RU2021109679A - Способы лечения цитотоксичности, связанной с иммунотерапией, с применением антагониста gm-csf - Google Patents
Способы лечения цитотоксичности, связанной с иммунотерапией, с применением антагониста gm-csf Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021109679A RU2021109679A RU2021109679A RU2021109679A RU2021109679A RU 2021109679 A RU2021109679 A RU 2021109679A RU 2021109679 A RU2021109679 A RU 2021109679A RU 2021109679 A RU2021109679 A RU 2021109679A RU 2021109679 A RU2021109679 A RU 2021109679A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- csf
- antibody
- hgm
- region
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 title claims 74
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 title claims 74
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title claims 60
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims 60
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims 36
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 title 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 title 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 223
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 223
- 101700027814 CDR3 Proteins 0.000 claims 55
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 42
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 28
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 24
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 24
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 24
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 claims 22
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 18
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 15
- 230000035693 Fab Effects 0.000 claims 14
- -1 IL- 7 Proteins 0.000 claims 14
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 12
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims 12
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims 11
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims 11
- PQEJXGNZBLONLG-XJDOXCRVSA-N (2R)-2-amino-3-[1-[3-[2-[4-[1,3-bis(2-methoxyethylcarbamoyloxy)propan-2-yloxy]butanoylamino]ethylamino]-3-oxopropyl]-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound COCCNC(=O)OCC(COC(=O)NCCOC)OCCCC(=O)NCCNC(=O)CCN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O PQEJXGNZBLONLG-XJDOXCRVSA-N 0.000 claims 10
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N Calixarene Chemical compound COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 102000019298 Lipocalins Human genes 0.000 claims 10
- 108050006654 Lipocalins Proteins 0.000 claims 10
- 210000003171 Lymphocytes, Tumor-Infiltrating Anatomy 0.000 claims 10
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 claims 10
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 101700079223 cybC Proteins 0.000 claims 10
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 claims 10
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 7
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 claims 7
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 claims 6
- 229950007439 Lenzilumab Drugs 0.000 claims 6
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 5
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 claims 5
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 claims 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 5
- 206010052015 Cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 5
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 claims 5
- 241000288988 Galago Species 0.000 claims 5
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 claims 5
- 241001481824 Indri Species 0.000 claims 5
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-Methionine Natural products CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 5
- 241000288904 Lemur Species 0.000 claims 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 claims 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims 5
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 claims 5
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 claims 5
- 241000288936 Perodicticus potto Species 0.000 claims 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 5
- 241000288940 Tarsius Species 0.000 claims 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims 5
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 5
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 claims 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 5
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 claims 4
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 claims 4
- 102400000432 CD40 ligand, soluble form Human genes 0.000 claims 4
- 101800000267 CD40 ligand, soluble form Proteins 0.000 claims 4
- 102000003974 Fibroblast Growth Factor 2 Human genes 0.000 claims 4
- 108090000379 Fibroblast Growth Factor 2 Proteins 0.000 claims 4
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 claims 4
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 claims 4
- 102000011294 Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein Human genes 0.000 claims 4
- 108010023402 Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein Proteins 0.000 claims 4
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 claims 4
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 claims 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 4
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 claims 4
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 241001531919 Propithecus sp. Species 0.000 claims 4
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 claims 4
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 claims 4
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 claims 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 claims 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 4
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims 4
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-N-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-N,1-N-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims 3
- 102100009641 CXCL10 Human genes 0.000 claims 3
- 101710032181 CXCL10 Proteins 0.000 claims 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 claims 3
- 101710043079 ADAM11 Proteins 0.000 claims 2
- 102100019487 CCL11 Human genes 0.000 claims 2
- 101700074178 CCL11 Proteins 0.000 claims 2
- 101700067194 CCL22 Proteins 0.000 claims 2
- 102100016449 CCL5 Human genes 0.000 claims 2
- 101700072041 CXCL1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100009686 CXCL9 Human genes 0.000 claims 2
- 101700052645 CXCL9 Proteins 0.000 claims 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 claims 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims 2
- 101700048185 LAMP1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100005918 LAMP1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 101700060139 OCT2 Proteins 0.000 claims 2
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 claims 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101710026970 mig Proteins 0.000 claims 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 claims 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 claims 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 claims 1
Claims (281)
1. Способ уменьшения частоты рецидивов или предотвращения рецидива опухоли у пациента, получавшего иммунотерапию, при этом способ включает введение пациенту рекомбинантного антагониста GM-CSF.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная иммунотерапия включает адоптивный перенос клеток, введение моноклональных антител, введение цитокинов, введение противоопухолевой вакцины, терапию с рекрутированием Т-клеток или любую их комбинацию.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у пациента имеется диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), первичная медиастенальная В-крупноклеточная лимфома, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности и DLBCL, развившаяся из фолликулярной лимфомы.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что адоптивный перенос клеток включает введение Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR-Т-клетки), Т-клеток, модифицированных Т-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), клеток-натуральных киллеров, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), или дендритных клеток, или любой их комбинации.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF приматов.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что примата выбирают из обезьяны, павиана, макаки, шимпанзе, гориллы, лемура, лори, долгопята, галаго, потто, сифака, индри, руконожки или человекообразной обезьяны.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающего.
11. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv или dAB.
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, антитело с трансплантированными CDR или химерное антитело.
16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
17. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с тем же эпитопом, что и химерное антитело 19/2.
18. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR3 VH-области и CDR3 VL-области химерного антитела 19/2.
19. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области и VL-области химерного антитела 19/2.
20. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY или RDRFPY, J-сегмент и V-сегмент, где J-сегмент имеет по меньшей мере 95% идентичности с человеческим JH4 (YFD YWGQGTL VTVSS), и V-сегмент имеет по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью VH11-02 или VH11-03 зародышевой линии человека; или VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что J-сегмент содержит YFDYWGQGTLVTVSS.
22. Способ по любому из пп. 20 или 21, отличающийся тем, что CDR3 содержит RQRFPYYFDY или RDRFPYYFDY.
23. Способ по любому из пп. 20 или 21, отличающийся тем, что CDR1 VH-области представляет собой CDR1 VH1 зародышевой линии человека; CDR2 VH-области представляет собой CDR2 VH1 зародышевой линии человека; или обе, CDR1 и CDR2, происходят из последовательности VH1 зародышевой линии человека.
24. Способ по любому из пп. 20 или 21, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH CDR1, или VH CDR2, или обе, VH CDR1 и VH CDR2, как показано в VH-области, представленной на Фигуре 1.
25. Способ по любому из пп. 20 или 21, отличающийся тем, что последовательность V-сегмента содержит последовательность VH V-сегмента, представленную на Фигуре 1.
26. Способ по любому из пп. 20 или 21, отличающийся тем, что VH имеет последовательность VH#1, VH#2, VH#3, VH#4 или VH#5, представленную на Фигуре 1.
27. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую аминокислотную последовательность FNK или FNR.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит область JK4 зародышевой линии человека.
29. Способ по п. 27 или 28, отличающийся тем, что CDR3 VL-области содержит QQFN(K/R)SPLT.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что VL-область содержит CDR1 или CDR2, или обе, CDR1 и CDR2 VL-области, представленные на Фигуре 1.
32. Способ по п. 27, отличающийся тем, что VL-область содержит V-сегмент, который имеет по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью V-сегмента VKIII A27, как показано на Фигуре 1.
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что VL-область имеет последовательность VK#1, VK#2, VK#3 или VK#4, представленную на Фигуре 1.
34. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет детерминанту специфичности связывания CDR3 VH-области, содержащую RQRFPY или RDRFPY, и VL-области, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
35. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет последовательность VH-области, представленную на Фигуре 1, и последовательность VL-области, представленную на Фигуре 1.
36. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что VH-область или VL-область, или аминокислотные последовательности обеих областей VH и VL содержат метионин на N-конце.
37. Способ по п. 5, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
39. Способ по п. 4, отличающийся тем, что CAR-T-клетки представляют собой CD19 CAR-T-клетки.
40. Способ по п. 1, отличающийся тем, что снижение частоты рецидивов или предотвращение возникновения рецидивов опухоли у пациента происходит в отсутствие случаев токсичности, связанной с иммунотерапией.
41. Способ по п. 1, отличающийся тем, что снижение частоты рецидивов или предотвращение возникновения рецидивов опухоли у пациента происходит в присутствии случаев токсичности, связанной с иммунотерапией.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что токсичность, связанная с иммунотерапией, представляет собой токсичность, связанную с CAR-T.
43. Способ по п. 41, отличающийся тем, что токсичность, связанная с CAR-T, представляет собой синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность или нейровоспаление.
44. Способ по п. 1, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли снижается на 50%-100% в течение первой четверти года после введения рекомбинантного антагониста GM-CSF по сравнению с частотой рецидивов опухоли у пациента, получавшего иммунотерапию и которому не вводили рекомбинантный антагонист GM-CSF.
45. Способ по п. 1, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли снижается на 50%-95% в течение первого полугодия после введения рекомбинантного антагониста GM-CSF.
46. Способ по п. 1, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли предотвращается за 12-36 месяцев.
47. Способ по п. 1, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли предотвращается полностью (100%) в течение примерно 10 лет.
48. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у пациента острый лимфобластный лейкоз.
49. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение GM-CSFk/o CAR-Т-клеток в комбинации с антагонистом hGM-CSF.
50. Способ снижения уровня цитокина или хемокина, отличного от GM-CSF, у пациента, получавшего иммунотерапию (и имеющего случаи возникновения токсичности, связанной с иммунотерапией), причем способ включает введение пациенту рекомбинантного антагониста hGM-CSF до или во время иммунотерапии, при которой уровень цитокина или хемокина снижается по сравнению с их уровнем у пациента во время случаев возникновения токсичности, связанной с иммунотерапией.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что указанная иммунотерапия включает адоптивный перенос клеток, введение моноклональных антител, введение противоопухолевой вакцины, терапию с рекрутированием Т-клеток или любую их комбинацию.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что указанный адоптивный перенос клеток включает введение Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR-Т-клетки), Т-клеток, модифицированных Т-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), клеток-натуральных киллеров, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), или дендритных клеток, или любую их комбинацию.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что CAR-T-клетки представляют собой CD19 CAR-T-клетки или BCMA CAR-T-клетки.
54. Способ по п. 50, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
55. Способ по п. 51, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
56. Способ по п. 51, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
57. Способ по п. 51, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF приматов.
58. Способ по п. 51, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающего.
59. Способ по п. 51, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
60. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
61. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv или dAB.
62. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
63. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, CDR-трансплантированное или химерное антитело.
64. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
65. Способ по п. 50, отличающийся тем, что цитокин или хемокин представляет собой человеческий цитокин или хемокин, выбранный из группы, состоящей из IFN-γ, GRO, MDC, IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, IP-10, CD107a, TNF-a, IL-1Ra, FGF-2, IL-12p40, IL-12p70, sCD40L, VEGF, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b и их комбинации.
66. Способ по п. 50, отличающийся тем, что цитокин или хемокин выбран из группы, состоящей из IFN-γ, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-9, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, ILF, IL-13, LIX, IL-15, IP-10, KC, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, M-CSF, MIP-2, MIG, RANTES, TNF-a, эотаксина, G-CSF, IL-1Ra, FGF-2, sCD40L и их комбинации.
67. Способ по п. 50, отличающийся тем, что у пациента имеется острый лимфобластный лейкоз, диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), первичная медиастенальная В-крупноклеточная лимфома, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности или DLBCL, развившаяся из фолликулярной лимфомы.
68. Способ по п. 50, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
70. Способ снижения частоты рецидивов или предотвращения возникновения рецидивов опухоли у пациента, получавшего иммунотерапию, причем способ включает введение пациенту рекомбинантного антагониста hGM-CSF.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что у пациента имеется острый лимфобластный лейкоз, диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), первичная медиастенальная В-крупноклеточная лимфома, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности или DLBCL, развившаяся из фолликулярной лимфомы.
72. Способ по п. 70, отличающийся тем, что у пациента имеется рефрактерное/рецидивирующее онкологическое заболевание, которое представляет собой неходжкинскую лимфому (NHL) или химиорефрактерную В-клеточную лимфому.
73. Способ по п. 70, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
74. Способ по п. 70, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
75. Способ по п. 70, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
76. Способ по п. 70, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF приматов.
77. Способ по п. 70, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающего.
78. Способ по п. 70, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
80. Способ по п. 78, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, scFv или dAB.
81. Способ по п. 78, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
82. Способ по п. 78, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное или химерное антитело.
83. Способ по п. 78, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
84. Способ по п. 73, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
86. Способ по п. 70, дополнительно включающий введение GM-CSFk/o CAR-Т-клеток в комбинации с антагонистом hGM-CSF.
87. Способ по п. 73, отличающийся тем, что GM-CSFk/o CAR-Т-клетки содержат инактивированный ген GM-CSF или нокаутированный ген GM-CSF (GM-CSFk/o CAR-T-клетки), причем ген GM-CSF инактивирован или нокаутирован способами по любому из пп. 12-25.
88. Способ снижения нарушения гематоэнцефалического барьера у пациента, получавшего иммунотерапию, включающий введение пациенту рекомбинантного антагониста GM-CSF.
89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что у пациента наблюдаются случаи возникновения токсичности, связанной с иммунотерапией.
90. Способ по п. 88, отличающийся тем, что иммунотерапия включает адоптивный перенос клеток, введение моноклональных антител, введение цитокинов, введение противоопухолевой вакцины, терапию с рекрутированием Т-клеток или любую их комбинацию.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что адоптивный перенос клеток включает введение Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR-Т-клетки), Т-клеток, модифицированных Т-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), клеток-натуральных киллеров, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), или дендритных клеток, или любой их комбинации.
92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что CAR-T-клетки представляют собой CD19 CAR-T-клетки или BCMA CAR-T-клетки.
93. Способ по п. 88, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
94. Способ по п. 88, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающих или связывается с GM-CSF приматов.
96. Способ по п. 95, отличающийся тем, что примат представляет собой обезьяну, павиана, макаку, шимпанзе, гориллу, лемура, лори, долгопята, галаго, потто, сифаку, индри, руконожку, человекообразную обезьяну или человека.
97. Способ по п. 93, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
98. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF вводят до иммунотерапии, одновременно с ней, после нее или путем их комбинации.
99. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
100. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
101. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, scFv или dAB.
102. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
103. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное или химерное антитело.
104. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
105. Способ по любому из пп. 97-104, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с тем же эпитопом, что и химерное антитело 19/2.
106. Способ по любому из пп. 97-104, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR3 VH-области и CDR3 VL-области химерного антитела 19/2.
107. Способ по любому из пп. 97-104, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области и VL-области химерного антитела 19/2.
108. Способ по любому из пп. 97-104, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY или RDRFPY, J-сегмент и V-сегмент, где J-сегмент имеет по меньшей мере 95% идентичности с человеческим JH4 (YFD YWGQGTL VTVSS), и V-сегмент имеет по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью VH1 1-02 или VH1 1-03 зародышевой линии человека; или VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY.
109. Способ по п. 108, отличающийся тем, что J-сегмент содержит YFDYWGQGTLVTVSS.
110. Способ по любому из пп. 108 или 109, отличающийся тем, что CDR3 содержит RQRFPYYFDY или RDRFPYYFDY.
111. Способ по любому из пп. 108 или 109, отличающийся тем, что CDR1 VH-области представляет собой VH1 CDR1 зародышевой линии человека; CDR2 VH-области представляет собой VH1 CDR2 зародышевой линии человека; или обе, CDR1 и CDR2, происходят из последовательности VH1 зародышевой линии человека.
112. Способ по любому из пп. 108 или 109, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH CDR1, или VH CDR2, или обе, VH CDR1 и VH CDR2, как показано в VH-области, представленной на Фигуре 1.
113. Способ по любому из пп. 108 или 109, отличающийся тем, что последовательность V-сегмента имеет последовательность VH V-сегмента, представленную на Фигуре 1.
114. Способ по любому из пп. 108 или 109, отличающийся тем, что VH имеет последовательность VH#1, VH#2, VH#3, VH#4 или VH#5, представленную на Фигуре 1.
115. Способ по п. 97, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую аминокислотную последовательность FNK или FNR.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит область JK4 зародышевой линии человека.
117. Способ по п. 115 или 116, отличающийся тем, что CDR3 VL-области содержит QQFN(K/R)SPL.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
119. Способ по п. 115, отличающийся тем, что VL-область содержит CDR1 или CDR2, или обе, CDR1 и CDR2 VL-области, представленные на Фигуре 1.
120. Способ по п. 115, отличающийся тем, что VL-область содержит V-сегмент, который имеет по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью VKIII A27 V-сегмента, как показано на Фигуре 1.
121. Способ по п. 115, отличающийся тем, что VL-область имеет последовательность VK#1, VK#2, VK#3 или VK#4, представленную на Фигуре 1.
122. Способ по любому из пп. 97-104, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет детерминанту специфичности связывания CDR3 VH-области RQRFPY или RDRFPY и VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
123. Способ по п. 122, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет последовательность VH-области, представленную на Фигуре 1, и последовательность VL-области, представленную на Фигуре 1.
124. Способ по п. 122, отличающийся тем, что VH-область или VL-область, или аминокислотные последовательности обеих областей VH и VL содержат метионин на N-конце.
125. Способ по п. 93, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
126. Способ по п. 89, отличающийся тем, что токсичность, связанная с иммунотерапией, представляет собой токсичность, связанную с CAR-T.
127. Способ по п. 89, отличающийся тем, что токсичность, связанная с CAR-T, представляет собой синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность, нейровоспаление или их комбинацию.
128. Способ по п. 93, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
129. Способ по п. 128, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
130. Способ сохранения целостности гематоэнцефалического барьера у пациента, получающего иммунотерапию, включающий введение пациенту рекомбинантного антагониста hGM-CSF.
131. Способ по п. 130, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист hGM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
132. Способ по п. 131, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающих или связывается с GM-CSF приматов.
133. Способ по п. 132, отличающийся тем, что примат представляет собой обезьяну, павиана, макаку, шимпанзе, гориллу, лемура, лори, долгопята, галаго, потто, сифаку, индри, руконожку, человекообразную обезьяну или человека.
134. Способ по п. 131, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
135. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF вводят до иммунотерапии, одновременно с ней, после нее или путем их комбинации.
136. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
137. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
138. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, scFv или dAB.
139. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
140. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное или химерное антитело.
141. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
142. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с тем же эпитопом, что и химерное антитело 19/2.
143. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR3 VH-области и CDR3 VL-области химерного антитела 19/2.
144. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области и VL-области химерного антитела 19/2.
145. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH-область, которая включает детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY или RDRFPY, J-сегмент и V-сегмент, где J-сегмент имеет по меньшей мере 95% идентичности с человеческим JH4 (YFD YWGQGTL VTVSS), и V-сегмент имеет по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью VH11-02 или VH11-03 зародышевой линии человека; или VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY.
146. Способ по п. 145, отличающийся тем, что J-сегмент содержит YFDYWGQGTLVTVSS.
147. Способ по любому из пп. 145 или 146, отличающийся тем, что CDR3 содержит RQRFPYYFDY или RDRFPYYFDY.
148. Способ по любому из пп. 145 или 146, отличающийся тем, что CDR1 VH-области представляет собой VH1 CDR1 зародышевой линии человека; CDR2 VH-области представляет собой VH1 CDR2 зародышевой линии человека; или обе, CDR1 и CDR2, происходят из последовательности VH1 зародышевой линии человека.
149. Способ по любому из пп. 145 или 146, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH CDR1, или VH CDR2, или обе, VH CDR1 и VH CDR2, как показано в VH-области, представленной на Фигуре 1.
150. Способ по любому из пп. 145 или 146, отличающийся тем, что последовательность V-сегмента имеет последовательность VH V-сегмента, представленную на Фигуре 1.
151. Способ по любому из пп. 145 или 146, отличающийся тем, что VH имеет последовательность VH#1, VH#2, VH#3, VH#4 или VH#5, представленную на Фигуре 1.
152. Способ по п. 134, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую аминокислотную последовательность FNK или FNR.
153. Способ по п. 152, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит область JK4 зародышевой линии человека.
154. Способ по п. 152 или 153, отличающийся тем, что CDR3 VL-области содержит QQFN(K/R)SPL.
155. Способ по п. 154, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
156. Способ по п. 154, отличающийся тем, что VL-область содержит CDR1 или CDR2, или обе, CDR1 и CDR2 VL-области, представленные на Фигуре 1.
157. Способ по п. 152, отличающийся тем, что VL-область содержит V-сегмент, который имеет по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью V-сегмента VKIII A27, как показано на Фигуре 1.
158. Способ по п. 152, отличающийся тем, что VL-область имеет последовательность VK#1, VK#2, VK#3 или VK#4, представленную на Фигуре 1.
159. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 VH-области RQRFPY или RDRFPY и VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит последовательность VH-области, представленную на Фигуре 1, и последовательность VL-области, представленную на Фигуре 1.
161. Способ по п. 159, отличающийся тем, что VH-область или VL-область, или аминокислотные последовательности обеих областей VH и VL содержат метионин на N-конце.
162. Способ по п. 130, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
163. Способ по п. 130, отличающийся тем, что у пациента проявляется токсичность, связанная с иммунотерапией.
164. Способ по п. 163, отличающийся тем, что токсичность, связанная с иммунотерапией, представляет собой токсичность, связанную с CAR-T.
165. Способ по п. 164, отличающийся тем, что токсичность, связанная с CAR-T, представляет собой синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность, нейровоспаление или их комбинацию.
166. Способ по п. 130, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
167. Способ по п. 166, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
168. Способ уменьшения или предотвращения нейровоспаления, индуцированного терапией CAR-T-клетками, у пациента, который в этом нуждается, причем способ включает введение пациенту рекомбинантного антагониста hGM-CSF.
169. Способ по п. 168, отличающийся тем, что введение рекомбинантного антагониста hGM-CSF снижает нарушение гематоэнцефалического барьера, тем самым поддерживая его целостность.
170. Способ по п. 169, отличающийся тем, что снижение нарушения гематоэнцефалического барьера уменьшает или предотвращает приток провоспалительных цитокинов в центральную нервную систему.
171. Способ по п. 170, отличающийся тем, что провоспалительный цитокин представляет собой человеческий цитокин, выбранный из группы, состоящей из IFN-γ, GRO, MDC, IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, IP-10, CD107a, TNF-a, IL-1Ra, FGF-2, IL-12p40, IL-12p70, sCD40L, VEGF, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b и их комбинации.
172. Способ по п. 170, отличающийся тем, что провоспалительные цитокины выбраны из группы, состоящей из IFN-γ, IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-9, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, ILF, IL-13, LIX, IL-15, IP-10, KC, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, M -CSF, MIP-2, MIG, RANTES, TNF-a, эотаксина, G-CSF, IL-1Ra, FGF-2, sCD40L и их комбинации.
173. Способ по п. 168, отличающийся тем, что нейровоспаление у пациента уменьшается на 75-95% по сравнению с пациентом, получавшим терапию с помощью CAR-T-клеток и контрольного антитела.
174. Способ по п. 173, отличающийся тем, что уменьшение нейровоспаления на 75%-95% аналогично нейровоспалению у контрольного пациента, не подвергавшегося лечению.
175. Способ по п. 168, отличающийся тем, что пациенту вводят Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR-Т-клетки).
176. Способ по п. 168, отличающийся тем, что пациенту вводят Т-клетки, модифицированные Т-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), клетки-натуральные киллеры, модифицированные химерным антигенным рецептором (CAR), или дендритные клетки, или любую их комбинацию.
177. Способ по п. 175, отличающийся тем, что CAR-T-клетки представляют собой CD19 CAR-T-клетки или BCMA CAR-T-клетки.
178. Способ по п. 168, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист hGM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
179. Способ по п. 168, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист hGM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
180. Способ по п. 179, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающих или связывается с GM-CSF приматов.
181. Способ по п. 179, отличающийся тем, что примат представляет собой обезьяну, павиана, макаку, шимпанзе, гориллу, лемура, лори, долгопята, галаго, потто, сифаку, индри, руконожку, человекообразную обезьяну или человека.
182. Способ по п. 180, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
183. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF вводят до иммунотерапии, одновременно с ней, после нее или путем их комбинации.
184. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
185. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
186. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, scFv или dAB.
187. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
188. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное или химерное антитело.
189. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
190. Способ по любому из пп. 182-189, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с тем же эпитопом, что и химерное антитело 19/2.
191. Способ по любому из пп. 182-189, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR3 VH-области и CDR3 VL-области химерного антитела 19/2.
192. Способ по любому из пп. 182-189, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области и VL-области химерного антитела 19/2.
193. Способ по любому из пп. 182-189, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY или RDRFPY, J-сегмент и V-сегмент, где J-сегмент имеет по меньшей мере 95% идентичности с человеческим JH4 (YFD YWGQGTL VTVSS), и V-сегмент имеет по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью VH11-02 или VH11-03 зародышевой линии человека; или VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY.
194. Способ по п. 193, отличающийся тем, что J-сегмент содержит YFDYWGQGTLVTVSS.
195. Способ по любому из пп. 193 или 194, отличающийся тем, что CDR3 содержит RQRFPYYFDY или RDRFPYYFDY.
196. Способ по любому из пп. 193 или 194, отличающийся тем, что CDR1 VH-области представляет собой VH1 CDR1 зародышевой линии человека; CDR2 VH-области представляет собой VH1 CDR2 зародышевой линии человека; или обе, CDR1 и CDR2, происходят из последовательности VH1 зародышевой линии человека.
197. Способ по любому из пп. 193 или 194, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH CDR1, или VH CDR2, или и VH CDR1, и VH CDR2, как показано в VH-области, представленной на Фигуре 1.
198. Способ по любому из пп. 193 или 194, отличающийся тем, что последовательность V-сегмента имеет последовательность VH V-сегмента, представленную на Фигуре 1.
199. Способ по любому из пп. 193 или 194, отличающийся тем, что VH имеет последовательность VH#1, VH#2, VH#3, VH#4 или VH#5, представленную на Фигуре 1.
200. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую аминокислотную последовательность FNK или FNR.
201. Способ по п. 182, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит область JK4 зародышевой линии человека.
202. Способ по п. 200 или 201, отличающийся тем, что CDR3 VL-области содержит QQFN(K/R)SPL.
203. Способ по п. 202, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
204. Способ по п. 202, отличающийся тем, что VL-область содержит CDR1 или CDR2, или обе, CDR1 и CDR2 VL-области, представленные на Фигуре 1.
205. Способ по п. 202, отличающийся тем, что VL-область содержит V-сегмент, который имеет по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью VKIII A27 V-сегмента, как показано на Фигуре 1.
206. Способ по п. 202, отличающийся тем, что VL-область имеет последовательность VK#1, VK#2, VK#3 или VK#4, представленную на Фигуре 1.
207. Способ по любому из пп. 182-189, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет детерминанту специфичности связывания CDR3 VH-области RQRFPY или RDRFPY и VL-область, которая имеет CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
208. Способ по п. 207, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет последовательность VH-области, представленную на Фигуре 1, и последовательность VL-области, представленную на Фигуре 1.
209. Способ по п. 202, отличающийся тем, что VH-область или VL-область, или аминокислотные последовательности обеих областей VH и VL содержат метионин на N-конце.
210. Способ по п. 168, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
211. Способ по п. 168, отличающийся тем, что у пациента дополнительно проявляется токсичность, связанная с CAR-T, выбранная из синдрома высвобождения цитокинов, нейротоксичности или их комбинации.
212. Способ по п. 168, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF или субъединицы рецептора, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
213. Способ по п. 212, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
214. Способ блокирования или снижения экспрессии hGM-CFS у пациента, получающего иммунотерапию, для предотвращения или лечения токсичности, связанной с иммунотерапией, причем способ включает введение пациенту рекомбинантного антагониста GM-CSF.
215. Способ по п. 214, отличающийся тем, что указанная иммунотерапия включает адоптивный перенос клеток, введение моноклональных антител, введение цитокинов, введение противоопухолевой вакцины, терапию с рекрутированием Т-клеток или любую их комбинацию.
216. Способ по п. 215, отличающийся тем, что адоптивный перенос клеток включает введение Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR-Т-клетки), Т-клеток, модифицированных Т-клеточным рецептором (TCR), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), клеток-натуральных киллеров, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR), или дендритных клеток, или любой их комбинации.
217. Способ по п. 214, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антагонист hGM-CSF.
218. Способ по п. 214, отличающийся тем, что рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
219. Способ по пп. 214-216, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с человеческим GM-CSF.
220. Способ по п. 218, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF приматов.
221. Способ по п. 220, отличающийся тем, что примата выбирают из обезьяны, павиана, макаки, шимпанзе, гориллы, лемура, лори, долгопята, галаго, потто, сифака, индри, руконожки или человекообразной обезьяны.
222. Способ по п. 218, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF связывается с GM-CSF млекопитающего.
223. Способ по п. 218, отличающийся тем, что антитело против GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
224. Способ по п. 223, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой моноклональное антитело.
225. Способ по п. 223, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой фрагмент антитела, который представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, scFv или dAB.
226. Способ по п. 223, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой антитело, нейтрализующее GM-CSF человека.
227. Способ по п. 223, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой рекомбинантное или химерное антитело.
228. Способ по п. 223, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF представляет собой человеческое антитело.
229. Способ по любому из пп. 223-224, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF связывается с тем же эпитопом, что и химерное антитело 19/2.
230. Способ по любому из пп. 223-224, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR3 VH-области и CDR3 VL-области химерного антитела 19/2.
231. Способ по любому из пп. 223-224, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области и VL-области химерного антитела 19/2.
232. Способ по любому из пп. 223-224, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY или RDRFPY, J-сегмент и V-сегмент, где J-сегмент имеет по меньшей мере 95% идентичности с человеческим JH4 (YFD YWGQGTL VTVSS), и V-сегмент имеет по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью VH11-02 или VH11-03 зародышевой линии человека; или VH-область, которая содержит детерминанту специфичности связывания CDR3 RQRFPY.
233. Способ по п. 232, отличающийся тем, что J-сегмент содержит YFDYWGQGTLVTVSS.
234. Способ по любому из пп. 232 или 233, отличающийся тем, что CDR3 содержит RQRFPYYFDY или RDRFPYYFDY.
235. Способ по любому из пп. 232 или 233, отличающийся тем, что CDR1 VH-области представляет собой VH1 CDR1 зародышевой линии человека; CDR2 VH-области представляет собой VH1 CDR2 зародышевой линии человека; или обе, CDR1 и CDR2, происходят из последовательности VH1 зародышевой линии человека.
236. Способ по любому из пп. 232 или 233, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VH CDR1, или VH CDR2, или обе, VH CDR1 и VH CDR2, как показано в VH-области, представленной на Фигуре 1.
237. Способ по любому из пп. 232 или 233, отличающийся тем, что последовательность V-сегмента имеет последовательность VH V-сегмента, представленную на Фигуре 1.
238. Способ по любому из пп. 232 или 233, отличающийся тем, что VH имеет последовательность VH#1, VH#2, VH#3, VH#4 или VH#5, представленную на Фигуре 1.
239. Способ по любому из пп. 223-228, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую аминокислотную последовательность FNK или FNR.
240. Способ по пп. 235-237, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит область JK4 зародышевой линии человека.
241. Способ по п. 239 или 240, отличающийся тем, что CDR3 VL-области содержит QQFN(K/R)SPLT.
242. Способ по п. 241, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF содержит VL-область, которая содержит CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
243. Способ по п. 239, отличающийся тем, что VL-область содержит CDR1 или CDR2, или обе, CDR1 и CDR2 VL-области, представленные на Фигуре 1.
244. Способ по п. 239, отличающийся тем, что VL-область содержит V-сегмент, который имеет по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью VKIII A27 V-сегмента, как показано на Фигуре 1.
245. Способ по п. 239, отличающийся тем, что VL-область имеет последовательность VK#1, VK#2, VK#3 или VK#4, представленную на Фигуре 1.
246. Способ по любому из пп. 223-228, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет детерминанту специфичности связывания CDR3 VH-области RQRFPY или RDRFPY и VL-область, которая имеет CDR3, содержащую QQFNKSPLT.
247. Способ по любому из пп. 223-228, отличающийся тем, что антитело против hGM-CSF имеет последовательность VH-области, представленную на Фигуре 1, и последовательность VL-области, представленную на Фигуре 1.
248. Способ по любому из пп. 223-228, отличающийся тем, что VH-область или VL-область, или аминокислотные последовательности обеих областей VH и VL содержат метионин на N-конце.
249. Способ по п. 217, отличающийся тем, что антагонист hGM-CSF выбран из группы, состоящей из антитела против рецептора hGM-CSF или растворимого рецептора hGM-CSF, миметика антитела на основе цитохрома b562, аналога пептида hGM-CSF, аднектина, миметика антитела с каркасом на основе липокалина, миметика антитела на основе каликсарена и антителоподобного связывающего пептидомиметика.
250. Способ по п. 249, отличающийся тем, что растворимый рецептор hGM-CSF включает слитый белок растворимого рецептора hGM-CSF-Fc.
251. Способ по п. 216, отличающийся тем, что CAR-T-клетки представляют собой CD19 CAR-T-клетки.
252. Способ по п. 214, отличающийся тем, что блокирование или снижение экспрессии hGM-CFS дополнительно снижает частоту рецидивов или предотвращает возникновение рецидивов опухоли у пациента, при этом снижение частоты рецидивов или предотвращение возникновения рецидивов опухоли у пациента происходит в отсутствие случаев токсичности, связанной с иммунотерапией, где снижение частоты рецидивов или предотвращение возникновения рецидивов опухоли у пациента происходит в присутствии случаев токсичности, связанной с иммунотерапией.
253. Способ по п. 252, отличающийся тем, что токсичность, связанная с иммунотерапией, представляет собой токсичность, связанную с CAR-T.
254. Способ по п. 253, отличающийся тем, что токсичность, связанная с CAR-T, представляет собой синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность или нейровоспаление.
255. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли снижается на 50%-100% в течение первой четверти года после введения рекомбинантного антагониста GM-CSF по сравнению с частотой рецидивов опухоли у пациента, получавшего иммунотерапию и которому не вводили рекомбинантный антагонист GM-CSF.
256. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли снижается на 50%-95% в первые полгода после введения рекомбинантного антагониста GM-CSF.
257. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли снижается на 50%-90% в первый год после введения рекомбинантного антагониста GM-CSF.
258. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли предотвращается в течение длительного времени.
259. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли предотвращается на 12-36 месяцев.
260. Способ по п. 252, отличающийся тем, что частота рецидивов опухоли предотвращается полностью (100%).
261. Способ по п. 214, отличающийся тем, что у пациента имеется острый лимфобластный лейкоз, диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL), первичная медиастенальная В-крупноклеточная лимфома, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности или DLBCL, развившаяся из фолликулярной лимфомы.
262. Способ по п. 214, отличающийся тем, что у пациента имеется острый лимфобластный лейкоз.
263. Способ по п. 214, дополнительно включающий введение GM-CSFk/o CAR-T-клеток в комбинации с антагонистом hGM-CSF, при этом ген GM-CSF инактивирован или нокаутирован методами инактивации или нокаута гена GM-CSF (KO) в клетке, включая направленное редактирование генома или сайленсинг гена GM-CSF.
264. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для снижения уровня цитокина или хемокина, отличного от GM-CSF, у пациента, получавшего иммунотерапию, и имеющего случаи возникновения токсичности, связанной с иммунотерапией.
265. Применение по п. 264, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
266. Применение по п. 265, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
267. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для снижения частоты рецидивов или предотвращения возникновения рецидивов опухоли у пациента, получавшего иммунотерапию.
268. Применение по п. 267, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
269. Применение по п. 268, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
270. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для сохранения целостности гематоэнцефалического барьера у пациента, получающего иммунотерапию.
271. Применение по п. 270, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
272. Применение по п. 271, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
273. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для уменьшения нарушения гематоэнцефалического барьера у субъекта, получавшего иммунотерапию.
274. Применение по п. 273, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
275. Применение по п. 274, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
276. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для лечения или предотвращения токсичности, связанной с иммунотерапией, у пациента.
277. Применение по п. 276, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против hGM-CSF.
278. Применение по п. 277, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
279. Применение рекомбинантного антагониста GM-CSF для уменьшения или предотвращения нейровоспаления, индуцированного терапией CAR-T-клетками, у пациента.
280. Применение по п. 279, где рекомбинантный антагонист GM-CSF представляет собой антитело против GM-CSF.
281. Применение по п. 280, где антитело против hGM-CSF представляет собой лензилумаб.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/729,043 | 2018-09-10 | ||
| USPCT/US2018/053933 | 2018-10-02 | ||
| US16/149,346 | 2018-10-02 | ||
| US16/204,220 | 2018-11-29 | ||
| US16/248,762 | 2019-01-15 | ||
| US16/283,694 | 2019-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021109679A true RU2021109679A (ru) | 2022-10-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10669338B2 (en) | Anti-PD-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of PD-L1 to PD-1 | |
| JP6049163B2 (ja) | 改善された治療上の特徴のための抗体の構造変異体 | |
| US20160361360A1 (en) | Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs | |
| WO2018217227A1 (en) | Novel anti-pd-1 checkpoint inhibitor antibodies that block binding of pd-l1 to pd-1 | |
| US20220298243A1 (en) | Anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in cancer treatment | |
| JP2019108373A (ja) | 疾患に対する免疫反応を誘導するための併用療法 | |
| CA2478012A1 (en) | Internalizing anti-cd74 antibodies and methods of use | |
| JP2006500904A5 (ru) | ||
| CN111183159B (zh) | 靶向cd137的抗体及其使用方法 | |
| CN109963577B (zh) | 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法 | |
| Lortholary et al. | Infectious complications of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis during targeted and biological therapies: a viewpoint in 2020 | |
| WO2015065987A1 (en) | Bispecific antibodies that neutralize both tnf-alpha and il-6: novel therapeutic agent for autoimmune disease | |
| RU2757395C2 (ru) | Терапия метастатического уротелиального рака с использованием конъюгата антитело-лекарственное средство сацитузумаба говитекана (immu-132) | |
| JPWO2019175226A5 (ru) | ||
| JP6914283B2 (ja) | ヒトのがんを治療するための特異的抗ｃｄ３８抗体 | |
| US20190270802A1 (en) | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and an il-27 antagonist | |
| JP2023548069A (ja) | 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬 | |
| RU2021109679A (ru) | Способы лечения цитотоксичности, связанной с иммунотерапией, с применением антагониста gm-csf | |
| US20220213203A1 (en) | Dosing Regimens of Bispecific CD123 x CD3 Diabodies in the Treatment of Hematologic Malignancies | |
| TW202409067A (zh) | Il-12變體、抗pd1抗體、融合蛋白及其用途 | |
| Helliwell et al. | Monoclonal antibodies in multiple sclerosis treatment: current and future steps | |
| CA3236006A1 (en) | Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab | |
| JPWO2020055932A5 (ru) | ||
| Tilch et al. | Safety of the anti-CD19 antibody tafasitamab in long term responders from a phase II trial for relapsed lymphoma | |
| JPWO2021224499A5 (ru) |