Claims (50)
1. Композиция, содержащая T клетки, специфические к HLA-пептидному комплексу, содержащая по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящих из последовательности, выбранной из группы, состоящей из GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, GADGVGKSAL и GADGVGKSA.1. A composition containing T cells specific for an HLA-peptide complex, containing at least one mutant RAS peptide, consisting of a sequence selected from the group consisting of GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, GADGVGKSAL and GADGVGKSA.
2. Композиция по п.1, где HLA-пептидный комплекс содержит:2. The composition according to claim 1, where the HLA-peptide complex contains:
(а) белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GAVGVGKSA;(a) a protein encoded by the HLA-C03:03 or HLA-C03:04 allele and at least one mutant RAS peptide consisting of the GAVGVGKSA sequence;
(b) белок, кодируемый HLA-C01:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности AVGVGKSAL;(b) a protein encoded by the HLA-C01:02 allele and at least one mutant RAS peptide consisting of the sequence AVGVGKSAL;
(с) белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GADGVGKSAL; или(c) a protein encoded by the HLA-C08:02 allele and at least one mutant RAS peptide consisting of the GADGVGKSAL sequence; or
(d) белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GADGVGKSA.(d) a protein encoded by the HLA-C08:02 allele and at least one mutant RAS peptide consisting of the GADGVGKSA sequence.
3. Способ получения композиции по п.1 или 2, включающий примирование T клеток с антигенпрезентирующими клетками (APCs), содержащими (i) по меньшей мере один полипептид или (ii) полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере один полипептид.3. A method for preparing a composition according to claim 1 or 2, comprising priming T cells with antigen presenting cells (APCs) containing (i) at least one polypeptide or (ii) a polynucleotide encoding at least one polypeptide.
4. Композиция, содержащая4. Composition containing
(а) по меньшей мере один полипептид формулы(a) at least one polypeptide of the formula
(XaaN)N-(XaaRAS)P-(XaaC)C (Xaa N ) N -(Xaa RAS ) P -(Xaa C ) C
гдеwhere
P является целым числом более 7;P is an integer greater than 7;
(XaaRAS)P является мутантной RAS пептидной последовательностью, содержащей по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот мутантного RAS белка;(Xaa RAS ) P is a mutant RAS peptide sequence containing at least 8 contiguous amino acids of the mutant RAS protein;
причем по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот содержат по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот последовательностиwherein at least 8 contiguous amino acids contain at least 8 contiguous amino acids of the sequence
Lys1 Leu2 Val3 Val4 Val5 Gly6 Ala7 Xaa8 Gly9 Val10 Gly11 Lys12 Ser13 Ala14 Leu15;Lys 1 Leu 2 Val 3 Val 4 Val 5 Gly 6 Ala 7 Xaa 8 Gly 9 Val 10 Gly 11 Lys 12 Ser 13 Ala 14 Leu 15 ;
N равно (i) 0 или (ii) целому числу более 2;N is (i) 0 or (ii) an integer greater than 2;
(Xaa N)N является любой аминокислотной последовательностью, гетерологичной мутантному RAS белку;(Xaa N ) N is any amino acid sequence heterologous to the mutant RAS protein;
C равно (i) 0 или (ii) целому числу более 2;C is (i) 0 or (ii) an integer greater than 2;
(XaaC)C является любой аминокислотной последовательностью, гетерологичной мутантному RAS белку;(Xaa C ) C is any amino acid sequence heterologous to a mutant RAS protein;
Xaa8 выбран из группы, состоящей из Asp, Val, Cys, Ala, Arg и Ser;Xaa 8 is selected from the group consisting of Asp, Val, Cys, Ala, Arg and Ser;
полипептид не является KLVVVGAVGVGKSALTIQL; иthe polypeptide is not KLVVVGAVGVGKSALTIQL; and
где если N равно 0, C не является 0, и если C равно 0, N не является 0; илиwhere if N is 0, C is not 0, and if C is 0, N is not 0; or
(b) по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере, один полипептид.(b) at least one polynucleotide encoding at least one polypeptide.
5. Композиция по п.4, где C равно 0.5. Composition according to claim 4, where C is equal to 0.
6. Композиция по п.4 или 5, где N является полилизиновой последовательностью.6. Composition according to claim 4 or 5, wherein N is a polylysine sequence.
7. Композиция по любому из пп.4-6, где N является целым числом менее 50.7. Composition according to any one of claims 4 to 6, wherein N is an integer less than 50.
8. Композиция по п.7, где N равно 2, 3, 4, 5 или 6.8. The composition according to claim 7, where N is 2, 3, 4, 5 or 6.
9. Композиция по любому из пп.4-8, где Xaa8 выбран из группы, состоящей из Asp, Val, Cys и Arg.9. Composition according to any one of claims 4-8, wherein Xaa 8 is selected from the group consisting of Asp, Val, Cys and Arg.
10. Композиция по любому из пп.4-9, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность VVVGAVGVGK, VVGAVGVGK, GAVGVGKSAL, GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, VVVGADGVGK, GADGVGKSAL,GADGVGKSA, VVVGARGVGK, GARGVGKSAL или VVVGACGVGK.10. A composition according to any one of claims 4 to 9, wherein at least one polypeptide comprises the amino acid sequence VVVGAVGVGK, VVGAVGVGK, GAVGVGKSAL, GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, VVVGADGVGK, GADGVGKSAL, GADGVGKSA, VVVGARGVGK, GARGVGKSAL, or VVVGACGVGK.
11. Композиция по любому из пп.4-10, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность TEY.11. A composition according to any one of claims 4-10, wherein at least one polypeptide contains the amino acid sequence TEY.
12. Композиция по любому из пп.4-11, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность GKSALTIQL или GKSALTI.12. A composition according to any one of claims 4 to 11, wherein at least one polypeptide contains the amino acid sequence GKSALTIQL or GKSALTI.
13. Способ получения T клеток, специфических к HLA-пептидному комплексу, содержащему по меньшей мере одну мутантную RAS пептидную последовательность, включающий примирование T клеток антигенпрезентирующими клетками (APC), содержащими композицию по любому из пп.4-12. 13. A method for producing T cells specific for an HLA peptide complex containing at least one mutant RAS peptide sequence, comprising priming the T cells with antigen presenting cells (APC) containing the composition of any one of claims 4 to 12.
14. Способ по п.3 или 13 или композиция по любому из пп.4-12, где по меньшей мере одним полинуклеотидом, кодирующим по меньшей мере один полипептид, является РНК.14. The method according to claim 3 or 13 or the composition according to any one of claims 4 to 12, wherein at least one polynucleotide encoding at least one polypeptide is RNA.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) композицию по п.1 или 2 и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.15. A pharmaceutical composition comprising (i) a composition according to claim 1 or 2 and (ii) a pharmaceutically acceptable excipient.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая T клетки, примированные антигенпрезентирующими клетками (APC), содержащими (i) композицию по любому из пп. 4-12; и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.16. A pharmaceutical composition containing T cells primed with antigen-presenting cells (APC) containing (i) a composition according to any one of paragraphs. 4-12; and (ii) a pharmaceutically acceptable excipient.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16 для применения в лечении рака у субъекта.17. A pharmaceutical composition according to claim 15 or 16 for use in the treatment of cancer in a subject.
18. Фармацевтическая композиция для применения по п.17, где18. Pharmaceutical composition for use according to claim 17, where
(а) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GAVGVGKSA;(a) the subject expresses a protein encoded by the HLA-C03:03 or HLA-C03:04 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of GAVGVGKSA;
(b) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C01:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из AVGVGKSAL;(b) the subject expresses a protein encoded by the HLA-C01:02 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of AVGVGKSAL;
(с) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GADGVGKSAL; или(c) the subject expresses a protein encoded by the HLA-C08:02 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of GADGVGKSAL; or
(d) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GADGVGKSA.(d) the subject expresses a protein encoded by the HLA-C08:02 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of GADGVGKSA.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая Т клетки, специфические к HLA-пептидному комплексу, содержащему по меньшей мере одну мутантную RAS пептидную последовательность, для лечения рака у субъекта, где:19. A pharmaceutical composition containing T cells specific for an HLA-peptide complex containing at least one mutant RAS peptide sequence for the treatment of cancer in a subject, where:
(а) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A30:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGAVGVGK;(a) the subject expresses a protein encoded by the HLA-A03:01 or HLA-A30:01 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of VVVGAVGVGK;
(b) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A30:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVGAVGVGK;(b) the subject expresses a protein encoded by the HLA-A30:01 or HLA-A68:01 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of VVGAVGVGK;
(с) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GAVGVGKSAL;(c) the subject expresses a protein encoded by the HLA-C03:03 or HLA-C03:04 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of GAVGVGKSAL;
(d) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGADGVGK;(d) the subject expresses a protein encoded by the HLA-A03:01 or HLA-A68:01 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of VVVGADGVGK;
(е) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01, HLA-A30:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGARGVGK; или(e) the subject expresses a protein encoded by the HLA-A03:01, HLA-A30:01, or HLA-A68:01 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of VVVGARGVGK; or
(f) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGACGVGK.(f) the subject expresses a protein encoded by the HLA-A03:01 or HLA-A68:01 allele and the T cells are specific for an HLA peptide complex containing a mutant RAS peptide having a sequence consisting of VVVGACGVGK.
20. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.17-19, где рак выбран из группы, состоящей из рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака матки и рака печени.20. A pharmaceutical composition for use according to any one of claims 17-19, wherein the cancer is selected from the group consisting of lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, uterine cancer, and liver cancer.
21. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.17-20, где субъект идентифицирован как экспрессирующий белок, кодируемый HLA-A03:01 аллелем, HLA-A11:01 аллелем, HLA-A03:02 аллелем, HLA-A30:01 аллелем, HLA-A31:01 аллелем, HLA-A33:01 аллелем, HLA-A33:03 аллелем, HLA-A68:01 аллелем, HLA-A74:01 аллелем, HLA-C01:02 аллелем, HLA-C03:03 аллелем, HLA-C03:04 аллелем или HLA-C08:02 аллелем.21. Pharmaceutical composition for use according to any one of claims 17-20, wherein the subject is identified as expressing a protein encoded by the HLA-A03:01 allele, HLA-A11:01 allele, HLA-A03:02 allele, HLA-A30:01 allele , HLA-A31:01 allele, HLA-A33:01 allele, HLA-A33:03 allele, HLA-A68:01 allele, HLA-A74:01 allele, HLA-C01:02 allele, HLA-C03:03 allele, HLA-C03:04 allele or HLA-C08:02 allele.