl sebacate, sorbitol;и/или (з) корригенты, выбранные из ментола, тутти-фрути;and/or (h) flavors selected from menthol, tutti fruti;и/или (и) подслащивающие вещества, выбранные из сукралозы, сахарина натрия.and/or (and) sweeteners selected from sucralose, sodium saccharin.2. Композиция по п. 1, в которой эксципиенты выбраны из сорбита, ксилита, вторичного кислого фосфата кальция, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, ГПМЦ, ГПЦ, кросповидона, натрийкроскармеллозы, крахмала, силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния и стеарата кальция.2. The composition of claim 1 wherein the excipients are selected from sorbitol, xylitol, dicalcium phosphate, lactose, microcrystalline cellulose, HPMC, HPC, crospovidone, croscarmellose sodium, starch, calcium silicate, colloidal silicon dioxide, talc, magnesium stearate and stearate calcium.3. Композиция по п. 1 или 2, где композиция содержит бинарную смесь, состоящую из соединения, которое содержит группу формулы Y, и одного эксципиента.3. The composition according to claim 1 or 2, where the composition contains a binary mixture consisting of a compound that contains a group of formula Y, and one excipient.4. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой соединение, содержащее группу формулы Y, выбрано из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме, его фармацевтически приемлемой соли, FTY720-фосфата, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и его пролекарства, предпочтительно оно представляет собой FTY720.4. Composition according to one of the preceding claims, in which the compound containing the group of formula Y is selected from 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol (FTY720) in free form, its pharmaceutically acceptable salt, FTY720-phosphate, 1-{4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylbenzyloxyimino)ethyl]-2-ethylbenzyl}azetidine-3-carboxylic acid and its prodrug, preferably FTY720.5. Композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой уровень примесей составляет не более 4,5 мас.% и/или уровень индивидуальной примеси составляет не более 2 мас.%.5. Composition according to one of the preceding paragraphs, in which the level of impurities is not more than 4.5 wt.% and/or the level of individual impurities is not more than 2 wt.%.6. Композиция по одному из предыдущих пунктов, предназначенная для применения в качестве фармацевтического средства.6. Composition according to one of the preceding paragraphs, intended for use as a pharmaceutical agent.7. Композиция по одному из предыдущих пунктов находящаяся в форме таблетки, капсулы. 7. Composition according to one of the previous paragraphs, in the form of a tablet, capsule.8. Применение композиции по одному из предыдущих пунктов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции «трансплантат против хозяина», аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита, вирусных заболеваний, с которыми связан вирусный миокардит, или различных типов рака.8. The use of a composition according to one of the preceding claims for the preparation of a medicament for the treatment of organ or tissue transplant rejection, graft versus host disease, autoimmune disease, inflammatory conditions, viral myocarditis, viral diseases associated with viral myocarditis, or various types of cancer.9. Композиция по одному из пп. 1-7, предназначенная для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения аутоиммунного заболевания.9. Composition according to one of paragraphs. 1-7 for preparing a medicament for treating an autoimmune disease.10. Композиция по одному из пп. 1-7, предназначенная для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рассеянного склероза.10. The composition according to one of paragraphs. 1-7, intended for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of multiple sclerosis.11. Композиция по одному из пп. 1-7,9 или 10, где соединение, содержащее группу формулы Y, выбрано из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме, его фармацевтически приемлемой соли, FTY720-фосфата, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и ее пролекарства.11. The composition according to one of paragraphs. 1-7,9 or 10, where the compound containing a group of formula Y is selected from 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol (FTY720) in free form, it is pharmaceutically acceptable salt, FTY720-phosphate, 1-{4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylbenzyloxyimino)ethyl]-2-ethylbenzyl}azetidine-3-carboxylic acid and its prodrugs.12. Применение по п.8, где соединение, содержащее группу формулы Y, выбрано из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) в свободной форме, его фармацевтически приемлемой соли, FTY720-фосфата, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и ее пролекарства.12. The use according to claim 8, where the compound containing the group of formula Y is selected from 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol (FTY720) in free form, it is pharmaceutically acceptable salt, FTY720-phosphate, 1-{4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylbenzyloxyimino)ethyl]-2-ethylbenzyl}azetidine-3-carboxylic acid and its prodrugs.
2-(2-hydroxybenzoyl)hydrazinecarboxamide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and phrmaceutical composition for the immunosuppression containing the same as an active ingredient
