Claims (84)
1. Способ лечения пациента с опухолью, включающий:1. A method for treating a patient with a tumor, including:
введение указанному пациенту вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли; и administering to said patient a substance that activates cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen in the tumor; and
лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем в течение двух недель после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.treatment of a tumor with radiotherapy with an intratumoral alpha emitter within two weeks after the administration of said substance that activates cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen in the tumor.
2. Способ по п. 1, где введение указанного вещества включает введение агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену. 2. The method according to claim 1, where the introduction of the specified substance includes the introduction of an agent that induces the production inside the cell of molecules that stimulate cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen.
3. Способ по п. 2, где введение указанного агента включает введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT). 3. The method of claim 2 wherein administering said agent comprises administering a DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor.
4. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение децитабина. 4. The method of claim 3 wherein administering the DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor comprises administering decitabine.
5. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение азацитидина.5. The method of claim 3 wherein administering the DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor comprises administering azacitidine.
6. Способ по п. 3, где введение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает введение гвадецитабина.6. The method of claim 3 wherein administering the DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor comprises administering guadecitabine.
7. Способ по п. 2, где введение указанного агента включает введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC).7. The method of claim 2 wherein administering said agent comprises administering a histone deacetylase (HDAC) inhibitor.
8. Способ по п. 7, где введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) включает введение энтиностата.8. The method of claim 7 wherein administering the histone deacetylase (HDAC) inhibitor comprises administering an entinostat.
9. Способ по п. 7, где введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC) включает введение вориностата.9. The method of claim 7 wherein administering the histone deacetylase (HDAC) inhibitor comprises administering vorinostat.
10. Способ по п. 1, где введение указанного вещества включает введение имитатора патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. 10. The method of claim 1 wherein administering said agent comprises administering the pathogen simulant with a delivery agent suitable for cytoplasmic delivery of the pathogen simulant.
11. Способ по п. 10, где введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение разовой дозы имитатора внутриклеточного патогена за один сеанс. 11. The method of claim 10 wherein administering the pathogen mimic along with the delivery agent comprises administering a single dose of the intracellular pathogen mimic in a single session.
12. Способ по п. 10, где введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение по меньшей мере трех доз имитатора внутриклеточного патогена на соответствующих отдельных сеансах. 12. The method of claim 10 wherein administering the pathogen mimic along with the delivery agent comprises administering at least three doses of the intracellular pathogen mimic in respective separate sessions.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества с агентом для доставки, подходящим для направленной доставки. 13. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein administering said substance comprises administering said substance with a delivery agent suitable for targeted delivery.
14. Способ по п. 13, где агент для доставки включает агент для доставки на основе липида.14. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a lipid-based delivery agent.
15. Способ по п. 13, где агент для доставки включает агент для доставки на основе полимера.15. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a polymer-based delivery agent.
16. Способ по п. 13, где агент для доставки включает комплекс катионного полимера или катионный липид.16. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a cationic polymer complex or a cationic lipid.
17. Способ по п. 13, где агент для доставки включает липосому или липоплекс.17. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a liposome or lipoplex.
18. Способ по п. 13, где агент для доставки включает полимерные мицеллы.18. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises polymeric micelles.
19. Способ по п. 13, где агент для доставки включает дендример.19. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a dendrimer.
20. Способ по п. 13, где агент для доставки включает твердую наночастицу.20. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a solid nanoparticle.
21. Способ по п. 20, где агент для доставки включает твердую липидную наночастицу или твердую полимерную наночастицу. 21. The method of claim 20 wherein the delivery agent comprises a solid lipid nanoparticle or a solid polymeric nanoparticle.
22. Способ по п. 13, где агент для доставки включает систему наночастиц на основе металла.22. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises a metal-based nanoparticle system.
23. Способ по п. 13, где агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI).23. The method of claim 13 wherein the delivery agent comprises polyethyleneimine (PEI).
24. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора бактерии. 24. The method of claim 13 wherein administering the pathogen dummy comprises administering the bacterium dummy.
25. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора вируса.25. The method of claim 13, wherein administering the pathogen dummy comprises administering the virus dummy.
26. Способ по п. 25, где введение имитатора вируса включает введение двухцепочечной РНК (дцРНК). 26. The method of claim 25 wherein administering the mimic virus comprises administering double-stranded RNA (dsRNA).
27. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение полиIC.27. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of a polyIC.
28. Способ по п. 27, где агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI).28. The method of claim 27 wherein the delivery agent comprises polyethyleneimine (PEI).
29. Способ по п. 28, где введение имитатора вируса включает введение BO-112. 29. The method of claim 28, wherein administering the mimic virus comprises administering BO-112.
30. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение 5’-ppp-дцРНК.30. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of 5'-ppp-dsRNA.
31. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение 3p-шпРНК.31. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of a 3p-ssRNA.
32. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли(dA:dT).32. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of poly(dA:dT).
33. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли-ICLC.33. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of poly-ICLC.
34. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение поли(A:U).34. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of poly(A:U).
35. Способ по п. 26, где введение дцРНК включает введение CpG-богатой РНК.35. The method of claim 26, wherein the administration of the dsRNA comprises the administration of CpG rich RNA.
36. Способ по п. 13, где введение имитатора патогена включает введение имитатора патогена, который распознается внутриклеточными рецепторами как чужеродный. 36. The method of claim 13 wherein administering the pathogen dummy comprises administering a pathogen dummy that is recognized as foreign by intracellular receptors.
37. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включает введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену. 37. The method according to any one of paragraphs. 1-12, where the introduction of the specified substance that activates cytoplasmic receptors to an intracellular pathogen includes the introduction of a variety of different substances that activate cytoplasmic receptors to an intracellular pathogen.
38. Способ по п. 37, где введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включают введение первого агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, и второго агента, содержащего имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. 38. The method according to claim 37, where the introduction of a variety of different substances that activate cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen includes the introduction of a first agent that induces the production inside the cell of molecules that stimulate cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen, and a second agent containing a pathogen simulant with an agent for delivery suitable for cytoplasmic delivery of the pathogen mimic.
39. Способ по п. 38, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом. 39. The method of claim 38, further comprising further administering maintenance treatment with cyclophosphamide to said patient.
40. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает внедрение в опухоль источника для брахитерапии, несущего альфа-излучающие радионуклиды. 40. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treating a tumor with alpha-emitter radiotherapy comprises introducing a brachytherapy source carrying alpha-emitting radionuclides into the tumor.
41. Способ по п. 40, где источник для брахитерапии высвобождает альфа-излучающие радионуклиды со скоростью менее 25% от альфа-излучающих радионуклидов на источнике при внедрении в опухоль, в сутки. 41. The method of claim 40, wherein the brachytherapy source releases alpha-emitting radionuclides at a rate of less than 25% of the alpha-emitting radionuclides at the source when introduced into the tumor, per day.
42. Способ по п. 40, где источник для брахитерапии включает источник радия. 42. The method of claim 40 wherein the brachytherapy source comprises a radium source.
43. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем осуществляют только после завершения введения указанного вещества. 43. The method according to any one of paragraphs. 1-12, where the treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy is carried out only after the completion of the administration of the specified substance.
44. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение с помощью «нанопризраков», которые направляют указанное вещество в опухоль. 44. The method according to any one of paragraphs. 1-12, where the introduction of the specified substance includes the introduction of "nanoghosts" that direct the specified substance to the tumor.
45. Способ по любому из пп. 1-12, где введение указанного вещества включает введение одного или более веществ по меньшей мере за два отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 12 часов между ними. 45. The method according to any one of paragraphs. 1-12, where the introduction of the specified substance includes the introduction of one or more substances in at least two separate sessions with an interval of at least 12 hours between them.
46. Способ по п. 45, где введение одного или более веществ включает введение по меньшей мере за три отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 20 часов между ними. 46. The method of claim. 45, where the introduction of one or more substances includes the introduction of at least three separate sessions with an interval of at least 20 hours between them.
47. Способ по любому из пп. 1-12, включающий идентификацию первичной опухоли у указанного пациента, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества в идентифицированную первичную опухоль.47. The method according to any one of paragraphs. 1-12 comprising identifying a primary tumor in said patient, wherein administering said substance comprises administering said substance to the identified primary tumor.
48. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 80 часов после введения последней дозы указанного вещества.48. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy comprises treatment with alpha-emitter radiotherapy less than 80 hours after the last dose of said substance.
49. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 60 часов после введения последней дозы указанного вещества.49. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy comprises treatment with alpha-emitter radiotherapy less than 60 hours after the last dose of said substance.
50. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 12 часов после введения последней дозы указанного вещества.50. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy comprises treatment with alpha-emitter radiotherapy at least 12 hours after the last dose of said substance.
51. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 24 часа после введения последней дозы указанного вещества.51. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy comprises treatment with alpha-emitter radiotherapy at least 24 hours after the last dose of said substance.
52. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем. 52. The method according to any one of paragraphs. 1-12 further comprising additionally administering maintenance treatment to said patient that counteracts the accelerated tissue repair induced by alpha emitter radiotherapy.
53. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет воспаление. 53. The method according to any one of paragraphs. 1-12 further comprising further administering to said patient a maintenance treatment that suppresses inflammation.
54. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет экспрессию контрольных точек.54. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising further administering maintenance treatment to said patient that suppresses checkpoint expression.
55. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом. 55. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising additional administration of maintenance treatment with cyclophosphamide in said patient.
56. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения помалидомидом. 56. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising additional administration of maintenance treatment with pomalidomide in said patient.
57. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения берзозертибом. 57. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising additional maintenance treatment with berzozertib in said patient.
58. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения блокадой контрольной точки. 58. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising additionally administering checkpoint block maintenance treatment to said patient.
59. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-1. 59. The method of claim 58, further comprising further administering maintenance treatment to said patient with an anti-PD-1 agent.
60. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-L1. 60. The method of claim 58, further comprising further administering maintenance treatment to said patient with an anti-PD-L1 agent.
61. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против CTLA4. 61. The method of claim 58, further comprising further administering maintenance treatment to said patient with an anti-CTLA4 agent.
62. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более агонистами TLR (толл-подобный рецептор). 62. The method of claim 58, further comprising additional maintenance treatment with one or more TLR (toll-like receptor) agonists in said patient.
63. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами MSDC (супрессорные клетки миелоидного происхождения). 63. The method of claim 58, further comprising additional maintenance treatment of said patient with one or more inhibitors of MSDC (myeloid-derived suppressor cells).
64. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами Treg (Т-регуляторные клетки). 64. The method according to p. 58, further comprising additional maintenance treatment with one or more Treg inhibitors (T-regulatory cells) in said patient.
65. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами репарации ДНК. 65. The method of claim. 58, further comprising additional maintenance treatment of said patient with one or more DNA repair inhibitors.
66. Способ по п. 58, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более антиангиогенными факторами. 66. The method of claim. 58, further comprising additional maintenance treatment with one or more anti-angiogenic factors in said patient.
67. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий проведение хирургической операции по удалению опухоли по меньшей мере через неделю после начала лечения опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем. 67. The method according to any one of paragraphs. 1-12, further comprising performing a surgical operation to remove the tumor at least a week after the start of treatment of the tumor with alpha-emitter radiotherapy.
68. Способ по любому из пп. 1-12, где лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем включает лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.68. The method according to any one of paragraphs. 1-12, wherein treating a tumor with intratumoral alpha-emitter radiotherapy comprises treating a tumor with intratumoral alpha-emitter radiotherapy less than a week after administration of said substance that activates cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen in the tumor.
69. Набор для лечения пациента, включающий:69. Set for the treatment of a patient, including:
по меньшей мере один источник для по меньшей мере частичного введения в тело субъекта, имеющий закрепленные на нем альфа-излучающие атомы; at least one source for at least partial introduction into the body of the subject, having attached alpha-emitting atoms;
по меньшей мере одно вещество, активирующее цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену; иat least one substance that activates cytoplasmic receptors for an intracellular pathogen; and
стерильную упаковку, содержащую по меньшей мере один указанный источник и по меньшей мере одно указанное вещество.a sterile package containing at least one specified source and at least one specified substance.
70. Набор по п. 69, где альфа-излучающие атомы закреплены на указанном источнике так, чтобы было возможным контролируемое высвобождение альфа-излучающих атомов или их дочерних радионуклидов из указанного источника. 70. The set of claim 69, wherein the alpha emitting atoms are secured to said source so that controlled release of the alpha emitting atoms or their progeny radionuclides from said source is possible.
71. Набор по п. 69, где альфа-излучающие атомы включают атомы радия. 71. The kit of claim 69 wherein the alpha emitting atoms include radium atoms.
72. Набор по любому из пп. 69-71, где по меньшей мере одно указанное вещество включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT).72. Set according to any one of paragraphs. 69-71, wherein at least one of said substances comprises a DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor.
73. Набор по п. 72, где ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает децитабин.73. The kit of claim 72 wherein the DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor comprises decitabine.
74. Набор по п. 72, где по меньшей мере одно указанное вещество дополнительно включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.74. The kit of claim 72, wherein at least one of said substances further comprises a pathogen simulant with a delivery agent suitable for cytoplasmic delivery of the pathogen simulant.
75. Набор по любому из пп. 69-71, где по меньшей мере одно указанное вещество включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена.75. Set according to any one of paragraphs. 69-71, wherein at least one of said substances comprises a pathogen simulant with a delivery agent suitable for cytoplasmic delivery of the pathogen simulant.
76. Набор по любому из пп. 69-71, дополнительно включающий в указанной стерильной упаковке препарат для поддерживающего лечения, который противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем. 76. Set according to any one of paragraphs. 69-71 further comprising, in said sterile package, a maintenance treatment formulation that counteracts the accelerated tissue repair induced by alpha emitter radiotherapy.
77. Набор по п. 76, где препарат для поддерживающего лечения включает препарат, который подавляет воспаление. 77. The kit of claim 76, wherein the maintenance drug includes a drug that suppresses inflammation.
78. Применение полиICPEI для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества полиICPEI в опухоль за один или более сеансов с последующим лечением опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения полиICPEI. 78. Use of polyIC PEI for the manufacture of a medicament for administration to a patient's tumor, wherein the regimen for administering said medicament comprises administering a therapeutically effective amount of polyIC PEI to the tumor in one or more sessions followed by treatment of the tumor with intratumoral alpha emitter radiotherapy in less than a week after the introduction of polyIC PEI .
79. Применение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора DNMT.79. The use of a DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor for the manufacture of a medicament for administration to a patient's tumor, wherein the regimen for administering said medicament comprises administering a therapeutically effective amount of the DNMT inhibitor.