Claims (95)
1. Офтальмологический состав, содержащий1. Ophthalmic composition containing
(a) одно или более фармацевтически приемлемых офтальмологических вспомогательных веществ;(a) one or more pharmaceutically acceptable ophthalmic excipients;
(b) иммуноглобулин G (IgG) или его фрагмент.(b) immunoglobulin G (IgG) or fragment thereof.
2. Офтальмологический состав, содержащий2. Ophthalmic composition containing
(a) одно или более фармацевтически приемлемых офтальмологических вспомогательных веществ;(a) one or more pharmaceutically acceptable ophthalmic excipients;
(b) вводимое через глаз фармацевтически активное соединение для лечения клинического состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительного, инфекционного и/или иммунологического заболевания глазной поверхности или внутриглазного заболевания, где указанное фармацевтически активное соединение содержит иммуноглобулин G (IgG).(b) an ocularly administered pharmaceutically active compound for the treatment of a clinical condition selected from the group consisting of an inflammatory, infectious and/or immunological disease of the ocular surface or an intraocular disease, wherein said pharmaceutically active compound contains immunoglobulin G (IgG).
3. Офтальмологический состав по п. 1 или 2, дополнительно содержащий второе фармацевтически активное соединение, выбранное из стероида, противовоспалительного агента, муколитического агента, ингибитора фермента PAD (паклитаксел, глюкокортикоиды или Cl-амидин), или агента, разрушающего NET (ДНКаза или гепарин), нацеленных фрагментов антител Fab, пептидов, блокирующих рецептор Fc, антител, блокирующих рецептор Fc, рекомбинантного пептида, содержащего патогенные эпитопы, традиционных синтетических DMARD (метотрексат, лефлуномид/терифлуномид, сульфасалазин, хлорохин/гидроксихлорохин), нацеленных на ФНО-α терапевтических агентов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пэгол), нацеленных на B-клетки терапевтических агентов (ритуксимаб, офатумумаб, белимумаб, атацицепт, табалумаб), нацеленных на T-клетки терапевтических агентов (абатацепт, белатацепт), нацеленных на интерлейкин терапевтических агентов (тоцилизумаб, анакинра, канакинумаб, рилонацепт, секукинумаб), факторов роста и дифференцировки (деносумаб, маврилимумаб), ингибиторов пути JAK (тофацитиниб, барицитиниб, филготиниб) и их комбинации.3. An ophthalmic composition according to claim 1 or 2, further comprising a second pharmaceutically active compound selected from a steroid, an anti-inflammatory agent, a mucolytic agent, a PAD enzyme inhibitor (paclitaxel, glucocorticoids, or Cl-amidine), or a NET degrading agent (DNase or heparin ), targeted Fab antibody fragments, Fc receptor blocking peptides, Fc receptor blocking antibodies, recombinant peptide containing pathogenic epitopes, conventional synthetic DMARDs (methotrexate, leflunomide/teriflunomide, sulfasalazine, chloroquine/hydroxychloroquine) targeting TNF-α therapeutic agents (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol), B-cell-targeting therapeutic agents (rituximab, ofatumumab, belimumab, atacicept, tabalumab), T-cell-targeted therapeutic agents (abatacept, belatacept), interleukin-targeted therapeutic agents (tocilizumab, anakinra, canakinumab, rilonacept, secukinumab), factoro in growth and differentiation (denosumab, mavrilimumab), JAK pathway inhibitors (tofacitinib, baricitinib, filgotinib) and combinations thereof.
4. Офтальмологический состав, содержащий фармацевтически активное соединение, которое способно снижать количество или вредные биологические эффекты аутоантител на поверхности или внутри глаза, где указанное аутоантитело вырабатывается в ответ на цитруллинированный белок, гомоцитруллинированный белок или нативный белок.4. An ophthalmic composition containing a pharmaceutically active compound that is capable of reducing the amount or harmful biological effects of autoantibodies on the surface or inside the eye, where said autoantibody is produced in response to citrullinated protein, homocitrullinated protein or native protein.
5. Офтальмологический состав по п. 4, отличающийся тем, что указанное фармацевтически активное соединение содержит иммуноглобулин G (IgG) или его фрагмент.5. Ophthalmic composition according to claim 4, characterized in that said pharmaceutically active compound contains immunoglobulin G (IgG) or a fragment thereof.
6. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанное фармацевтически активное соединение содержит объединенный иммуноглобулин G человека, выделенный из объединенной плазмы.6. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-5, characterized in that said pharmaceutically active compound contains pooled human immunoglobulin G isolated from pooled plasma.
7. Офтальмологический состав, содержащий7. Ophthalmic composition containing
(a) фармацевтически приемлемое офтальмологическое вспомогательное вещество;(a) a pharmaceutically acceptable ophthalmic excipient;
(b) терапевтически эффективное количество фармацевтически активного соединения, содержащего объединенный иммуноглобулин G (IgG) человека; (b) a therapeutically effective amount of a pharmaceutically active compound comprising a combined human immunoglobulin G (IgG);
(c) терапевтически эффективное количество объединенных белков плазмы человека, объединенных липидов плазмы человека или их комбинации.(c) a therapeutically effective amount of pooled human plasma proteins, pooled human plasma lipids, or combinations thereof.
8. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанное фармацевтически активное соединение содержит аутологичный IgG, выделенный из аутологичной плазмы/сыворотки; мультимеризованную молекулу IgG1 Fc, гексамер IgG1 Fc; мультимеры IgG2a Fc, страдомер; поливалентные структуры Fc; гликоинженерный сиалилированный IgG; продукт гликозилирования IgG-Fc; синтетические IgG и их фрагменты или их комбинацию.8. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that said pharmaceutically active compound contains autologous IgG isolated from autologous plasma/serum; multimerized IgG1 Fc molecule, IgG1 Fc hexamer; IgG2a Fc multimers, stradomer; polyvalent Fc structures; glycoengineered sialylated IgG; glycosylation product of IgG-Fc; synthetic IgGs and fragments thereof, or combinations thereof.
9. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-8, дополнительно содержащий одно или более фармацевтически приемлемых офтальмологических вспомогательных веществ.9. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-8, additionally containing one or more pharmaceutically acceptable ophthalmic excipients.
10. Офтальмологический состав по п. 9, отличающийся тем, что указанные одно или более фармацевтически приемлемых офтальмологических вспомогательных веществ выбраны из циклодекстринов, карбопола или карбомера или полимеров акриловой кислоты, полоксамеров, ксилоглюкана, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этил(гидроксиэтил)целлюлозы, псевдолатексов, ацетата-фталата целлюлозы, геллановой камеди, альгината, каррагинанов, гиалуроновой кислоты, ацетата натрия, эдетата динатрия, гипромеллозы, уксусной кислоты, этанола, альгиновой кислоты, амерхола-CAB, антипирина, хлорида бензалкония, бромида бензододециния, борной кислоты, кофеина, хлорида кальция, карбомера 1342, карбомера 934P, карбомера 940, гомополимера карбомера типа B (поперечно-сшитого аллил-пентаэритрита), карбоксиметилцеллюлозы натрия, касторового масла, цетилового спирта, хлорбутанола, лимонной кислоты, моногидрата лимонной кислоты, креатинина, сополимера дивинилбензол-стирола, сополимера этилен-винилацетата, геллановой камеди (с низким содержанием ацилов), глицерина, глицерилстеарата, гипромеллоз, ланолина, хлорида лауралкония, лауроилсаркозина, хлорида магния, метилпарабена, минерального масла, ноноксинола-9, октоксинола-40, вазелина, фенилэтилового спирта, ацетата фенилртути, нитрата фенилртути, хлорида полидрония, полоксамера 188 или 407, поликарбофила, полиэтиленгликоля 400 или 8000, полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-40-стеарата, полипропиленгликоля, полисорбата 20, поливинилового спирта, хлорида калия, сорбата калия, повидона K29/32, повидона K30, повидона K90, повидонов, пропиленгликоля, пропилпарабена, кальцинированной соды, ацетата натрия, бисульфата натрия, бората натрия, декагидрата бората натрия, карбоната натрия, хлорида натрия, цитрата натрия, метабисульфита натрия, нитрата натрия, сульфата натрия, сульфита натрия, тиосульфата натрия, сорбиновой кислоты, сорбита, стабилизированного окси-хлорокомплекса, серной кислоты, тимеросала, диоксида титана, токоферсолана, дегидрата цитрата тринатрия, трометамина, тилоксапола, ксантановой камеди, хлорида цинка или их комбинации.10. Ophthalmic composition according to claim 9, characterized in that said one or more pharmaceutically acceptable ophthalmic excipients are selected from cyclodextrins, carbopol or carbomer or polymers of acrylic acid, poloxamers, xyloglucan, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl(hydroxyethyl)cellulose, pseudolatexes, cellulose acetate phthalate, gellan gum, alginate, carrageenans, hyaluronic acid, sodium acetate, disodium edetate, hypromellose, acetic acid, ethanol, alginic acid, amerchol-CAB, antipyrine, benzalkonium chloride, benzododecinium bromide, boric acid, caffeine, calcium chloride , Carbomer 1342, Carbomer 934P, Carbomer 940, Carbomer type B homopolymer (cross-linked allyl-pentaerythritol), sodium carboxymethyl cellulose, castor oil, cetyl alcohol, chlorobutanol, citric acid, citric acid monohydrate, creatinine, divinylbenzene-styrene copolymer, ethylene copolymer - vinyl acetate, gellanic acid amedy (low acyl content), glycerin, glyceryl stearate, hypromellose, lanolin, lauralkonium chloride, lauroylsarcosine, magnesium chloride, methyl paraben, mineral oil, nonoxynol-9, octoxynol-40, petroleum jelly, phenylethyl alcohol, phenylmercuric acetate, phenylmercuric nitrate, polydronium chloride , poloxamer 188 or 407, polycarbophil, polyethylene glycol 400 or 8000, polyoxyl-35-castor oil, polyoxyl-40-hydrogenated castor oil, polyoxyl-40-stearate, polypropylene glycol, polysorbate 20, polyvinyl alcohol, potassium chloride, potassium sorbate, povidone K29 /32, Povidone K30, Povidone K90, Povidone, Propylene Glycol, Propylparaben, Soda Ash, Sodium Acetate, Sodium Bisulfate, Sodium Borate, Sodium Borate Decahydrate, Sodium Carbonate, Sodium Chloride, Sodium Citrate, Sodium Metabisulfite, Sodium Nitrate, Sodium Sulfate, Sulfite sodium, sodium thiosulfate, sorbic acid, sorbitol, stabilized oxy-chloro complex, sulfuric acid, thimerosal , titanium dioxide, tocophersolan, trisodium citrate dehydrate, tromethamine, tyloxapol, xanthan gum, zinc chloride, or combinations thereof.
11. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-10, дополнительно содержащий второе фармацевтически активное соединение, выбранное из стероида, противовоспалительного агента, муколитического агента, ингибитора фермента PAD (паклитаксел, глюкокортикоиды или Cl-амидин), или агента, разрушающего NET (ДНКаза или гепарин), нацеленных фрагментов антител Fab, пептидов, блокирующих рецептор Fc, антител, блокирующих рецептор Fc, рекомбинантного пептида, содержащего патогенные эпитопы, традиционных синтетических DMARD (метотрексат, лефлуномид/терифлуномид, сульфасалазин, хлорохин/гидроксихлорохин), нацеленных на ФНО-α терапевтических агентов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пэгол), нацеленных на B-клетки терапевтических агентов (ритуксимаб, офатумумаб, белимумаб, атацицепт, табалумаб), нацеленных на T-клетки терапевтических агентов (абатацепт, белатацепт), нацеленных на интерлейкин терапевтических агентов (тоцилизумаб, анакинра, канакинумаб, рилонацепт, секукинумаб), факторов роста и дифференцировки (деносумаб, маврилимумаб), ингибиторов пути JAK (тофацитиниб, барицитиниб, филготиниб) и их комбинации.11. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-10, further comprising a second pharmaceutically active compound selected from a steroid, an anti-inflammatory agent, a mucolytic agent, a PAD enzyme inhibitor (paclitaxel, glucocorticoids, or Cl-amidine), or a NET-degrading agent (DNase or heparin), targeted Fab antibody fragments, Fc receptor blocking peptides, Fc receptor blocking antibodies, recombinant peptide containing pathogenic epitopes, conventional synthetic DMARDs (methotrexate, leflunomide/teriflunomide, sulfasalazine, chloroquine/hydroxychloroquine) targeting TNF-α therapeutic agents (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol), B-cell-targeting therapeutic agents (rituximab, ofatumumab, belimumab, atacicept, tabalumab), T-cell-targeted therapeutic agents (abatacept, belatacept), interleukin-targeted therapeutic agents (tocilizumab, anakinra, canakinumab, rilonacept, secukinumab), growth and differentiation factors (denosumab, mavrilimumab), JAK pathway inhibitors (tofacitinib, baricitinib, filgotinib) and combinations thereof.
12. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-11, отличающийся тем, что указанное количество IgG, присутствующего в указанном офтальмологическом составе, составляет от примерно 0,01 мг/мл по массе до примерно 1 г/мл по массе.12. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-11, characterized in that the specified amount of IgG present in the specified ophthalmic composition is from about 0.01 mg/ml by weight to about 1 g/ml by weight.
13. Офтальмологический состав по п. 12, отличающийся тем, что указанное количество IgG составляет примерно 10 мг/мл или менее.13. An ophthalmic composition according to claim 12, characterized in that said amount of IgG is about 10 mg/ml or less.
14. Офтальмологический состав по п. 12, отличающийся тем, что указанное количество IgG составляет примерно 1 мг/мл или менее.14. An ophthalmic composition according to claim 12, characterized in that said amount of IgG is about 1 mg/ml or less.
15. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-14, отличающийся тем, что указанный фрагмент IgG представляет собой антиген-связывающий фрагмент, одноцепочечные антитела, фрагмент Fv, фрагмент Fab, фрагмент Fab' или фрагмент F(ab)2.15. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-14, characterized in that said IgG fragment is an antigen-binding fragment, single chain antibodies, Fv fragment, Fab fragment, Fab' fragment or F(ab)2 fragment.
16. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-15, отличающийся тем, что указанный IgG содержит IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 или их комбинацию.16. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-15, characterized in that said IgG contains IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4, or a combination thereof.
17. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-16, отличающийся тем, что указанный IgG содержит аутологичный IgG в предварительно подобранной концентрации, выделенный из аутологичной плазмы/сыворотки способом разделения, таким как аффинная хроматография с применением гранул белка A, или другим способом отделения IgG.17. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-16, characterized in that said IgG contains autologous IgG at a pre-selected concentration, isolated from autologous plasma/serum by a separation method such as affinity chromatography using protein A beads, or other IgG separation method.
18. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-16, отличающийся тем, что указанный IgG содержит гликоинженерный сиалилированный IgG, продукт гликозилирования IgG-Fc или их комбинацию.18. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-16, characterized in that said IgG contains a glycoengineered sialylated IgG, an IgG-Fc glycosylation product, or a combination thereof.
19. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-18, отличающийся тем, что указанный IgG нейтрализует аутоиммунное антитело или антитело, которое специфически связывает цитруллинированный белок.19. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-18, characterized in that said IgG neutralizes an autoimmune antibody or an antibody that specifically binds the citrullinated protein.
20. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-3 и 5-19, отличающийся тем, что указанное количество IgG, присутствующего в указанном офтальмологическом составе, составляет от примерно 0,01 мг/мл по массе до примерно 1 г/мл по массе.20. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-3 and 5-19, characterized in that the specified amount of IgG present in the specified ophthalmic composition is from about 0.01 mg/ml by weight to about 1 g/ml by weight.
21. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что pH указанного состава составляет pH 6 - pH 8.21. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-20, characterized in that the pH of the specified composition is pH 6 - pH 8.
22. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-21, содержащий одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, включая поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, полиолы, карбопол, плюроники, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, циклодекстрины, фосфатный буфер, цитратный буфер, буфер Tris, хлорид натрия, хлорид калия, полисорбат 80, растительное масло, консервант или их комбинацию.22. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-21 containing one or more pharmaceutically acceptable excipients, including polyvinyl alcohol, povidone, hydroxypropylmethylcellulose, poloxamers, polyols, carbopol, pluronics, carbomers, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, cyclodextrins, phosphate buffer, citrate buffer, Tris buffer, sodium chloride, chloride potassium, polysorbate 80, vegetable oil, preservative, or a combination thereof.
23. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанный состав содержит многоразовые пробирки с консервантом или одноразовый стерильный контейнер без консерванта.23. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-22, characterized in that said composition contains reusable test tubes with a preservative or a disposable sterile container without a preservative.
24. Способ лечения клинического состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения пациенту офтальмологического состава по любому из пп. 1-23, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазной поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.24. A method of treating a clinical condition in a patient in need thereof, comprising the step of administering to the patient an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an ocular surface immunological disease or an intraocular immunological disease.
25. Способ лечения воспалительного, инфекционного и/или иммунологического глазного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения пациенту офтальмологического состава по любому из пп. 1-23.25. A method of treating an inflammatory, infectious and/or immunological eye disease in a patient in need thereof, comprising the step of administering to the patient an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23.
26. Способ снижения, ослабления или предотвращения дискомфорта в глазах у пациента, страдающего от клинического состояния, включающий стадию введения пациенту офтальмологического состава по любому из пп. 1-23, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазной поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.26. A method of reducing, alleviating or preventing eye discomfort in a patient suffering from a clinical condition, comprising the step of administering to the patient an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an ocular surface immunological disease or an intraocular immunological disease.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанный дискомфорт в глазах включает одно или более из ощущения инородного тела, боли, чувствительности к свету, покалывания, раздражения, болезненных ощущений, сухости, жжения, покраснения, зуда или почесывания.27. The method of claim 26, wherein said eye discomfort comprises one or more of foreign body sensation, pain, sensitivity to light, tingling, irritation, soreness, dryness, burning, redness, itching, or itching.
28. Применение офтальмологического состава по любому из пп. 1-23 для получения лекарственного средства для лечения клинического состояния у пациента, нуждающегося в этом, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазной поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.28. The use of an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23 for the preparation of a medicament for the treatment of a clinical condition in a patient in need thereof, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an immunological ocular surface disease or an intraocular immunological disease.
29. Применение офтальмологического состава по любому из пп. 1-23 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного, инфекционного и/или иммунологического глазного заболевания у пациента, нуждающегося в этом.29. The use of an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23 to provide a medicament for the treatment of an inflammatory, infectious and/or immunological eye disease in a patient in need thereof.
30. Применение офтальмологического состава по любому из пп. 1-23 для получения лекарственного средства для снижения, ослабления или предотвращения дискомфорта в глазах у пациента, страдающего от клинического состояния, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазной поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.30. The use of an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23 for the preparation of a medicament for reducing, alleviating, or preventing eye discomfort in a patient suffering from a clinical condition, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an immunological disease of the ocular surface; or an intraocular immunological disease.
31. Применение по п. 30, отличающееся тем, что указанный дискомфорт в глазах включает одно или более из ощущения инородного тела, покалывания, раздражения, болезненных ощущений, сухости, покраснения, зуда или почесывания.31. Use according to claim 30, characterized in that said eye discomfort comprises one or more of foreign body sensation, tingling, irritation, soreness, dryness, redness, itching, or itching.
32. Композиция для лечения клинического состояния у пациента, нуждающегося в этом, содержащая офтальмологический состав по любому из пп. 1-23, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазной поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.32. Composition for the treatment of a clinical condition in a patient in need thereof, containing an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an ocular surface immunological disease or an intraocular immunological disease.
33. Композиция для лечения воспалительного, инфекционного и/или иммунологического глазного заболевания у пациента, содержащая офтальмологический состав по любому из пп. 1-23.33. Composition for the treatment of an inflammatory, infectious and/or immunological eye disease in a patient, containing an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23.
34. Композиция для снижения, ослабления или предотвращения дискомфорта в глазах у пациента, страдающего от клинического состояния, содержащая офтальмологический состав по любому из пп. 1-23, где указанное клиническое состояние представляет собой воспалительное заболевание глазной поверхности или внутриглазные воспалительные заболевания, инфекционное заболевание глазной поверхности или внутриглазные инфекционные заболевания и/или иммунологическое заболевание глазное поверхности или внутриглазное иммунологическое заболевание.34. Composition for reducing, alleviating or preventing discomfort in the eyes of a patient suffering from a clinical condition, containing an ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23, wherein said clinical condition is an ocular surface inflammatory disease or intraocular inflammatory diseases, an ocular surface infectious disease or intraocular infectious diseases, and/or an ocular surface immunological disease or an intraocular immunological disease.
35. Композиция по п. 34, отличающаяся тем, что указанный дискомфорт в глазах включает одно или более из ощущения инородного тела, боли, чувствительности к свету, покалывания, раздражения, болезненных ощущений, жжения, сухости, покраснения, зуда или почесывания.35. The composition according to claim 34, characterized in that said eye discomfort includes one or more of foreign body sensation, pain, sensitivity to light, tingling, irritation, soreness, burning, dryness, redness, itching, or itching.
36. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-35, отличающиеся тем, что у указанного пациента в биологическом образце присутствуют аутоантитела.36. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-35, characterized in that the specified patient has autoantibodies in the biological sample.
37. Способ, применение или композиция по п. 36, отличающиеся тем, что указанные аутоантитела, присутствующие в биологическом образце, представляют собой антитела к цитруллинированному белку.37. The method, use or composition according to claim 36, characterized in that said autoantibodies present in the biological sample are antibodies to citrullinated protein.
38. Способ, применение или композиция по п. 36 или 37, отличающиеся тем, что указанный биологический образец представляет собой внутриглазную жидкость.38. The method, use or composition according to claim 36 or 37, characterized in that said biological sample is intraocular fluid.
39. Способ, применение или композиция по п. 38, отличающиеся тем, что указанная внутриглазная жидкость представляет собой слезную жидкость, жидкость для промывания глаз, водянистую влагу или стекловидную влагу.39. The method, use or composition according to claim 38, characterized in that said intraocular fluid is tear fluid, eyewash, aqueous humor or vitreous moisture.
40. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-39, отличающиеся тем, что указанное клиническое состояние, воспалительное глазное заболевание, инфекционное глазное заболевание или иммунологическое глазное заболевание включает заболевание «глазной трансплантат против хозяина» (oGVHD), синдром Стивенса-Джонсона, глазной рубцующий пемфигоид (OCP), слабый, умеренный и тяжелый синдром сухого глаза (DED) с дефицитом слезной жидкости, заболевание мейбомиевых желез, ячмень, розацеа глаз, блефарит, верхний лимбальный кератоконъюнктивит (SLK), DED без дефицита слезной жидкости, синдром болтающегося века, нейротрофическое глазное заболевание, DED с расходящимися симптомами-признаками (несогласованный DED), нейропатическую боль, эндокринную офтальмопатию (офтальмопатию Грейвса), глазное заболевание, связанное с ревматоидным артритом, глазное заболевание, связанное с волчанкой, синдром Шегрена, вторичный синдром Шегрена, розацеа глаз, аллергический кератоконъюнктивит (весенний), вирусный кератоконъюнктивит (аденовирус EKC, герпесвирус), кератит Тайджесона, глиоз сетчатки, аниридию, кератит или послеоперационное/посттравматическое состояние глаз, периферический язвенный кератит, кератит, эписклерит, склерит, увеит и глаукому.40. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-39, characterized in that said clinical condition, inflammatory eye disease, infectious eye disease, or immunological eye disease includes ocular graft-versus-host disease (oGVHD), Stevens-Johnson syndrome, ocular cicatricial pemphigoid (OCP), mild, moderate and severe dry eye syndrome (DED) with tear fluid deficiency, meibomian gland disease, styes, ocular rosacea, blepharitis, superior limbal keratoconjunctivitis (SLK), DED without tear fluid deficiency, dangling eyelid syndrome, neurotrophic eye disease, DED with divergent symptoms- signs (inconsistent DED), neuropathic pain, endocrine ophthalmopathy (Graves' ophthalmopathy), rheumatoid arthritis-related ocular disease, lupus-associated ocular disease, Sjögren's syndrome, secondary Sjögren's syndrome, ocular rosacea, allergic keratoconjunctivitis (spring), viral keratoconjunctivitis ( adenovirus EKC, herpesvirus), kerat Tygeson'sitis, retinal gliosis, aniridia, keratitis or postoperative/posttraumatic eye conditions, peripheral ulcerative keratitis, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis, and glaucoma.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанный кератит вызван стерильным воспалением или вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией.41. The method according to claim 40, characterized in that said keratitis is caused by sterile inflammation or a viral, bacterial or fungal infection.
42. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанное послеоперационное/посттравматическое глазное состояние включает глазное состояние, связанное с хирургической реконструкцией глазной поверхности, нанесением антиметаболита на глазную поверхность, хирургией птеригиума, хирургией глаукомы, хирургией катаракты, рефракционной хирургией (LASIK, LASEK или PRK), хирургией для кератопротезирования или повреждением, вызванным облучением или химическими агентами (щелочами или кислотами), или травмой.42. The method of claim. 40, characterized in that said postoperative/posttraumatic ocular condition includes an ocular condition associated with surgical reconstruction of the ocular surface, antimetabolite application to the ocular surface, pterygium surgery, glaucoma surgery, cataract surgery, refractive surgery (LASIK, LASEK or PRK), keratoplasty surgery, or damage caused by radiation or chemical agents (alkalis or acids), or trauma.
43. Способ лечения глазного заболевания, включающий стадии введения терапевтически эффективного количества офтальмологического состава аллогенного или аутологичного IgG пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.43. A method of treating an ophthalmic disease, comprising the steps of administering a therapeutically effective amount of an allogeneic or autologous IgG ophthalmic formulation to a patient in need of said treatment.
44. Применение терапевтического количества офтальмологического состава аллогенного или аутологичного IgG для получения лекарственного средства для лечения глазного заболевания у пациента, нуждающегося в указанном лечении.44. The use of a therapeutic amount of an allogeneic or autologous IgG ophthalmic formulation for the preparation of a medicament for the treatment of an eye disease in a patient in need of said treatment.
45. Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество офтальмологического состава аллогенного или аутологичного IgG, для лечения глазного заболевания путем введения пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.45. A composition containing a therapeutically effective amount of an allogeneic or autologous IgG ophthalmic formulation for the treatment of an ocular disease by administration to a patient in need of said treatment.
46. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-45, отличающиеся тем, что указанный офтальмологический состав вводят в виде состава в форме глазных капель, местного жидкого состава, состава в форме геля, эмульсионного состава, суспензионного состава, состава в форме мази или инъекционного состава.46. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-45, characterized in that said ophthalmic formulation is administered as an eye drop formulation, a topical liquid formulation, a gel formulation, an emulsion formulation, a suspension formulation, an ointment formulation, or an injectable formulation.
47. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-46, отличающиеся тем, что указанный офтальмологический состав, лекарственный препарат или композицию вводят пациенту по меньшей мере один раз в день.47. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-46, characterized in that the specified ophthalmic composition, drug or composition is administered to the patient at least once a day.
48. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-46, отличающиеся тем, что указанный офтальмологический состав, лекарственное средство или композицию вводят указанному субъекту по меньшей мере один раз каждые от одной до трех недель.48. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-46, characterized in that said ophthalmic formulation, drug or composition is administered to said subject at least once every one to three weeks.
49. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-48, отличающиеся тем, что указанная концентрация IgG определяется применением 5%, 10% или 20% раствора иммуноглобулина для глазной поверхности (OSIG).49. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-48, characterized in that the indicated concentration of IgG is determined by using a 5%, 10% or 20% solution of immunoglobulin for the ocular surface (OSIG).
50. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-49, отличающиеся тем, что указанный офтальмологический состав вводят внутрь глаза путем внутриглазной инъекции.50. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-49, characterized in that said ophthalmic composition is administered into the eye by intraocular injection.
51. Способ, применение или композиция по любому из пп. 24-50, отличающиеся тем, что указанный офтальмологический состав аутологичного IgG получают с использованием крови субъекта-человека, а затем вводят на глазную поверхность или внутрь глаза того же субъекта.51. Method, application or composition according to any one of paragraphs. 24-50, characterized in that the specified ophthalmic composition of autologous IgG is obtained using the blood of a human subject, and then injected on the ocular surface or inside the eye of the same subject.
52. Способ обнаружения наличия аутоантител у субъекта, включающий определение уровня аутоантител в образце внутриглазной жидкости, полученном у субъекта, где субъект страдает или подвержен риску развития нарушения глазной поверхности.52. A method for detecting the presence of autoantibodies in a subject, comprising determining the level of autoantibodies in a sample of intraocular fluid obtained from a subject, where the subject suffers from or is at risk of developing an ocular surface disorder.
53. Способ по п. 52, дополнительно включающий стадию сравнения уровня аутоантител в образце, полученном у субъекта, с контрольным уровнем аутоантител.53. The method of claim 52, further comprising the step of comparing the level of autoantibodies in the sample obtained from the subject with a control level of autoantibodies.
54. Способ диагностики, определения риска развития или отслеживания нарушения глазной поверхности у субъекта, включающий определение уровня аутоантител в образце, полученном у субъекта, и сравнение уровня антител в образце, полученном у субъекта, с контрольным уровнем указанных аутоантител, где контрольный уровень аутоантител применяют для диагностики, определения риска развития или отслеживания нарушения глазной поверхности у субъекта.54. A method for diagnosing, determining the risk of developing or monitoring an ocular surface disorder in a subject, including determining the level of autoantibodies in a sample obtained from the subject, and comparing the level of antibodies in the sample obtained from the subject with a control level of these autoantibodies, where the control level of autoantibodies is used to diagnosing, determining the risk of developing or tracking an ocular surface disorder in a subject.
55. Способ по любому из пп. 52-54, отличающийся тем, что указанные аутоантитела представляют собой нативные аутоантитела, аутоантитела к CarP или антитела ACPA.55. The method according to any one of paragraphs. 52-54, characterized in that said autoantibodies are native autoantibodies, anti-CarP autoantibodies or ACPA antibodies.
56. Способ по любому из пп. 52-55, отличающийся тем, что указанное аутоантитело содержит совокупность аутоантител.56. The method according to any one of paragraphs. 52-55, characterized in that said autoantibody contains a collection of autoantibodies.
57. Способ по любому из пп. 52-56, отличающийся тем, что указанный антиген, обнаруживающий указанные аутоантитела, содержит цитруллинированные белки, цитруллинированные пептидные последовательности или их комбинацию.57. The method according to any one of paragraphs. 52-56, characterized in that said antigen detecting said autoantibodies contains citrullinated proteins, citrullinated peptide sequences, or a combination thereof.
58. Способ по любому из пп. 52-56, отличающийся тем, что указанный антиген, обнаруживающий указанные аутоантитела, содержит карбамилированные белки, карбамилированные пептидные последовательности или их комбинацию.58. The method according to any one of paragraphs. 52-56, characterized in that said antigen detecting said autoantibodies contains carbamylated proteins, carbamylated peptide sequences, or a combination thereof.
59. Способ по любому из пп. 52-58, отличающийся тем, что указанный образец представляет собой внутриглазную жидкость.59. The method according to any one of paragraphs. 52-58, characterized in that said sample is intraocular fluid.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что указанная внутриглазная жидкость представляет собой слезную жидкость, жидкость для промывания глаз, водянистую влагу или стекловидную влагу.60. The method of claim. 59, characterized in that said intraocular fluid is tear fluid, eyewash, aqueous humor or vitreous moisture.
61. Способ по любому из пп. 52-60, отличающийся тем, что указанный уровень аутоантител обнаруживается способом, выбранным из группы, состоящей из ферментного способа, спектрометрического способа, хроматографического способа, иммунологического способа или их комбинации.61. The method according to any one of paragraphs. 52-60, characterized in that the specified level of autoantibodies is detected by a method selected from the group consisting of an enzymatic method, a spectrometric method, a chromatographic method, an immunological method, or a combination thereof.
62. Способ по любому из пп. 52-61, включающий определение степени прогрессирования нарушения глазной поверхности или определения эффективности терапии у субъекта, страдающего от, предположительно страдающего от или предрасположенного к нарушению глазной поверхности.62. The method according to any one of paragraphs. 52-61, including determining the degree of progression of the ocular surface disorder or determining the effectiveness of therapy in a subject suffering from, suspected of suffering from, or predisposed to ocular surface disorder.
63. Способ по любому из пп. 52-62, отличающийся тем, что указанный контрольный уровень аутоантител включает уровень указанного аутоантитела у субъекта перед началом терапии, уровень указанного аутоантитела у субъекта на ранней стадии терапии или их комбинацию.63. The method according to any one of paragraphs. 52-62, characterized in that the specified control level of autoantibodies includes the level of the specified autoantibody in the subject before the start of therapy, the level of the specified autoantibody in the subject at an early stage of therapy, or a combination thereof.
64. Способ по любому из пп. 52-63, отличающийся тем, что указанное нарушение глазной поверхности представляет собой воспалительное глазное заболевание, инфекционное глазное заболевание или иммунологическое глазное заболевание, включая заболевание «глазной трансплантат против хозяина» (oGVHD), синдром Стивенса-Джонсона, глазной рубцующий пемфигоид (OCP), слабый, умеренный и тяжелый синдром сухого глаза (DED) с дефицитом слезной жидкости, заболевание мейбомиевых желез, верхний лимбальный кератоконъюнктивит (SLK), DED без дефицита слезной жидкости, синдром болтающегося века, нейротрофическое глазное заболевание, DED с расходящимися симптомами-признаками (несогласованный DED), нейропатическую боль, эндокринную офтальмопатию (офтальмопатию Грейвса), глазное заболевание, связанное с ревматоидным артритом, глазное заболевание, связанное с волчанкой, синдром Шегрена, вторичный синдром Шегрена, розацеа глаз, аллергический кератоконъюнктивит (весенний), вирусный кератоконъюнктивит (аденовирус EKC, герпесвирус), кератит Тайджесона, глиоз сетчатки, аниридию, кератит или послеоперационное/посттравматическое состояние глаз, периферический язвенный кератит, кератит, эписклерит, склерит, увеит или глаукому.64. The method according to any one of paragraphs. 52-63, characterized in that said ocular surface disorder is an inflammatory ocular disease, an infectious ocular disease, or an immunological ocular disease, including ocular graft-versus-host disease (oGVHD), Stevens-Johnson syndrome, ocular cicatricial pemphigoid (OCP), mild, moderate, and severe dry eye syndrome (DED) with tear deficiency, meibomian gland disease, superior limbal keratoconjunctivitis (SLK), DED without tear fluid deficiency, drooping eyelid syndrome, neurotrophic eye disease, DED with divergent symptom-signs (inconsistent DED ), neuropathic pain, endocrine ophthalmopathy (Graves' ophthalmopathy), rheumatoid arthritis-related ocular disease, lupus-associated ocular disease, Sjogren's syndrome, secondary Sjogren's syndrome, ocular rosacea, allergic keratoconjunctivitis (spring), viral keratoconjunctivitis (adenovirus EKC, herpesvirus ), Tai keratitis jeson, retinal gliosis, aniridia, keratitis or postoperative/posttraumatic eye conditions, peripheral ulcerative keratitis, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis, or glaucoma.
65. Диагностический набор, содержащий комплект панелей антигенов для обнаружения аутоантител, выбранных из группы, состоящей из цитруллинированных белков, цитруллинированных пептидных последовательностей или их комбинации.65. A diagnostic kit containing a set of panels of antigens for the detection of autoantibodies selected from the group consisting of citrullinated proteins, citrullinated peptide sequences, or a combination thereof.
66. Диагностический набор, содержащий комплект панелей антигенов для обнаружения аутоантител для реализации способа по любому из пп. 24-27, 36-43 или 46-61.66. Diagnostic kit containing a set of panels of antigens for the detection of autoantibodies to implement the method according to any one of paragraphs. 24-27, 36-43 or 46-61.
67. Композиция, блокирующая рецептор Fc, полученная с возможностью нанесения на глаза или слизистую оболочку.67. An Fc receptor blocking composition prepared for application to the eyes or mucous membranes.
68. Композиция, блокирующая рецептор Fc, по п. 67, дополнительно определенная при помощи внутриглазной концентрации пептида, блокирующего рецептор Fc, и необязательно подходящего носителя.68. The Fc receptor blocking composition of claim 67, further defined by the intraocular concentration of the Fc receptor blocking peptide and optionally a suitable carrier.
69. Концентрированная композиция IgG для введения внутрь глаза или участок слизистой оболочки, содержащая композицию, блокирующую рецептор Fc, по п. 67 или 68.69. A concentrated IgG composition for intraocular or mucosal administration containing an Fc receptor blocking composition according to claim 67 or 68.
70. Композиция по п.69, дополнительно содержащая противовоспалительный агент.70. The composition of claim 69, further comprising an anti-inflammatory agent.
71. Терапевтическая дозировка для лечения иммунного глазного заболевания, где иммунное глазное заболевание определяется уровнем аутоантител к цитруллинированному белку во внутриглазной жидкости, удаленной из участка, который лечат, и терапевтическая дозировка может быть обеспечена с применением концентрированной композиции IgG для внутриглазного введения по п. 69 или 70.71. A therapeutic dosage for the treatment of an immune ocular disease, wherein the immune ocular disease is determined by the level of autoantibodies to citrullinated protein in the intraocular fluid removed from the site being treated, and the therapeutic dosage can be provided using a concentrated IgG composition for intraocular administration according to item 69 or 70.
72. Терапевтическая дозировка по п. 70, отличающаяся тем, что указанная внутриглазная жидкость представляет собой слезную жидкость, и указанное иммунное заболевание представляет собой синдром сухого глаза.72. The therapeutic dosage according to claim 70, characterized in that said intraocular fluid is lacrimal fluid and said immune disease is dry eye syndrome.
73. Терапевтическая дозировка по любому из пп. 70-72, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно определена наличием концентрированной композиции IgG для внутриглазного введения по п. 69 или 70, которая снижает концентрированные количества ACPA и/или их эффект при нанесении в участок проведения лечения.73. Therapeutic dosage according to any one of paragraphs. 70-72, characterized in that said composition is further defined by the presence of a concentrated IgG composition for intraocular administration according to claim 69 or 70, which reduces the concentrated amounts of ACPA and/or their effect when applied to the treatment site.
74. Терапевтическая дозировка по п. 73, отличающаяся тем, что указанная концентрированная композиция IgG для внутриглазного введения имеет концентрацию от примерно 0,01 мг/мл по массе до примерно 1 г/мл по массе.74. The therapeutic dosage according to claim 73, characterized in that said concentrated IgG composition for intraocular administration has a concentration of from about 0.01 mg/ml by weight to about 1 g/ml by weight.
75. Диагностический набор, содержащий75. Diagnostic kit containing
измерительное устройство для определения концентрации аутоантител к цитруллинированному белку во внутриглазной жидкости; a measuring device for determining the concentration of autoantibodies to citrullinated protein in intraocular fluid;
дозирующее устройство для определения дозировки для терапевтического лечения и режима, достаточного для лечения и/или снижения повреждающего воздействия аутоантител к цитруллированному белку, присутствующих в некоторой концентрации во внутриглазной жидкости.a dosing device for determining a dosage for therapeutic treatment and a regimen sufficient to treat and/or reduce the damaging effects of autoantibodies to citrullated protein present at some concentration in aqueous humor.
76. Диагностический набор по п. 75, отличающийся тем, что указанная внутриглазная жидкость представляет собой слезную жидкость, жидкость для промывания глаз, водянистую влагу или стекловидную влагу.76. Diagnostic kit according to claim 75, characterized in that said intraocular fluid is tear fluid, eye wash, aqueous humor or vitreous moisture.
77. Способ подготовки дозировки для лечения иммунного повреждения, обнаруженного во внутриглазной жидкости, полученной в участке, в котором проводят лечение, включающий77. A method for preparing a dosage for the treatment of immune damage found in the intraocular fluid obtained at the site in which treatment is carried out, including
обеспечение концентрации IgG, предназначенной для снижения уровня и/или эффекта аутоантител к цитруллинированному белку при введении в участок, в котором проводят лечение; providing a concentration of IgG designed to reduce the level and/or effect of autoantibodies to citrullinated protein when administered to the site where treatment is carried out;
добавление носителя к присутствующему в данной концентрации IgG для получения тем самым дозировки для лечения, предназначенной для обеспечения доставки IgG к участку, в котором проводят лечение.adding a carrier to the IgG present at a given concentration to thereby obtain a dosage for treatment intended to ensure delivery of the IgG to the site in which treatment is carried out.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанная концентрация IgG обеспечивается из состава 10% раствора иммуноглобулина для глазной поверхности (OSIG).78. The method of claim. 77, characterized in that the specified concentration of IgG is provided from the composition of a 10% solution of immunoglobulin for the ocular surface (OSIG).
79. Способ по п. 77 или 78, дополнительно включающий стадию периодической доставки терапевтической дозировки в участок проведения лечения в течение периода лечения, определяемого ответом, обнаруживаемым с применением диагностического набора по п. 75 или 76, либо по меньшей мере два раза в день, либо два раза в месяц, или любого другого подходящего периода времени для обеспечения улучшения иммунного или воспалительного состояния или до тех пор, пока измерительное устройство не укажет на возвращение указанной концентрации в норму.79. The method according to p. 77 or 78, further comprising the step of periodically delivering a therapeutic dosage to the site of treatment during the treatment period, determined by the response detected using the diagnostic kit according to p. 75 or 76, or at least twice a day, or twice a month, or any other suitable period of time to ensure improvement in the immune or inflammatory state, or until the measuring device indicates a return of the indicated concentration to normal.
80. Способ по любому из пп. 77-79, отличающийся тем, что указанная внутриглазная жидкость представляет собой слезную жидкость, жидкость для промывания глаз, водянистую влагу или стекловидную влагу.80. The method according to any one of paragraphs. 77-79, characterized in that said intraocular fluid is tear fluid, eye wash, aqueous humor or vitreous moisture.
81. Композиция для введения в глаза, нацеленная на B-клетки, содержащая ритуксимаб в составе для лечения глазного заболевания.81. An ophthalmic composition targeting B cells containing rituximab in a formulation for the treatment of an ocular disease.
82. Композиция для введения в глаза, нацеленная на B-клетки, по п. 81, отличающаяся тем, что указанная композиция получена в виде глазных капель.82. An eye composition targeting B cells according to claim 81, characterized in that said composition is in the form of eye drops.
83. Офтальмологический состав по любому из пп. 1-23 или композиция для введения в глаза, нацеленная на B-клетки, по пп. 81 или 82, отличающиеся тем, что указанный(-ая) состав или композиция получен(-а) с возможностью лечения воспалительного, инфекционного или иммунного заболевания слизистой оболочки.83. Ophthalmic composition according to any one of paragraphs. 1-23 or composition for administration to the eye, targeting B-cells, according to PP. 81 or 82, characterized in that the specified composition or composition is obtained with the possibility of treating an inflammatory, infectious or immune disease of the mucous membrane.
84. Офтальмологический состав или композиция для введения в глаза, нацеленная на B-клетки, по п. 83, отличающиеся тем, что указанная слизистая оболочка расположена полости рта, полости носа, мочевом пузыре, трахеобронхиальных путях, слуховом канале и ушной полости, синовиальной (суставной) полости, влагалищной полости или на коже. 84. Ophthalmic composition or composition for administration to the eye, targeting B-cells, according to p. articular) cavity, vaginal cavity or on the skin.