Claims (46)
1. Жидкий фармацевтический состав, содержащий:1. Liquid pharmaceutical composition containing:
- 120 мг/мл ± 18 мг/мл биспецифического антитела к VEGF/ANG2, содержащего константную область тяжелой цепи подкласса IgG1 человека,- 120 mg / ml ± 18 mg / ml of a bispecific antibody to VEGF / ANG2 containing the constant region of the heavy chain of the human IgG1 subclass,
- от 15 до 35 мМ хлорида натрия,- from 15 to 35 mm sodium chloride,
- от 15 до 25 мМ гистидин-ацетатного буфера, при рН 5,5±0,5;- from 15 to 25 mm histidine-acetate buffer, at pH 5.5±0.5;
где биспецифическое антитело к VEGF/ANG2 является двухвалентным и содержит первый антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с VEGF человека, и второй антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с ANG-2 человека, гдеwhere the bispecific antibody to VEGF/ANG2 is bivalent and contains a first antigen-binding site that specifically binds to human VEGF and a second antigen-binding site that specifically binds to human ANG-2, where
i) указанный первый антигенсвязывающий сайт, специфически связывающийся с VEGF, содержит в вариабельном домене тяжелой цепи CDR3H-область с SEQ ID NO: 1, CDR2H-область с SEQ ID NO: 2 и CDR1H-область с SEQ ID NO: 3, и в вариабельном домене легкой цепи CDR3L-область с SEQ ID NO: 4, CDR2L-область с SEQ ID NO: 5 и CDR1L-область с SEQ ID NO: 6; иi) said first antigen-binding site specifically binding to VEGF comprises, in the heavy chain variable domain, a CDR3H region of SEQ ID NO: 1, a CDR2H region of SEQ ID NO: 2, and a CDR1H region of SEQ ID NO: 3, and light chain variable domain CDR3L region of SEQ ID NO: 4, CDR2L region of SEQ ID NO: 5 and CDR1L region of SEQ ID NO: 6; and
ii) указанный второй антигенсвязывающий сайт, специфически связывающийся с ANG-2, содержит в вариабельном домене тяжелой цепи CDR3H-область с SEQ ID NO: 9, CDR2H-область с SEQ ID NO: 10 и CDR1H-область с SEQ ID NO: 11, и в вариабельном домене легкой цепи CDR3L-область с SEQ ID NO: 12, CDR2L-область с SEQ ID NO: 13 и CDR1L-область с SEQ ID NO: 14, и гдеii) said second antigen-binding site specifically binding to ANG-2 comprises, in the heavy chain variable domain, a CDR3H region of SEQ ID NO: 9, a CDR2H region of SEQ ID NO: 10, and a CDR1H region of SEQ ID NO: 11, and in the light chain variable domain, the CDR3L region of SEQ ID NO: 12, the CDR2L region of SEQ ID NO: 13, and the CDR1L region of SEQ ID NO: 14, and where
iii) биспецифическое антитело содержит константную область тяжелой цепи подкласса IgG1 человека, содержащую мутации 1253А, Н310А и Н435А и мутации L234A, L235A и P329G, нумерация согласно EU-индексу Кабата.iii) the bispecific antibody contains a heavy chain constant region of the human IgG1 subclass containing mutations 1253A, H310A and H435A and mutations L234A, L235A and P329G, numbered according to Kabat's EU index.
2. Фармацевтический состав по п. 1, в котором биспецифическое антитело к VEGF/ANG2 является двухвалентным и содержит первый антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с VEGF человека, и второй антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с ANG-2 человека, где2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the anti-VEGF/ANG2 bispecific antibody is bivalent and contains a first antigen-binding site that specifically binds to human VEGF and a second antigen-binding site that specifically binds to human ANG-2, wherein
i) указанный первый антигенсвязывающий сайт, специфически связывающийся с VEGF, содержит в качестве вариабельного домена тяжелой цепи VH аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, а в качестве вариабельного домена легкой цепи VL - аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, иi) said first antigen-binding site specifically binding to VEGF comprises, as a VH heavy chain variable domain, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and as a VL light chain variable domain, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, and
ii) указанный второй антигенсвязывающий сайт, специфически связывающийся с ANG-2, содержит в качестве вариабельного домена тяжелой цепи VH аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, а в качестве вариабельного домена легкой цепи VL аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.ii) said second antigen-binding site specifically binding to ANG-2 contains, as a VH heavy chain variable domain, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, and as a VL light chain variable domain, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.
3. Фармацевтический состав по п. 2, в котором биспецифическое антитело к VEGF/ANG2 является двухвалентным и содержит первый антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с VEGF человека, и второй антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с ANG-2 человека,3. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the anti-VEGF/ANG2 bispecific antibody is bivalent and contains a first antigen-binding site that specifically binds to human VEGF and a second antigen-binding site that specifically binds to human ANG-2,
гдеwhere
iv) в константной области тяжелой цепи мутации S354C и T366W содержатся в одном домене СН3, а мутации Y349C, T366S, L368A и Y407V содержатся в другом домене СН3, нумерация согласно EU-индексу Кабата.iv) in the heavy chain constant region, the S354C and T366W mutations are contained in the same CH3 domain, and the Y349C, T366S, L368A and Y407V mutations are contained in another CH3 domain, numbered according to Kabat's EU index.
4. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-3, в котором биспецифическое антитело к VEGF/ANG2 является двухвалентным и содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20.4. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the anti-VEGF/ANG2 bispecific antibody is bivalent and contains the amino acid sequences of SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, and SEQ ID NO: 20.
5. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-3, в котором биспецифическое антитело к VEGF/ANG2 представляет собой фарицимаб.5. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the anti-VEGF/ANG2 bispecific antibody is faricimab.
6. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-6 для интравитреального введения.6. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-6 for intravitreal administration.
7. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-6, причем состав по существу не содержит видимые частицы.7. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-6, and the composition essentially does not contain visible particles.
8. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-7, причем состав дополнительно содержит8. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-7, and the composition further comprises
- от 1 до 20 мМ по меньшей мере одного стабилизатора.- from 1 to 20 mm of at least one stabilizer.
9. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-7, причем состав дополнительно содержит9. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-7, and the composition further comprises
- 7,0 мМ ± 2,0 мМ метионина.- 7.0 mM ± 2.0 mM methionine.
10. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-9, причем состав дополнительно содержит10. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-9, and the composition further comprises
- 0,01-0,07% (мас./об.) поверхностно-активного вещества.- 0.01-0.07% (w/v) surfactant.
11. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-9, причем состав дополнительно содержит11. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-9, and the composition further comprises
- от 0,03% до 0,07% (мас./об.) полисорбата 20.- from 0.03% to 0.07% (w/v) polysorbate 20.
12. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-11, причем состав дополнительно содержит12. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-11, and the composition further comprises
- 50-250 мМ регулятора тоничности.- 50-250 mM tonicity regulator.
13. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-11, причем состав дополнительно содержит13. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-11, and the composition further comprises
- 160 мМ ± 24 мМ сахарозы.- 160 mM ± 24 mM sucrose.
14. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-13, причем состав имеет вязкость 20 мПа с или менее.14. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-13, wherein the composition has a viscosity of 20 mPa s or less.
15. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-14, причем состав имеет мутность 30 ЕМФ или менее.15. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-14, wherein the composition has a turbidity of 30 NUF or less.
16. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-15, причем состав имеет ионную силу от 20 до 50.16. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-15, and the composition has an ionic strength of 20 to 50.
17. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-16, причем состав представляет собой стабильный состав.17. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-16, wherein the composition is a stable composition.
18. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-17, в котором содержание высокомолекулярных соединений (ВМС) биспецифического антитела в фармацевтическом составе составляет менее 10% через 8 недель при 25°С или через 52 недели при 25°С.18. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-17, in which the content of macromolecular compounds (HMC) of the bispecific antibody in the pharmaceutical composition is less than 10% after 8 weeks at 25°C or after 52 weeks at 25°C.
19. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-18, в котором осмоляльность состава составляет 300±100 мОсм/кг.19. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-18, in which the osmolality of the composition is 300±100 mOsm/kg.
20. Фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-19 для применения в лечении сосудистого заболевания глаз.20. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-19 for use in the treatment of vascular eye disease.
21. Фармацевтический состав для применения по п. 20, где сосудистые заболевания глаз выбраны из группы, состоящей из диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО), окклюзии вены сетчатки (ОВС), окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС), макулярной дегенерации, влажной формы возрастной макулярной дегенерации (влажной ВМД), ретинопатии недоношенных (РН), неоваскулярной глаукомы, пигментного ретинита (ПР), ретинальной ангиоматозной пролиферации, макулярной телеангиэктазии, ишемической ретинопатии, неоваскуляризации радужной оболочки, внутриглазной неоваскуляризации, неоваскуляризации роговицы, неоваскуляризации сетчатки, хориоидальной неоваскуляризации и дегенерации сетчатки, в частности из группы, состоящей из диабетической ретинопатии (ДР), диабетического макулярного отека (ДМО), окклюзии вены сетчатки (ОВС), окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС), влажной формы возрастной макулярной дегенерации (влажной ВМД).21. Pharmaceutical composition for use according to claim 20, wherein the vascular diseases of the eye are selected from the group consisting of diabetic retinopathy (DR), diabetic macular edema (DME), retinal vein occlusion (RVO), central retinal vein occlusion (CRVO), macular degeneration, wet form of age-related macular degeneration (wet AMD), retinopathy of prematurity (RP), neovascular glaucoma, retinitis pigmentosa (PR), retinal angiomatous proliferation, macular telangiectasia, ischemic retinopathy, iris neovascularization, intraocular neovascularization, corneal neovascularization, retinal neovascularization, choroidal neovascularization and retinal degeneration, in particular from the group consisting of diabetic retinopathy (DR), diabetic macular edema (DME), retinal vein occlusion (RVO), central retinal vein occlusion (CRVO), wet age-related macular degeneration (wet AMD) .
22. Способ получения фармацевтического состава по любому одному из пп. 1-19,22. The method of obtaining a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-19,
способ включает такие шаги:The method includes the following steps:
- замена буфера основного объема раствора биспецифического антитела а) на буфер для диафильтрации путем ультрафильтрации и диафильтрации или б) путем диализа при помощи буфера для диализа, причем буферы содержат гистидин-ацетатный буфер, или гистидин-ацетатный буфер и хлорид натрия, или гистидин-ацетатный буфер, хлорид натрия и метионин, или гистидин-ацетатный буфер, хлорид натрия, метионин и сахарозу;- replacement of the bulk buffer of the bispecific antibody solution a) with a diafiltration buffer by ultrafiltration and diafiltration or b) by dialysis using a dialysis buffer, the buffers containing a histidine acetate buffer or a histidine acetate buffer and sodium chloride or a histidine acetate buffer buffer, sodium chloride and methionine, or histidine acetate buffer, sodium chloride, methionine and sucrose;
- концентрирование основного объема раствора с замененным буфером путем ультрафильтрации;- concentration of the main volume of the solution with the replaced buffer by ultrafiltration;
- регулирование готовой композиции фармацевтического состава путем добавления исходных растворов соответствующих вспомогательных веществ или при помощи соответствующего стабилизирующего буфера и гомогенизация жидкого фармацевтического состава путем перемешивания.- adjusting the finished composition of the pharmaceutical composition by adding the initial solutions of the appropriate excipients or using an appropriate stabilizing buffer and homogenizing the liquid pharmaceutical composition by mixing.
23. Флакон, содержащий фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-19.23. A vial containing a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-19.
24. Предварительно заполненный шприц, содержащий фармацевтический состав по любому одному из пп. 1-19.24. Pre-filled syringe containing a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-19.
25. Лиофилизированная форма жидкого фармацевтического состава по любому одному из пп. 1-19.25. Lyophilized form of a liquid pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-19.