Claims (35)
1. Способ in vitro диагностики опухоли у субъекта, опосредуемой V-доменным иммуноглобулиновым супрессором активации Т-клеток (VISTA), включающий стадии, на которых1. An in vitro method for diagnosing a tumor in a subject mediated by a V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation (VISTA), comprising the steps of:
a) приводят в контакт биологический образец от указанного субъекта с реагентом, способным специфично связываться с нуклеиновой кислотой гликопротеинового лиганда 1 Р-селектина (PSGL-1) или белком PSGL-1; иa) contacting a biological sample from said subject with a reagent capable of specifically binding to a P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL-1) nucleic acid or PSGL-1 protein; and
b) количественно определяют связывание указанного реагента с указанным биологическим образцом, определяя таким образом уровень экспрессии PSGL-1 в указанном образце.b) quantitatively determine the binding of the specified reagent with the specified biological sample, thus determining the level of expression of PSGL-1 in the specified sample.
2. Способ по п. 1, где указанный реагент выбран из ДНК-зонда, РНК-зонда и антитела к PSGL-1.2. The method of claim 1, wherein said reagent is selected from a DNA probe, an RNA probe, and an anti-PSGL-1 antibody.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где связывание с PSGL-1 в иммунных инфильтратах микроокружения опухоли определено количественно.3. The method according to any one of paragraphs. 1 or 2, wherein PSGL-1 binding in immune infiltrates of the tumor microenvironment is quantified.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий стадию оценки опухоли путем сравнения уровня стадии (b) с соответствующей шкалой, основанной на двух параметрах, представляющих собой интенсивность окрашивания и процентную долю положительных клеток.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, further comprising a stage of tumor evaluation by comparing the level of stage (b) with an appropriate scale based on two parameters representing staining intensity and percentage of positive cells.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадию сравнения уровня экспрессии на стадии b) с референсным уровнем, при этом повышение анализируемого уровня PSGL-1 на стадии (b) по сравнению с референсным уровнем указывает на наличие VISTA-опосредуемой опухоли.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, further comprising the step of comparing the expression level in step b) with a reference level, wherein an increase in the analyzed level of PSGL-1 in step (b) compared to the reference level indicates the presence of a VISTA-mediated tumor.
6. Способ по п. 5, где указанный референсный уровень представляет собой уровень экспрессии PSGL-1 в образцах нормальной ткани.6. The method of claim 5, wherein said reference level is the expression level of PSGL-1 in normal tissue samples.
7. Способ по любому из пп. 5 или 6, где7. The method according to any one of paragraphs. 5 or 6 where
стадия а) дополнительно включает измерение уровня экспрессии по меньшей мере одного из VISTA, CD11b, CD33, CD4 и CD8 с использованием указанных иммунных инфильтратов в указанном биологическом образце; иstep a) further comprises measuring the expression level of at least one of VISTA, CD11b, CD33, CD4 and CD8 using said immune infiltrates in said biological sample; and
стадия b) включает сравнение уровня экспрессии на стадии а) с контрольным уровнем,step b) involves comparing the expression level in step a) with a control level,
при этом повышение анализируемого уровня PSGL-1 и/или VISTA, CD11b, CD33, CD4 или CD8 по сравнению с контрольным уровнем PSGL-1 и/или VISTA, CD11b, CD33, CD4 или CD8 указывает на наличие VISTA-опосредуемого рака.while an increase in the analyzed level of PSGL-1 and / or VISTA, CD11b, CD33, CD4 or CD8 compared to the control level of PSGL-1 and / or VISTA, CD11b, CD33, CD4 or CD8 indicates the presence of VISTA-mediated cancer.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где VISTA-опосредуемая опухоль выбрана из группы, состоящей из гематологических злокачественных опухолей (например, лейкозов, лимфом или миелом), рака или саркомы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, соединительной ткани, прямой кишки, желудка, пищевода, легкого, гортани, почки, ротовой полости, яичников или предстательной железы, меланом или глиом либо метастаз любого из этих видов рака.8. The method according to any one of paragraphs. 5-7, wherein the VISTA-mediated tumor is selected from the group consisting of hematological malignancies (e.g., leukemias, lymphomas, or myelomas), cancers or sarcomas of the bladder, breast, colon, connective tissue, rectum, stomach, esophagus, lung, larynx, kidney, mouth, ovary or prostate, melanoma or glioma, or metastasis of any of these cancers.
9. Анти-VISTA терапевтический агент для применения в лечении VISTA-опосредуемого рака у пациента, при этом указанное применение включает предварительную стадию диагностирования указанного VISTA-опосредуемого рака у указанного пациента по пп. 1-8.9. An anti-VISTA therapeutic agent for use in the treatment of VISTA-mediated cancer in a patient, said use comprising the preliminary step of diagnosing said VISTA-mediated cancer in said patient according to paragraphs. 1-8.
10. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 9, где указанный агент представляет собой антитело к VISTA.10. An anti-VISTA therapeutic agent for use according to claim 9, wherein said agent is an anti-VISTA antibody.
11. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 10, где указанное антитело к VISTA выбрано в группе, состоящей из11. An anti-VISTA therapeutic agent for use according to claim 10, wherein said anti-VISTA antibody is selected from the group consisting of
a) антитела к VISTA, при этом указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую 3 определяющих комплементарность участка (CDR) с последовательностями SEQ ID NO: 1296, 1354 и 1393, определенными по Kabat; и легкую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1432, 1477 и 1499, определенными по Kabat; иa) antibodies to VISTA, wherein said antibody contains a heavy chain containing 3 complementarity determining regions (CDRs) with sequences of SEQ ID NOs: 1296, 1354 and 1393 as defined by Kabat; and a light chain containing 3 CDRs with the sequences of SEQ ID NO: 1432, 1477 and 1499, defined by Kabat; and
b) антитела к VISTA, при этом указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1296, 1559 и 1393, определенными по Kabat; и легкую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1432, 1633 и 1499, определенными по Kabat.b) antibodies to VISTA, wherein the specified antibody contains a heavy chain containing 3 CDRs with the sequences of SEQ ID NO: 1296, 1559 and 1393, defined by Kabat; and a light chain containing 3 CDRs with the sequences of SEQ ID NOS: 1432, 1633 and 1499 as defined by Kabat.
12. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 10, где указанное антитело к VISTA представляет собой гуманизированное антитело.12. An anti-VISTA therapeutic agent for use according to claim 10, wherein said anti-VISTA antibody is a humanized antibody.
13. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по любому из пп. 9-12, дополнительно включающий стадию адаптирования лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, при этом указанная адаптация лечения представляет собой:13. Anti-VISTA therapeutic agent for use according to any one of paragraphs. 9-12, further comprising the step of tailoring treatment with an anti-VISTA therapeutic agent, said treatment tailoring being:
сокращение или приостановку указанного лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, если установлено, что пациент не восприимчив к анти-VISTA терапевтическому агенту, илиreducing or withholding said treatment with an anti-VISTA therapeutic agent if the patient is found not to be responsive to the anti-VISTA therapeutic agent, or
продолжение указанного лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, если установлено, что пациент восприимчив к анти-VISTA терапевтическому агенту.continuing said treatment with an anti-VISTA therapeutic agent if the patient is found to be susceptible to the anti-VISTA therapeutic agent.
14. Антитело, которое проявляет агонизирующий или антагонизирующий эффект в отношении взаимодействия VISTA и PSGL-1.14. An antibody that exhibits an agonizing or antagonizing effect on the interaction between VISTA and PSGL-1.
15. Антитело по п. 14, представляющее собой агонистическое антитело к PSGL-1 или фрагмент антитела к PSGL-1.15. An antibody according to claim 14, which is an anti-PSGL-1 agonist antibody or an anti-PSGL-1 antibody fragment.
16. Антитело по п. 14, представляющее собой антагонистическое антитело к PSGL-1 или фрагмент антитела к PSGL-1.16. An antibody according to claim 14, which is an anti-PSGL-1 antagonist antibody or an anti-PSGL-1 antibody fragment.
17. Антитело по п. 16, причем указанное антитело способно ингибировать или блокировать связывание PSGL-1 с внеклеточным доменом VISTA.17. The antibody of claim 16, wherein said antibody is capable of inhibiting or blocking the binding of PSGL-1 to the extracellular domain of VISTA.
18. Антитело по п. 16, причем указанное антитело способно ингибировать или блокировать связывание VISTA-экспрессирующей клетки с PSGL-1-экспрессирующей Т-клеткой.18. The antibody of claim 16, wherein said antibody is capable of inhibiting or blocking the binding of a VISTA expressing cell to a PSGL-1 expressing T cell.
19. Антитело по п. 18, где VISTA-экспрессирующая клетка представляет собой миелоидную клетку, дендритную клетку, макрофаг или Т-клетку.19. The antibody of claim 18, wherein the VISTA-expressing cell is a myeloid cell, dendritic cell, macrophage, or T cell.
20. Антитело по любому из пп. 18 или 19, где VISTA-экспрессирующая клетка представляет собой опухолевую клетку.20. An antibody according to any one of paragraphs. 18 or 19, where the VISTA-expressing cell is a tumor cell.
21. Антитело по любому из пп. 18-20, где PSGL-1-экспрессирующая клетка представляет собой Т-клетку.21. An antibody according to any one of paragraphs. 18-20, wherein the PSGL-1 expressing cell is a T cell.
22. Антитело по любому из пп. 14-21, где указанное антитело не блокирует или не ингибирует связывание PSGL-1 с Р-селектином, L-селектином или Е-селектином.22. An antibody according to any one of paragraphs. 14-21, wherein said antibody does not block or inhibit the binding of PSGL-1 to P-selectin, L-selectin, or E-selectin.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 14-22 и физиологически приемлемые носители, эксципиенты и/или стабилизаторы.23. Pharmaceutical composition containing an antibody according to any one of paragraphs. 14-22 and physiologically acceptable carriers, excipients and/or stabilizers.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, дополнительно содержащая антагонист коингибирующей молекулы или агонист костимулирующей молекулы.24. A pharmaceutical composition according to claim 23, further comprising a co-inhibitory molecule antagonist or a co-stimulatory molecule agonist.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где антагонист представляет собой антитело к коингибирующей молекуле.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the antagonist is an antibody to a co-inhibiting molecule.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 24 или 25, где коингибирующая молекула выбрана из группы, состоящей из CD86, CD80, лиганда 1 белка программируемой клеточной смерти (PDL-1), PDL-2, цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), белка 1 программируемой клеточной смерти (PD1), гена активации лимфоцитов (LAG3), бутирофилин-подобного белка 2 (BTNL2), В7-Н3, В7-Н4, бутирофилина, CD48, CD244, TIM-3, рецептора CD200, CD200, CD160, В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM), лейкоцитарного иммуноглобулиноподобного рецептора 1 (LAIR1), TIM1, галектина 9, TIM3, CD48, 2В4, CD155, CD112, CD113 и Т-клеточного иммунорецептора с Ig и ITIM доменами (TIGIT).26. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 24 or 25, wherein the co-inhibitory molecule is selected from the group consisting of CD86, CD80, programmed cell death protein ligand 1 (PDL-1), PDL-2, cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), programmed cell death protein 1 (PD1), lymphocyte activation gene (LAG3), butyrophyllin-like protein 2 (BTNL2), B7-H3, B7-H4, butyrophyllin, CD48, CD244, TIM-3, CD200 receptor, CD200, CD160, B- and T- lymphocytic attenuator (BTLA), herpes virus entry mediator (HVEM), leukocyte immunoglobulin-like receptor 1 (LAIR1), TIM1, galectin 9, TIM3, CD48, 2B4, CD155, CD112, CD113 and T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT ).