Claims (19)
1. Генная конструкция, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую фактор роста фибробластов 21 (ФРФ-21), для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в центральной нервной системе (ЦНС), предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.1. A gene construct containing a nucleotide sequence encoding fibroblast growth factor 21 (FGF-21) for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder, said therapy comprising expression of said gene construct in the central nervous system (CNS), preferably in the brain the brain, more preferably the hypothalamus and/or the cerebral cortex and/or the hippocampus and/or the cerebellum and/or the olfactory bulb, most preferably the hypothalamus.
2. Генная конструкция для применения по п. 1, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, функционально связана с универсальным промотором.2. A gene construct for use according to claim 1, wherein the nucleotide sequence encoding FGF-21 is operably linked to a universal promoter.
3. Генная конструкция для применения по п. 1 или 2, в которой универсальный промотор выбран из группы, состоящей из промотора CAG и промотора ЦМВ, причем предпочтительно универсальный промотор является промотором CAG.3. A gene construct for use according to claim 1 or 2, wherein the universal promoter is selected from the group consisting of a CAG promoter and a CMV promoter, preferably the universal promoter being a CAG promoter.
4. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-3, причем указанная генная конструкция содержит по меньшей мере одну целевую последовательность микроРНК, экспрессирующейся в той ткани, в которой желательно предотвратить экспрессию ФРФ-21. 4. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-3, wherein said gene construct contains at least one target miRNA sequence expressed in the tissue in which it is desired to prevent expression of FGF-21.
5. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-4, в которой по меньшей мере одна целевая последовательность микроРНК выбрана из тех целевых последовательностей, которые связываются с микроРНК, экспрессирующимися в сердце и/или печени млекопитающего.5. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-4, in which at least one target miRNA sequence is selected from those target sequences that bind to miRNAs expressed in the heart and/or liver of a mammal.
6. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-5, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, функционально связана с универсальным промотором и по меньшей мере одной целевой последовательностью микроРНК, экспрессирующейся в печени, и по меньшей мере с одной целевой последовательностью микроРНК, экспрессирующейся в сердце.6. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-5, wherein the nucleotide sequence encoding FGF-21 is operably linked to a universal promoter and at least one target miRNA sequence expressed in the liver and at least one target miRNA sequence expressed in the heart.
7. Генная конструкция для применения по п. 5 или 6, в которой целевая последовательность микроРНК, экспрессирующейся в сердце, выбрана из SEQ ID NO: 13 и 21-25, а целевая последовательность микроРНК, экспрессирующейся в печени, выбрана из SEQ ID NO: 12 и 14-20.7. A gene construct for use according to claim 5 or 6, wherein the target miRNA sequence expressed in the heart is selected from SEQ ID NOs: 13 and 21-25, and the target miRNA sequence expressed in the liver is selected from SEQ ID NOs: 12 and 14-20.
8. Генная конструкция для применения по любому из пп. 5-7, причем указанная генная конструкция содержит целевую последовательность микроРНК-122a и целевую последовательность микроРНК-1.8. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 5-7, wherein said gene construct contains the target miRNA-122a sequence and the target miRNA-1 sequence.
9. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-8, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, выбрана из группы, которая состоит из:9. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-8, in which the nucleotide sequence encoding FGF-21 is selected from the group consisting of:
(a) нуклеотидной последовательности, которая кодирует полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 60% идентичностью последовательностей аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1, 2 или 3;(a) a nucleotide sequence that encodes a polypeptide containing an amino acid sequence that shares at least 60% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, 2, or 3;
(b) нуклеотидной последовательности, которая обладает по меньшей мере 60% идентичностью последовательностей нуклеотидной последовательности из SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11; и(b) a nucleotide sequence that shares at least 60% sequence identity with the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or 11; and
(c) нуклеотидной последовательности, последовательность которой отличается от последовательности нуклеотидной последовательности по (b) в связи с вырожденностью генетического кода.(c) a nucleotide sequence, the sequence of which differs from the sequence of the nucleotide sequence in (b) due to the degeneracy of the genetic code.
10. Экспрессионный вектор, который содержит генную конструкцию, описанную в любом из пп.1-9, для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в ЦНС, предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.10. An expression vector that contains a gene construct as described in any one of claims 1 to 9 for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder, said therapy comprising expression of said gene construct in the CNS, preferably in the brain, more preferably - in the hypothalamus and/or in the cerebral cortex and/or in the hippocampus and/or in the cerebellum and/or in the olfactory bulb, most preferably in the hypothalamus.
11. Экспрессионный вектор для применения по п. 10, причем указанный экспрессионный вектор представляет собой вирусный вектор.11. An expression vector for use according to claim 10, wherein said expression vector is a viral vector.
12. Экспрессионный вектор для применения по п. 10 или 11, причем указанный экспрессионный вектор выбран из группы, которая состоит из аденовирусных векторов, аденоассоциированных вирусных векторов, ретровирусных векторов и лентивирусных векторов, причем предпочтительно указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор.12. An expression vector for use according to claim 10 or 11, wherein said expression vector is selected from the group consisting of adenoviral vectors, adeno-associated viral vectors, retroviral vectors, and lentiviral vectors, said expression vector preferably being an adeno-associated viral vector.
13. Экспрессионный вектор для применения по любому из пп. 10-12, причем указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, rh10, rh8, Cb4, rh74, DJ, 2/5, 2/1, 1/2 или Anc80, причем предпочтительно указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 1, 2 или 9.13. Expression vector for use according to any one of paragraphs. 10-12, wherein said expression vector is an adeno-associated viral vector of serotype 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, rh10, rh8, Cb4, rh74, DJ, 2/5, 2/1, 1/2 or Anc80, and preferably said expression vector is an adeno-associated viral vector of serotype 1, 2 or 9.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит генную конструкцию по любому из пп.1-9 и/или экспрессионный вектор по любому из пп. 10-13, совместно с одним или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в ЦНС, предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.14. A pharmaceutical composition that contains a gene construct according to any one of claims 1 to 9 and/or an expression vector according to any one of claims. 10-13, together with one or more pharmaceutically acceptable ingredients, for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder, wherein said therapy comprises expression of said gene construct in the CNS, preferably in the brain, more preferably in the hypothalamus, and/or in the cerebral cortex and/or the hippocampus and/or the cerebellum and/or the olfactory bulb, most preferably the hypothalamus.
15. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-9, и/или экспрессионный вектор для применения по любому из пп.10-13, и/или фармацевтическая композиция для применения по п. 14, причем указанную генную конструкцию, и/или экспрессионный вектор, и/или фармацевтическую композицию вводят путем введения в СМЖ.15. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-9, and/or an expression vector for use according to any one of claims 10-13, and/or a pharmaceutical composition for use according to claim 14, wherein said gene construct and/or expression vector and/or pharmaceutical composition is administered by introduction to the CSF.
16. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-9, и/или экспрессионный вектор для применения по любому из пп. 10-13, и/или фармацевтическая композиция для применения по п. 14, причем метаболическое расстройство представляет собой диабет и/или ожирение.16. Gene construct for use according to any one of paragraphs. 1-9, and/or an expression vector for use according to any one of paragraphs. 10-13 and/or a pharmaceutical composition for use according to claim 14, wherein the metabolic disorder is diabetes and/or obesity.