Claims (39)
1. Способ лечения рака или пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту отрицательно заряженных частиц в комбинации с противораковым терапевтическим средством, причем частица не содержит прикрепленный пептид, антигенные фрагменты или другие биоактивные вещества.1. A method of treating cancer or a proliferative disease in a subject, comprising administering negatively charged particles to the subject in combination with an anticancer therapeutic agent, wherein the particle does not contain an attached peptide, antigenic fragments, or other bioactive substances.
2. Способ по п. 1, в котором введение изменяет cупрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM), нейтрофилы и/или моноциты в месте опухоли.2. The method of claim 1, wherein the administration alters myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), tumor-associated macrophages (TAMs), neutrophils and/or monocytes at the tumor site.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором введение снижает размер опухоли и/или рост опухоли у субъекта.3. The method of claim 1 or 2, wherein administration reduces tumor size and/or tumor growth in the subject.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором введение регулирует противоопухолевый иммунный ответ.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, in which the introduction regulates the antitumor immune response.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором введение изменяет раковые стволовые клетки и/или мезенхимальные стволовые клетки.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, wherein the administration alters cancer stem cells and/or mesenchymal stem cells.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором введение изменяет опухоль-ассоциированную строму.6. The method according to any one of paragraphs. 1-5, in which the introduction changes the tumor-associated stroma.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором введение изменяет фибробласты, адипоциты, эндотелиальные клетки, мезенхимальные стромальные клетки и/или ВКМ в опухоль-ассоциированной строме.7. The method according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the administration alters fibroblasts, adipocytes, endothelial cells, mesenchymal stromal cells and/or ECM in the tumor-associated stroma.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором отрицательно заряженные частицы представляют собой полимеры полигликолевой кислоты (PGA), полимолочной кислоты (PLA), частицы полистирола, частицы сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA), частицы алмаза или частицы железа, цинка, кадмия, золота или серебра.8. The method according to any one of the preceding claims, wherein the negatively charged particles are polymers of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), polystyrene particles, lactic acid copolymer (PLGA) particles, diamond particles, or particles of iron, zinc, cadmium, gold or silver.
9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором отрицательно заряженные частицы представляют собой частицы сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA).9. The method according to any one of the preceding claims, wherein the negatively charged particles are lactic acid glycolic acid (PLGA) particles.
10. Способ по п. 8 или 9, в котором частица содержит около 50:50, от около 80:20 до около 100:0 полимолочной кислоты:полигликолевой кислоты или от около 50:50, от около 80:20 до около 100:0 полигликолевой кислоты:полимолочной кислоты.10. The method of claim 8 or 9, wherein the particle contains about 50:50, about 80:20 to about 100:0 polylactic acid:polyglycolic acid, or about 50:50, about 80:20 to about 100: 0 polyglycolic acid:polylactic acid.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частица содержит 50:50 полимолочной кислоты:полигликолевой кислоты.11. The method according to any one of the preceding claims, wherein the particle contains 50:50 polylactic acid:polyglycolic acid.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частица является карбоксилированной.12. The method according to any one of the preceding claims, wherein the particle is carboxylated.
13. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частица характеризуется дзета-потенциалом от -100 мВ до -1 мВ.13. A method according to any one of the preceding claims, wherein the particle has a zeta potential of -100 mV to -1 mV.
14. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частица характеризуется дзета-потенциалом от -80 мВ до -30 мВ.14. A method according to any one of the preceding claims, wherein the particle has a zeta potential of -80 mV to -30 mV.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором диаметр отрицательно заряженной частицы составляет от 0,1 мкм до 10 мкм.15. A method according to any one of the preceding claims, wherein the diameter of the negatively charged particle is between 0.1 µm and 10 µm.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором диаметр отрицательно заряженной частицы составляет от 400 нм до 800 нм.16. A method according to any one of the preceding claims, wherein the diameter of the negatively charged particle is between 400 nm and 800 nm.
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором субъект болен раком, выбранным из группы, состоящей из рака головного мозга, рака кожи, рака глаза, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака пищевода, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака печени, рака толстой кишки, колоректального рака, рака прямой кишки, рака кости, рака матки, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака ротовой полости, рака щитовидной железы, рака почки, рака яичка, лейкоза, лимфомы и мезотелиомы.17. The method according to any one of the preceding claims, wherein the subject has a cancer selected from the group consisting of brain cancer, skin cancer, eye cancer, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, cancer head and neck cancer, cervical cancer, liver cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, bone cancer, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, stomach cancer, oral cavity cancer, thyroid cancer, kidney cancer, cancer testicles, leukemia, lymphomas and mesothelioma.
18. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором противораковое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов роста, ингибиторов репликации ДНК, ингибиторов киназы, ингибиторов сигнального каскада, ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов обмена веществ, ингибиторов синтеза аминокислот, селективных ингибиторов онкогенных белков, ингибиторов метастазирования, ингибиторов антиапоптозных факторов, стимуляторов апоптоза, ингибиторов ферментов, ингибиторов нуклеозидного сигнального пути и средств, повреждающих ДНК.18. The method according to any of the preceding claims, wherein the anticancer therapeutic agent is a chemotherapeutic agent selected from the group consisting of growth inhibitors, DNA replication inhibitors, kinase inhibitors, signaling cascade inhibitors, angiogenesis inhibitors, metabolic inhibitors, amino acid synthesis inhibitors, selective inhibitors of oncogenic proteins, inhibitors of metastasis, inhibitors of anti-apoptotic factors, stimulators of apoptosis, enzyme inhibitors, inhibitors of the nucleoside signaling pathway and DNA damaging agents.
19. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство содержит одно или более биологических средств, выбранных из группы, состоящей из цитокинов, ферментов, ингибиторов ангиогенеза, модуляторов контрольных точек иммунного ответа и моноклональных антител.19. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the cancer therapeutic agent comprises one or more biological agents selected from the group consisting of cytokines, enzymes, angiogenesis inhibitors, immune response checkpoint modulators, and monoclonal antibodies.
20. Способ по п. 19, в котором цитокины выбраны из группы, состоящей из трансформирующих факторов роста, факторов некроза опухоли, интерферонов и интерлейкинов.20. The method of claim 19, wherein the cytokines are selected from the group consisting of transforming growth factors, tumor necrosis factors, interferons, and interleukins.
21. Способ по п. 19, в котором модуляторы контрольных точек иммунного ответа нацелены на белок запрограммированной смерти клетки-1 (PD1), лиганд белка запрограммированной смерти клетки-1 (PD-L1), цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4),Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (TIM-3), ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3) и/или TIGIT (Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM).21. The method of claim 19, wherein the immune response checkpoint modulators target programmed cell death protein-1 (PD1), programmed cell death protein ligand-1 (PD-L1), cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA -4), T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 (TIM-3), lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) and/or TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig domains and ITIM).
22. Способ по п. 21, в котором модулятор контрольных точек иммунного ответа представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, авелумаба, цемиплимаба и дурвалумаба.22. The method of claim 21 wherein the immune checkpoint modulator is an antibody selected from the group consisting of ipilimumab, tremelimumab, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, cemiplimab, and durvalumab.
23. Способ по п. 19, в котором моноклональное антитело является моноспецифичным, биспецифичным, триспецифичным или биспецифичным активатором Т-клеток (BiTE).23. The method of claim 19, wherein the monoclonal antibody is a monospecific, bispecific, trispecific, or bispecific T cell activator (BiTE).
24. Способ по п. 19, в котором моноклональное антитело включает алемтузумаб, бевацизумаб, брентуксимаб, цетуксимаб, деносумаб, ибритутомаб, трастузумаб, панитумумаб, пертузумаб и ритуксимаб.24. The method of claim 19, wherein the monoclonal antibody comprises alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, denosumab, ibritutomab, trastuzumab, panitumumab, pertuzumab, and rituximab.
25. Способ по п. 19, в котором моноклональное антитело нацелено на рецепторную тирозинкиназу, EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, TGF-β, TGF-β-LAP, SIRP-α, CD47, CD39, CD73 и/или белок, активирующий фибробласты (FAP).25. The method of claim 19 wherein the monoclonal antibody targets receptor tyrosine kinase, EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, TGF-β, TGF-β-LAP, SIRP-α, CD47, CD39, CD73 and/or protein activating fibroblasts (FAP).
26. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство содержит одно или более клеточных терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из адоптивного клеточного переноса, терапии с использованием лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль, терапии с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), терапии с использованием естественных киллерных клеток и терапии с использованием стволовых клеток.26. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the anticancer therapeutic agent comprises one or more cell therapeutics selected from the group consisting of adoptive cell transfer, tumor infiltrating leukocyte therapy, chimeric antigen receptor (CAR-T) cell therapy , natural killer cell therapy and stem cell therapy.
27. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство представляет собой гормональную терапию.27. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the anti-cancer therapeutic agent is hormone therapy.
28. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство содержит один или более конъюгатов антитела с лекарственным средством.28. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the cancer therapeutic agent comprises one or more antibody drug conjugates.
29. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство содержит одну или более противораковых вакцин.29. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the cancer therapeutic agent comprises one or more cancer vaccines.
30. Способ по любому из пп. 1-17, в котором противораковое терапевтическое средство представляет собой иммунотерапию, включающую онколитический вирус, онколитические бактерии или другие бактериальные композиции, бациллу Кальмета-Герена (BCG), модулятор микробиома, модулятор пути STING и/или агонист Toll-подобного рецептора (TLR).30. The method according to any one of paragraphs. 1-17, wherein the anti-cancer therapeutic agent is an immunotherapy comprising an oncolytic virus, oncolytic bacteria or other bacterial compositions, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), a microbiome modulator, a STING pathway modulator, and/or a Toll-like receptor (TLR) agonist.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частицу и или противораковое терапевтическое средство вводят два раза в неделю, один раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в 4 недели, раз в два месяца, раз в три месяца, раз в 6 месяцев или раз в год.31. The method according to any one of the preceding claims, wherein the particle and or anti-cancer therapeutic agent are administered twice a week, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every 4 weeks, once every two months, once every three months, every 6 months or once a year.
32. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частицы вводят внутривенно, перорально, назально, внутримышечно, через глаза, чрескожно или подкожно.32. The method according to any one of the preceding claims, wherein the particles are administered intravenously, orally, nasally, intramuscularly, through the eyes, transdermally or subcutaneously.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором субъект является человеком.33. A method according to any one of the preceding claims, wherein the subject is a human.
34. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором введение снижает степень выраженности одного или более симптомов рака или пролиферативного нарушения.34. The method of any one of the preceding claims, wherein the administration reduces the severity of one or more symptoms of a cancer or proliferative disorder.
35. Способ по п. 34, в котором один или более симптомов выбраны из группы, состоящей из размера опухоли или опухолевой нагрузки у субъекта, метастазирования опухоли и уровней воспалительных клеток в опухоли.35. The method of claim 34, wherein the one or more symptoms are selected from the group consisting of tumor size or tumor burden in the subject, tumor metastasis, and levels of inflammatory cells in the tumor.
36. Способ по п. 35, в котором введение снижает размер опухоли или опухолевую нагрузку на 10%, 20%, 30% или более.36. The method of claim 35 wherein administration reduces tumor size or tumor burden by 10%, 20%, 30%, or more.
37. Способ по п. 34, в котором введение снижает количество моноцитов, макрофагов, гранулоцитов и/или нейтрофилов в опухоли.37. The method of claim 34 wherein administration reduces the number of monocytes, macrophages, granulocytes and/or neutrophils in the tumor.
38. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором частица составлена в композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.38. The method according to any one of the preceding claims, wherein the particle is formulated into a composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
39. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором противораковое терапевтическое средство составлено в композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.39. The method of any one of the preceding claims, wherein the anti-cancer therapeutic agent is formulated in a composition containing a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.