Claims (321)
1. Комбинация, включающая (1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат и (2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.1. A combination comprising (1) a substance with activity against the glucagon receptor, or a conjugate thereof, and (2) a compound or substance with therapeutic activity against metabolic syndrome.
2. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.2. The combination of claim 1 wherein the substance with activity on the glucagon receptor is native glucagon or an agonist or derivative thereof.
3. Комбинация по п. 2, где производное нативного глюкагона представляет собой производное, где одна или более чем одна аминокислота нативного глюкагона изменена и это изменение выбрано из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и любой их комбинации.3. The combination of claim 2 wherein the native glucagon derivative is a derivative wherein one or more native glucagon amino acids are altered and the alteration is selected from the group consisting of substitution, addition, deletion, modification, and any combination thereof.
4. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:4. The combination according to claim 1, where the substance with activity against the glucagon receptor is a peptide containing the amino acid sequence of the following general formula 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где:( general formula 1, SEQ ID NO:45), where:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;X2 is α-methylglutamic acid, aminoisobutyric acid (Aib), D-alanine, glycine (G), N-methylglycine (Sar), series (S) or D-serine;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D), glutamic acid (E) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;X16 is glutamic acid (E), aspartic acid (D), series (S), α-methylglutamic acid or cysteine (C) or absent;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;X17 is aspartic acid (D), glutamine (Q), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serine (S), cysteine (C) or valine (V) or absent;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X18 is alanine (A), aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X19 is alanine (A), arginine (R), serine (S), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;X20 is lysine (K), histidine (H), glutamine (Q), aspartic acid (D), arginine (R), α-methylglutamic acid or cysteine (C) or absent;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), leucine (L), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;X23 is isoleucine (I), valine (V) or arginine (R) or absent;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;X24 is valine (V), arginine (R), alanine (A), cysteine (C), glutamic acid (E), lysine (K), glutamine (Q), α-methylglutamic acid, or leucine (L) or absent ;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;X27 is isoleucine (I), valine (V), alanine (A), lysine (K), methionine (M), glutamine (Q) or arginine (R) or absent;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;X28 is glutamine (Q), lysine (K), asparagine (N) or arginine (R) or absent;
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).X30 is cysteine (C) or absent (except when the amino acid sequence of general formula 1 is identical to SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 12).
5. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:5. Combination according to claim 4, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);X17 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serie (S), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);X18 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (K) или цистеин (С);X20 is glutamine (Q), aspartic acid (D), lysine (K) or cysteine (C);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), leucine (L), valine (V) or cysteine (C);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);X23 is isoleucine (I), valine (V) or arginine (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);X24 is valine (V), arginine (R), alanine (A), glutamic acid (E), lysine (K), glutamine (Q) or leucine (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);X27 is isoleucine (I), valine (V), alanine (A), methionine (M), glutamine (Q) or arginine (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is glutamine (Q), lysine (K), asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
6. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:6. Combination according to claim 4, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);X7 is cysteine (C), threonine (T) or valine (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);X17 is glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);X18 is arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), valine (V) or cysteine (C);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);X24 is valine (V) or glutamine (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
7. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:7. The combination according to claim 4, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);X2 is amino isobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);X7 is cysteine (C), threonine (T) or valine (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K);X12 is lysine (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);X17 is lysine (K), arginine (R), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);X18 is arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E) or cysteine (C);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);X24 is glutamine (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
8. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:8. The combination according to claim 4, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);X17 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serie (S), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);X18 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);X20 is glutamine (Q), aspartic acid (D) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D) or glutamic acid (E);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);X24 is valine (V) or glutamine (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);X27 is isoleucine (I) or methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
9. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:9. The combination according to claim 4, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);X2 is amino isobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);X7 is threonine (T);
Х10 представляет собой тирозин (Y);X10 is tyrosine (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);X12 is lysine (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);X13 is tyrosine (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);X14 is leucine (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);X17 is lysine (K) or arginine (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);X18 is arginine (R);
Х19 представляет собой аланин (А);X19 is alanine (A);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);X20 is glutamine (Q), cysteine (C) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D), cysteine (C), valine (V) or glutamic acid (E);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);X23 is valine (V) or arginine (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);X24 is glutamine (Q) or leucine (L);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 отсутствует.X30 is missing.
10. Комбинация по п. 4, где пептид содержит аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:10. The combination according to claim 4, where the peptide contains the amino acid sequence of the following general formula 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO: 46), где в общей формуле 2, приведенной выше:Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (general formula 2, SEQ ID NO: 46), where in the general formula 2 above:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);X16 is glutamic acid (E) or series (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);X17 is lysine (K) or arginine (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D) or glutamic acid (E);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); иX24 is valine (V) or glutamine (Q); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).X30 is cysteine (C) or absent (except when the amino acid sequence of general formula 2 is identical to SEQ ID NO: 12).
11. Комбинация по п. 4, где пептид имеет значение pI, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где каждая аминокислота по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24 и Х24 и Х28 общей формулы 1 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо;11. The combination according to claim 4, where the peptide has a pI value that differs from the pI value (6.8) of native glucagon; where each amino acid of at least one pair of amino acids from the pairs of amino acids X10 and X14, X12 and X16, X16 and X20, X17 and X21, X20 and X24 and X24 and X28 of the general formula 1 is replaced by glutamic acid or lysine capable of forming a ring;
где между аминокислотами по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 в общей формуле 1, приведенной выше, образовано кольцо; или где каждая аминокислота пары аминокислот Х12 и Х16, пары аминокислот Х16 и Х20 или пары аминокислот Х17 и Х21 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо.where between the amino acids of at least one pair of amino acids from the pairs of amino acids X10 and X14, X12 and X16, X16 and X20, X17 and X21, X20 and X24, and X24 and X28 in the general formula 1 above, a ring is formed; or wherein each amino acid of the amino acid pair X12 and X16, the amino acid pair X16 and X20, or the amino acid pair X17 and X21 is replaced by a ring-forming glutamic acid or lysine.
12. Комбинация по п. 4, где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой производное нативного глюкагона, способное активировать рецептор глюкагона; или12. The combination according to claim 4, where the C-terminus of the peptide is amidated; where the C-terminus of the peptide is not modified; where the peptide is a native glucagon derivative capable of activating the glucagon receptor; or
где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2-11 и 13-44.where the peptide contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO:2-11 and 13-44.
13. Комбинация по п. 10, где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 13, 15 и 36-44.13. The combination of claim 10 wherein the peptide contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 13, 15 and 36-44.
14. Комбинация по п. 1, где конъюгат находится в форме, где биологически совместимое вещество связано с веществом с активностью в отношении рецептора глюкагона.14. The combination according to claim 1, where the conjugate is in the form where the biologically compatible substance is associated with a substance with activity against the glucagon receptor.
15. Комбинация по п. 14, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона находится в форме пептида, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона; или где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.15. The combination according to claim 14, where the substance with activity against the glucagon receptor is in the form of a peptide, in which the biologically compatible substance is associated with a peptide site with activity against the glucagon receptor; or where the biologically compatible substance is selected from the group consisting of a polymer, a fatty acid, cholesterol, albumin and fragments thereof, an albumin binder, a polymer of repeating units with a specific amino acid sequence, an antibody, an antibody fragment, an FcRn binder, a connective tissue in vivo or its derivative, nucleotide, fibronectin, transferrin, saccharide, heparin and elastin.
16. Комбинация по п. 15, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; или где FcRn-связывающее вещество содержит Fc-область иммуноглобулина.16. The combination according to claim 15, where the polymer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol-propylene glycol copolymer, polyoxyethylated polyol, polyvinyl alcohol, polysaccharide, dextran, polyvinyl ethyl ether, biodegradable polymer, lipid polymer, chitin, hyaluronic acid, oligonucleotide and any combination thereof; or where the FcRn-binding substance contains the Fc region of the immunoglobulin.
17. Комбинация по п. 12, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона связано с биологически совместимым веществом через линкер.17. The combination of claim 12, wherein the substance with activity on the glucagon receptor is linked to a biocompatible substance via a linker.
18. Комбинация по п. 17, где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации; или18. The combination according to claim 17, where the linker is selected from the group consisting of a peptide, fatty acid, saccharide, polymer, low molecular weight compound, nucleotide, and any combination thereof; or
где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.where the linker is a polyethylene glycol.
19. Комбинация по п. 18, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.19. The combination according to claim 18, where the polymer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol-propylene glycol copolymer, polyoxyethylated polyol, polyvinyl alcohol, polysaccharide, dextran, polyvinyl ethyl ether, biodegradable polymer, lipid polymer, chitin, hyaluronic acid, oligonucleotide and any combination of them.
20. Комбинация по п. 16, где Fc-область иммуноглобулина агликозилирована; где Fc-область иммуноглобулина включает Fc-область иммуноглобулина, выбранную из группы, состоящей из: (а) домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4; (б) домена СН1 и домена СН2; (в) домена СН1 и домена СН3; (г) домена СН2 и домена СН3; (д) комбинации одного или более чем одного домена, выбранного из домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4, и шарнирной области иммуноглобулина или части шарнирной области иммуноглобулина; и (е) димера каждого домена константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи; где полипептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина, находится в димерной форме;20. The combination according to claim 16, where the Fc region of the immunoglobulin is aglycosylated; where the Fc region of an immunoglobulin includes an Fc region of an immunoglobulin selected from the group consisting of: (a) a CH1 domain, a CH2 domain, a CH3 domain, and a CH4 domain; (b) a CH1 domain and a CH2 domain; (c) CH1 domain and CH3 domain; (d) a CH2 domain and a CH3 domain; (e) combinations of one or more domains selected from a CH1 domain, a CH2 domain, a CH3 domain, and a CH4 domain, and an immunoglobulin hinge region or a portion of an immunoglobulin hinge region; and (e) a dimer of each heavy chain constant region domain and light chain constant region domain; where the polypeptide containing the Fc region of the immunoglobulin is in dimeric form;
где Fc-область иммуноглобулина представляет собой производное нативной Fc, из которой удалена область, способная образовывать дисульфидную связь, из которой удалены некоторые N-концевые аминокислоты, к которой добавлен N-концевой метиониновый остаток, из которой удален сайт связывания комплемента или из которой удалена область антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC); где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область, имеющую происхождение от иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.where the Fc region of an immunoglobulin is a derivative of a native Fc from which a region capable of forming a disulfide bond has been removed, from which some N-terminal amino acids have been removed, to which an N-terminal methionine residue has been added, from which a complement binding site has been removed, or from which a region has been removed antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC); where the Fc region of an immunoglobulin is an Fc region derived from an immunoglobulin selected from the group consisting of IgG, IgA, IgD, IgE and IgM; where the Fc region of the immunoglobulin is the Fc region of IgG4; where the Fc region of an immunoglobulin is an aglycosylated Fc region derived from human IgG4.
21. Комбинация по п. 18, где линкер связан с цистеиновым остатком пептида с активностью в отношении рецептора глюкагона; или21. The combination according to claim 18, where the linker is associated with a cysteine residue of a peptide with activity against the glucagon receptor; or
где линкер конъюгата связан как с пептидным сайтом, так и с биологически совместимым веществом посредством ковалентных связей, образованных, соответственно, при взаимодействии одного конца линкера с аминной или тиоловой группой биологически совместимого вещества и другого конца линкера с аминной или тиоловой группой пептидного сайта с активностью в отношении рецептора глюкагона.where the linker of the conjugate is connected to both the peptide site and the biocompatible substance through covalent bonds formed, respectively, by the interaction of one end of the linker with the amine or thiol group of the biologically compatible substance and the other end of the linker with the amine or thiol group of the peptide site with activity in relation to the glucagon receptor.
22. Комбинация по п. 1, где соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома выбрано из группы, состоящей из агониста рецептора глюкагоно подобно го пептида 1-го типа (GLP-1), инсулинотропного пептида, агониста рецептора лептина, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), антагониста рецептора Y5, антагониста рецептора меланинконцентрирующего гормона (МКГ), агониста рецептора Y2/4, агониста рецептора меланокортина 3/4-го типа (МС3/4), ингибитора желудочной/панкреатической липазы, агониста рецептора 5-гидрокситриптамина типа 2С (5НТ2С), агониста, сопряженного с G-белком, агониста рецептора β3А, агониста рецептора амилина, антагониста грелина, антагониста рецептора грелина, агониста альфа-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARα), агониста дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы, пептида YY, холецистокинина (CCK), ксенина, глицентина, обестатина, секретина, несфатина, инсулина, глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), бигуанидов, сульфонилмочевин, меглитинида, тиазолидиндиона (TZD), ингибитора натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) и ингибитора α-глюкозидазы.22. The combination of claim 1, wherein the compound or substance with therapeutic activity against metabolic syndrome is selected from the group consisting of a glucagon-like peptide type 1 (GLP-1) receptor agonist, an insulinotropic peptide, a leptin receptor agonist, a dipeptidyl peptidase inhibitor 4 (DPP-4), Y5 receptor antagonist, melanin-concentrating hormone (MCH) receptor antagonist, Y2/4 receptor agonist, melanocortin type 3/4 (MC3/4) receptor agonist, gastric/pancreatic lipase inhibitor, 5-receptor agonist hydroxytryptamine type 2C (5HT2C), G-protein coupled agonist, β3A receptor agonist, amylin receptor agonist, ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, peroxisome proliferator activated receptor alpha agonist (PPARα), peroxisome proliferator activated delta receptor agonist (PPARδ), farnesoid X receptor (FXR) agonist, acetyl-CoA carboxylase inhibitor, YY peptide, cholecystokinin (CCK), xenin, glycentin, obestatin, secretin, nesfatin, insulin, glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), biguanides, sulfonylurea, meglitinide, thiazolidinedione (TZD), sodium glucose cotransporter (SGLT2) inhibitor and α-glucosidase inhibitor.
23. Комбинация по п. 22, где агонист рецептора GLP-1 выбран из группы, состоящей из эксенатида, ликсисенатида, дулаглутида, лираглутида, семаглутида, албиглутида и таспоглутида; или где ингибитор DPP-4 выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, гемиглиптина, омариглиптина, эвоглиптина и дутоглиптина; и23. The combination of claim 22, wherein the GLP-1 receptor agonist is selected from the group consisting of exenatide, lixisenatide, dulaglutide, liraglutide, semaglutide, albiglutide, and taspoglutide; or wherein the DPP-4 inhibitor is selected from the group consisting of sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, trelagliptin, gemigliptin, omarigliptin, evogliptin and dutogliptin; and
ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) выбран из группы, состоящей из эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина, этабоната ремоглифлозина, серглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, лузеоглифлозина и эртуглифлозина.the sodium glucose cotransporter (SGLT2) inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, remogliflozin, remogliflozin etabonate, sergliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin and ertugliflozin.
24. Комбинация по п. 1, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.24. The combination according to claim 1, where the metabolic syndrome is selected from the group consisting of impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), arteriosclerosis caused by dyslipidemia, atherosclerosis, arteriosclerosis, coronary heart disease and stroke.
25. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-23.25. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic syndrome, containing a combination according to any one of paragraphs. 1-23.
26. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат, которая может быть введена совместно с соединением или веществом с терапевтической активностью против метаболического синдрома.26. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic syndrome, containing a substance with activity against the glucagon receptor or its conjugate, which can be administered together with a compound or substance with therapeutic activity against metabolic syndrome.
27. Набор для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащий:27. A set for the prevention or treatment of metabolic syndrome, containing:
(1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат; и(1) a substance with activity against the glucagon receptor or a conjugate thereof; and
(2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.(2) a compound or substance with therapeutic activity against metabolic syndrome.
28. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, гипогликемии или врожденного гиперинсулинизма, содержащая пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат.28. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic syndrome, hypoglycemia or congenital hyperinsulinism, containing a peptide with activity against the glucagon receptor or its conjugate.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта; или29. The pharmaceutical composition according to claim 28, where the metabolic syndrome is selected from the group consisting of impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), arteriosclerosis caused by dyslipidemia, atherosclerosis, arteriosclerosis, coronary disease heart and stroke; or
где пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.where the peptide with activity against the glucagon receptor is native glucagon or its agonist or derivative.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:30. The pharmaceutical composition according to claim 28, where the peptide is a peptide containing the amino acid sequence of the following general formula 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где в общей формуле 1, приведенной выше:( general formula 1, SEQ ID NO:45), where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;X2 is α-methylglutamic acid, aminoisobutyric acid (Aib), D-alanine, glycine (G), N-methylglycine (Sar), series (S) or D-serine;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D), glutamic acid (E) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;X16 is glutamic acid (E), aspartic acid (D), series (S), α-methylglutamic acid or cysteine (C) or absent;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;X17 is aspartic acid (D), glutamine (Q), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serine (S), cysteine (C) or valine (V) or absent;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X18 is alanine (A), aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X19 is alanine (A), arginine (R), serine (S), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;X20 is lysine (K), histidine (H), glutamine (Q), aspartic acid (D), arginine (R), α-methylglutamic acid or cysteine (C) or absent;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), leucine (L), valine (V) or cysteine (C) or absent;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;X23 is isoleucine (I), valine (V) or arginine (R) or absent;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;X24 is valine (V), arginine (R), alanine (A), cysteine (C), glutamic acid (E), lysine (K), glutamine (Q), α-methylglutamic acid, or leucine (L) or absent ;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;X27 is isoleucine (I), valine (V), alanine (A), lysine (K), methionine (M), glutamine (Q) or arginine (R) or absent;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (К), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;X28 is glutamine (Q), lysine (K), asparagine (N) or arginine (R) or absent;
Х29 представляет собой треонин (Т);X29 is threonine (T);
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).X30 is cysteine (C) or absent (except when the amino acid sequence of general formula 1 is identical to SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 12).
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:31. The pharmaceutical composition according to claim 30, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);X17 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serie (S), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);X18 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (К) или цистеин (С);X20 is glutamine (Q), aspartic acid (D), lysine (K) or cysteine (C);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), leucine (L), valine (V) or cysteine (C);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);X23 is isoleucine (I), valine (V) or arginine (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);X24 is valine (V), arginine (R), alanine (A), glutamic acid (E), lysine (K), glutamine (Q) or leucine (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);X27 is isoleucine (I), valine (V), alanine (A), methionine (M), glutamine (Q) or arginine (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is glutamine (Q), lysine (K), asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:32. Pharmaceutical composition according to claim 30, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);X7 is cysteine (C), threonine (T) or valine (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);X17 is glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);X18 is arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), valine (V) or cysteine (C);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);X24 is valine (V) or glutamine (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
33. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:33. Pharmaceutical composition according to claim 30, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);X7 is cysteine (C), threonine (T) or valine (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K);X12 is lysine (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);X17 is lysine (K), arginine (R), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);X18 is arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);X21 is aspartic acid (D), glutamic acid (E) or cysteine (C);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);X24 is glutamine (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
34. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:34. The pharmaceutical composition according to claim 30, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is a series (S) or aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X13 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);X14 is leucine (L) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);X17 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), lysine (K), arginine (R), serie (S), cysteine (C) or valine (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);X18 is aspartic acid (D), glutamic acid (E), arginine (R) or cysteine (C);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);X19 is alanine (A) or cysteine (C);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);X20 is glutamine (Q), aspartic acid (D) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D) or glutamic acid (E);
Х23 представляет собой валин (V);X23 is valine (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);X24 is valine (V) or glutamine (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);X27 is isoleucine (I) or methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.X30 is cysteine (C) or absent.
35. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:35. The pharmaceutical composition according to claim 30, where in the general formula 1 above:
X1 представляет собой тирозин (Y);X1 is tyrosine (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);X2 is aminoisobutyric acid (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);X7 is threonine (T);
Х10 представляет собой тирозин (Y);X10 is tyrosine (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);X12 is lysine (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);X13 is tyrosine (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);X14 is leucine (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);X16 is glutamic acid (E), series (S) or cysteine (C);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);X17 is lysine (K) or arginine (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);X18 is arginine (R);
Х19 представляет собой аланин (А);X19 is alanine (A);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);X20 is glutamine (Q), cysteine (C) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D), cysteine (C), valine (V) or glutamic acid (E);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);X23 is valine (V) or arginine (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);X24 is glutamine (Q) or leucine (L);
Х27 представляет собой метионин (М);X27 is methionine (M);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);X28 is asparagine (N) or arginine (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); иX29 is threonine (T); and
Х30 отсутствует.X30 is missing.
36. Фармацевтическая композиция по п. 30, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:36. The pharmaceutical composition according to claim 30, where the peptide is a peptide containing the amino acid sequence of the following general formula 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO:46),Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (general formula 2, SEQ ID NO:46),
где в общей формуле 2, приведенной выше:where in the general formula 2 above:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);X7 is threonine (T), valine (V) or cysteine (C);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);X10 is tyrosine (Y) or cysteine (C);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);X12 is lysine (K) or cysteine (C);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);X15 is aspartic acid (D) or cysteine (C);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);X16 is glutamic acid (E) or series (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);X17 is lysine (K) or arginine (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);X20 is glutamine (Q) or lysine (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);X21 is aspartic acid (D) or glutamic acid (E);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); иX24 is valine (V) or glutamine (Q); and
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).X30 is cysteine (C) or absent (except when the amino acid sequence of general formula 2 is identical to SEQ ID NO: 12).
37. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид имеет значение pi, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой нативный глюкагон, способный активировать рецептор глюкагона; или где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11 и 13-44.37. The pharmaceutical composition according to claim 28, where the peptide has a pi value different from the pI value (6.8) of native glucagon; where the C-terminus of the peptide is amidated; where the C-terminus of the peptide is not modified; where the peptide is a native glucagon capable of activating the glucagon receptor; or where the peptide contains an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2-11 and 13-44.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 28-37, где конъюгат находится в форме длительно действующего конъюгата, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона.38. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 28-37, where the conjugate is in the form of a long-acting conjugate in which the biologically compatible substance is associated with a peptide site with activity against the glucagon receptor.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина; или39. The pharmaceutical composition according to claim 38, where the biologically compatible substance is selected from the group consisting of a polymer, a fatty acid, cholesterol, albumin and its fragments, an albumin-binding substance, a polymer of repeating units with a specific amino acid sequence, an antibody, an antibody fragment, FcRn-binding substance, in vivo connective tissue or its derivative, nucleotide, fibronectin, transferrin, saccharide, heparin and elastin; or
где пептидный сайт связан с биологически совместимым веществом через линкер.where the peptide site is linked to a biocompatible substance via a linker.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; где FcRn-связывающее вещество представляет собой пептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина; или40. Pharmaceutical composition according to claim 39, where the polymer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymer of ethylene glycol and propylene glycol, polyoxyethylated polyol, polyvinyl alcohol, polysaccharide, dextran, polyvinyl ethyl ether, biodegradable polymer, lipid polymer, chitin, hyaluronic acid, an oligonucleotide and any combination thereof; where the FcRn-binding substance is a peptide containing the Fc region of an immunoglobulin; or
где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации.where the linker is selected from the group consisting of a peptide, a fatty acid, a saccharide, a polymer, a small molecule, a nucleotide, and any combination thereof.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиле нглико ля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.41. Pharmaceutical composition according to claim 40, where the polymer is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymer of ethylene glycol and propylene glycol, polyoxyethylated polyol, polyvinyl alcohol, polysaccharide, dextran, polyvinyl ethyl ether, biodegradable polymer, lipid polymer, chitin, hyaluronic acid, oligonucleotide, and any combination thereof.
42. Фармацевтическая композиция по п. 39, где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.42. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein the linker is polyethylene glycol.
43. Фармацевтическая композиция по п. 40, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; или где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.43. The pharmaceutical composition according to claim 40, where the Fc region of the immunoglobulin is the Fc region of IgG4; or wherein the immunoglobulin Fc region is an aglycosylated Fc region derived from human IgG4.
44. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, врожденного гиперинсулинизма, ожирения или метаболического синдрома, содержащая: (1) фармацевтическую композицию по любому из пп. 28-37, содержащую выделенный пептид, или фармацевтическую композицию по любому из пп. 38-43 в форме длительно действующего конъюгата; и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент.44. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hypoglycemia, congenital hyperinsulinism, obesity or metabolic syndrome, containing: (1) a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 28-37 containing an isolated peptide, or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 38-43 in the form of a long acting conjugate; and (2) a pharmaceutically acceptable excipient.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.45. The pharmaceutical composition according to claim 44, where the metabolic syndrome is selected from the group consisting of impaired glucose tolerance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, obesity, diabetes, hypertension, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), arteriosclerosis caused by dyslipidemia, atherosclerosis, arteriosclerosis, coronary disease heart and stroke.