Claims (45)
1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин.1. Solid pharmaceutical composition containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl ]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cyclodextrin.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, где Соединение А представлено в форме соли-гидрохлорида.2. The solid pharmaceutical composition of claim 1 wherein Compound A is in the form of a hydrochloride salt.
3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, где Соединение А представлено в форме соли-гидросульфата.3. The solid pharmaceutical composition of claim 1 wherein Compound A is in the form of a hydrosulfate salt.
4. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-3, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBE- β-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (HP- β-циклодекстрин).4. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-3, wherein the cyclodextrin is sulfobutyl ether β-cyclodextrin sodium salt (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin).
5. Твердая фармацевтическая композиция по п. 4, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5:1.5. The solid pharmaceutical composition of claim 4 wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1.
6. Твердая фармацевтическая композиция по п. 5, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1.6. The solid pharmaceutical composition of claim 5 wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1.
7. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 4-6, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.7. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 4-6 wherein the HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.
8. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 4-6, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ НРB.8. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 4-6 wherein HP-β-cyclodextrin is Kleptose™ HPB.
9. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-8, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.9. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-8, which additionally contains one or more pharmaceutically acceptable excipients.
10. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-8, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.10. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-8, containing at least one of pharmaceutically acceptable excipients selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.
11. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-10, которая представляет собой лиофилизат.11. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-10, which is a lyophilisate.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и один или несколько растворителей.12. Pharmaceutical composition containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or its pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin and one or more solvents.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где растворитель представляет собой водный буфер или воду, и более предпочтительно воду.13. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the solvent is an aqueous buffer or water, and more preferably water.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, где Соединение А представлено в форме соли-гидрохлорида.14. The pharmaceutical composition according to claim 12 or 13, wherein Compound A is in the form of a hydrochloride salt.
15. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, где Соединение А представлено в форме соли-гидросульфата.15. A pharmaceutical composition according to claim 12 or 13, wherein Compound A is in the form of a hydrosulfate salt.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.16. A pharmaceutical composition according to claim 15 having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3.5.
17. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12-16, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBE- β-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (HP- β-циклодекстрин).17. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 12-16, wherein the cyclodextrin is sulfobutyl ether β-cyclodextrin sodium salt (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin).
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5 или Kleptose™ НРВ.18. The pharmaceutical composition of claim 17 wherein the HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5 or Kleptose™ HPB.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5:1.19. The pharmaceutical composition of claim 18 wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1.20. The pharmaceutical composition of claim 19 wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1.
21. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 17-19, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.21. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 17-19 wherein the HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.
22. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 17-19, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ НРВ.22. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 17-19 wherein the HP-β-cyclodextrin is Kleptose™ HPB.
23. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 17-22, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP- β-циклодекстрина.23. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 17-22 having a concentration of 200 mg/ml HP-β-cyclodextrin.
24. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 17-22, имеющая концентрацию 20 мг/мл Соединения А, свободное основание.24. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 17-22 having a concentration of 20 mg/ml Compound A, free base.
25. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12-24, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.25. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 12-24, which further comprises a tonicity agent.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.26. The pharmaceutical composition of claim 25 wherein the tonicity agent is selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.
27. Фармацевтическая композиция по п. 12, содержащая Соединение А, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.27. Pharmaceutical composition according to claim 12, containing Compound A, H 2 SO 4 ', Cavitron™ W7HP5, and having a pH value in the range from 2.5 to 4.3, more preferably the pH value is in the range from 2, 5 to 3.5.
28. Фармацевтическая композиция по п. 12, содержащая Соединение А, H2SO4' Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4.28. Pharmaceutical composition according to claim 12, containing Compound A, H 2 SO 4 'Cavitron™ W7HP5, water and glucose, and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4.
29. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12-28, для парентерального введения.29. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 12-28, for parenteral administration.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, для инфузии или внутривенной инъекции.30. Pharmaceutical composition according to claim 29, for infusion or intravenous injection.
31. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 12, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в пунктах 1-11, в воде.31. A method of preparing a pharmaceutical composition according to claim 12 suitable for parenteral administration, comprising dissolving the solid pharmaceutical composition as defined in items 1-11 in water.
32. Способ по п. 31, включающий дополнительную стадию растворения с раствором 5% глюкозы.32. The method according to p. 31, including the additional stage of dissolution with a solution of 5% glucose.
33. Способ по п. 31 или 32, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.33. The method according to claim 31 or 32, wherein the dissolution occurs immediately prior to administration to the patient.
34. Способ модуляции активности Вс1-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 12-30.34. A method for modulating Bcl-2 receptor activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition according to one of paragraphs. 12-30.
35. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 12-30.35. A method of treating a malignant neoplasm, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a composition according to one of paragraphs. 12-30.
36. Способ по п. 35, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.36. The method according to claim 35, where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colon and rectal cancers, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas , melanoma, blood cancer, myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
37. Способ по п. 36, где злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза.37. The method of claim 36, wherein the malignancy is selected from non-Hodgkin's B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia, and acute myeloid leukemia.
38. Способ по одному из пп. 34-37, где композицию по одному из пп. 10-24 вводят один раз в неделю.38. The method according to one of paragraphs. 34-37, where the composition according to one of paragraphs. 10-24 administered once a week.
39. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12-30 для применения в качестве лекарственного средства.39. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 12-30 for use as a medicine.
40. Фармацевтическая композиция для применения по п. 39, где указанное применение предназначено для лечения злокачественного новообразования, в особенности, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.40. Pharmaceutical composition for use according to claim 39, wherein said use is for the treatment of a malignant neoplasm, in particular, where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colon and rectal cancer , malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, such as non-Hodgkin's B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, malignant diseases of the blood, such as myelodysplastic syndrome, myeloma, such as multiple myeloma, cancer ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
41. Применение твердой фармацевтической композиции по одному из пп. 1-11, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.41. The use of a solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-11 for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
42. Применение по п. 41, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких, в особенности неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза.42. Use according to claim 41, wherein the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemias, colon and rectal cancers, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas , for example, non-Hodgkin's B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood cancers, for example, myelodysplastic syndrome, myeloma, for example, multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, and small cell lung cancer, especially non-Hodgkin B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia.
43. Комбинация, содержащая43. Combination containing
фармацевтическую композицию по одному из пп. 12-30,pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 12-30,
один или несколько терапевтически активных агентов, для одновременного, последовательного или раздельного применения.one or more therapeutically active agents, for simultaneous, sequential or separate use.