Claims (95)
1. Способ лечения индивидуума с расстройством, связанным с рецептором сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1), включающий:1. A method of treating an individual with a sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1 (S1P 1 ) disorder, comprising:
введение индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективное количество (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата,administering to an individual in need thereof a pharmaceutical dosage form containing a therapeutically effective amount of ( R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[ b ]indole -3-yl)acetic acid (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof,
при этом фармацевтическая лекарственная форма имеет среднее отношение площадей под кривыми зависимости концентрации в плазме от времени в состоянии после приема пищи/натощак от примерно 0,8 до примерно 1,25, и среднее отношение максимальных концентраций в плазме (Cmax) в состоянии после приема пищи/натощак от примерно 0,8 до примерно 1,25.wherein the pharmaceutical dosage form has an average area under the plasma concentration-time curves in the postprandial/fasting state of about 0.8 to about 1.25, and an average ratio of peak plasma concentrations (Cmax) in the postprandial state /on an empty stomach from about 0.8 to about 1.25.
2. Способ введения модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1), выбранного из (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, нуждающемуся в этом пациенту, причем пациенту вводят также субстрат цитохрома P450 (CYP), субстрат переносчика органических анионов (OAT), субстрат УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT), ингибитор цитохрома P450 2C8 (CYP2C8), ингибитор цитохрома P450 2C9 (CYP2C9), индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6, включающий: 2. Route of administration for a subtype 1 (S1P 1 ) sphingosine 1-phosphate receptor modulator selected from ( R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4- tetrahydrocyclopenta[ b ]indol-3-yl)acetic acid (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to a patient in need thereof, wherein the patient is also administered a cytochrome P450 (CYP) substrate, an organic anion transporter (OAT) substrate, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) substrate, cytochrome P450 2C8 (CYP2C8) inhibitor, cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A1 or UDP-glucuronosyltransferase (UGT6) enzyme inhibitor, including:
введение пациенту терапевтически эффективного количества модулятора S1P1,administering to the patient a therapeutically effective amount of the S1P 1 modulator,
при этом терапевтически эффективное количество модулятора S1P1 меньше количества, которое вводилось бы пациенту, не получающему также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор UGT1A1 или ингибитор UGT1A6.the therapeutically effective amount of the S1P 1 modulator is less than the amount that would be administered to a patient not also receiving a CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UGT1A1 inhibitor, or UGT1A6 inhibitor.
3. Способ введения модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1) выбранного из (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, нуждающемуся в этом пациенту, включающий: 3. Method of administering a subtype 1 (S1P 1 ) sphingosine 1-phosphate receptor modulator selected from ( R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [ b ]indol-3-yl)acetic acid (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to a patient in need thereof, comprising:
введение пациенту терапевтически эффективного количества модулятора S1P1,administering to the patient a therapeutically effective amount of the S1P 1 modulator,
последующее определение того, что пациенту следует начать лечение субстратом CYP, субстратом OAT, субстратом UGT, ингибитором CYP2C8, ингибитором CYP2C9, индуктором CYP2C8, индуктором CYP2C9, ингибитором фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитором фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6, иsubsequent determination that the patient should be started on treatment with a CYP substrate, an OAT substrate, a UGT substrate, a CYP2C8 inhibitor, a CYP2C9 inhibitor, a CYP2C8 inducer, a CYP2C9 inducer, a UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A1, or an inhibitor of the UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme, UGT1A6 and
введение модулятора S1P1 в количестве, меньшем количества, которое вводилось бы пациенту, не получающему также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6.administration of an S1P 1 modulator in an amount less than would be administered to a patient not also receiving a CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A1, or inhibitor enzyme UDP-glucuronosyltransferase (UGT) UGT1A6.
4. Способ по п. 2 или 3, дополнительно включающий информирование пациента или медицинского работника о том, что введение модулятора S1P1 пациенту, которому также вводят субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6, приводит к более высокой экспозиции модулятора S1P1, чем введение модулятора S1P1 пациенту, не получающему субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6.4. The method of claim 2 or 3, further comprising informing the patient or healthcare professional that administering the S1P 1 modulator to a patient who is also receiving a CYP substrate, an OAT substrate, a UGT substrate, a CYP2C8 inhibitor, a CYP2C9 inhibitor, a CYP2C8 inducer, a CYP2C9 inducer , an inhibitor of the UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme UGT1A1, or an inhibitor of the UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme UGT1A6, results in a higher exposure of the S1P 1 modulator than the administration of the S1P 1 modulator to a patient not receiving CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor , CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A1, or UDP-glucuronosyl transferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A6.
5. Способ по любому из пп. 2-4, дополнительно включающий информирование пациента или медицинского работника о том, что введение модулятора S1P1 пациенту, которому также вводят субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6, может привести к повышенному риску одной или нескольких побочных реакций, связанных с воздействием, чем введение модулятора S1P1 пациенту, не получающему субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A1 или ингибитор фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A6.5. The method according to any one of paragraphs. 2-4, further comprising informing the patient or healthcare professional that administering the S1P 1 modulator to a patient who is also administering a CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UDP-glucuronosyltransferase enzyme inhibitor (UGT) UGT1A1 or an inhibitor of the UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme UGT1A6, may result in an increased risk of one or more exposure-related adverse reactions than administration of an S1P modulator 1 to a patient not receiving CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor , CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A1, or UDP-glucuronosyl transferase (UGT) enzyme inhibitor UGT1A6.
6. Способ введения модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1), выбранного из (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, нуждающемуся в этом пациенту, при этом пациенту также вводят субстрат мембранного переносчика, причем мембранный переносчик выбирают из Р-гликопротеина (Pgp), BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), и OATP1B1, включающий: 6. Method of administering a subtype 1 (S1P 1 ) sphingosine 1-phosphate receptor modulator selected from ( R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4- tetrahydrocyclopenta[ b ]indol-3-yl)acetic acid (Compound 1), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, to a patient in need thereof, wherein the patient is also administered a membrane transporter substrate, the membrane transporter being selected from P-glycoprotein (Pgp ), BCRP (breast cancer resistance protein), and OATP1B1, including:
введение пациенту терапевтически эффективного количества модулятора S1P1. administering to the patient a therapeutically effective amount of the S1P 1 modulator.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий мониторинг у пациента признаков и симптомов токсичности и клинического ответа, связанного с субстратом мембранного переносчика.7. The method of claim 6, further comprising monitoring the patient for signs and symptoms of toxicity and clinical response associated with the membrane transporter substrate.
8. Способ по п. 6 или 7, дополнительно включающий уменьшение количества субстрата мембранного переносчика, вводимого пациенту, на основе способности пациента переносить одну или несколько вызываемых экспозицией побочных реакций, связанных с субстратом мембранного переносчика.8. The method of claim 6 or 7, further comprising reducing the amount of membrane transport substrate administered to the patient based on the patient's ability to tolerate one or more exposure-induced adverse reactions associated with the membrane transport substrate.
9. Способ введения модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1), выбранного из R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли и/или изотопного варианта, нуждающемуся в этом пациенту, включающий: 9. Method of administering a subtype 1 (S1P 1 ) sphingosine 1-phosphate receptor modulator selected from R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [ b ]indol-3-yl)acetic acid (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt and/or isotopic variant thereof, to a patient in need thereof, comprising:
введение пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P1, administering to the patient a therapeutically effective amount of the S1P 1 receptor modulator,
последующее определение того, что пациенту следует начать лечение субстратом мембранного переносчика, причем мембранный переносчик выбирают из Р-гликопротеина (Pgp), BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы) и OATP1B1, иsubsequently determining that the patient should begin treatment with a membrane transporter substrate, the membrane transporter being selected from P-glycoprotein (Pgp), BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), and OATP1B1, and
продолжение введения пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P1.continuing to administer to the patient a therapeutically effective amount of the S1P 1 receptor modulator.
10. Способ по п. 9, дополнительно включающий мониторинг у пациента признаков и симптомов токсичности и клинического ответа, связанного с субстратом мембранного переносчика.10. The method of claim 9, further comprising monitoring the patient for signs and symptoms of toxicity and clinical response associated with the membrane transporter substrate.
11. Способ по п. 9 или 10, дополнительно включающий уменьшение количества субстрата мембранного переносчика, вводимого пациенту, на основе способности пациента переносить одну или несколько вызываемых экспозицией побочных реакций, связанных с субстратом мембранного переносчика.11. The method of claim 9 or 10, further comprising reducing the amount of membrane transport substrate administered to the patient based on the patient's ability to tolerate one or more exposure-induced adverse reactions associated with the membrane transport substrate.
12. Способ по любому из пп. 6-11, дополнительно включающий информирование пациента или медицинского работника о том, что совместное введение модулятора рецептора S1P1 и субстрата мембранного переносчика может привести к увеличению экспозиции субстрата мембранного переносчика.12. The method according to any one of paragraphs. 6-11, further comprising informing the patient or healthcare professional that co-administration of the S1P 1 receptor modulator and the membrane transport substrate may result in increased exposure of the membrane transport substrate.
13. Способ по любому из пп. 6-12, дополнительно включающий информирование пациента или медицинского работника о том, что совместное введение модулятора рецептора S1P1 и субстрата мембранного переносчика может привести к повышенному риску одной или нескольких вызываемых экспозицией побочных реакций, связанных с субстратом мембранного переносчика.13. The method according to any one of paragraphs. 6-12, further comprising informing the patient or healthcare professional that co-administration of the S1P 1 receptor modulator and the membrane transporter substrate may lead to an increased risk of one or more exposure-induced adverse reactions associated with the membrane transporter substrate.
14. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мониторинг признаков и симптомов токсичности и клинического ответа включает мониторинг концентрации субстрата мембранного переносчика в сыворотке крови.14. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the monitoring of signs and symptoms of toxicity and clinical response includes monitoring the concentration of the membrane carrier substrate in the blood serum.
15. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мониторинг признаков и симптомов токсичности и клинической реакции включает определение того, испытывает ли пациент одну или несколько вызываемых экспозицией побочных реакций, связанных с концентрацией в сыворотке субстрата мембранного переносчика.15. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the monitoring of signs and symptoms of toxicity and clinical response includes determining whether the patient is experiencing one or more exposure-induced adverse reactions associated with the serum concentration of the substrate of the membrane transporter.
16. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мониторинг признаков и симптомов токсичности и клинического ответа включает мониторинг эффективности субстрата мембранного переносчика.16. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the monitoring of signs and symptoms of toxicity and clinical response includes monitoring the effectiveness of the membrane transporter substrate.
17. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мембранный переносчик представляет собой Р-гликопротеин.17. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the membrane carrier is a P-glycoprotein.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что субстрат мембранного переносчика выбирают из дигоксина, лоперамида, берберина, иринотекана, доксорубицина, винбластина, паклитаксела и фексофенадина.18. The method of claim 17, wherein the membrane carrier substrate is selected from digoxin, loperamide, berberine, irinotecan, doxorubicin, vinblastine, paclitaxel and fexofenadine.
19. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мембранный переносчик представляет собой BCRP.19. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the membrane transporter is BCRP.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что субстрат мембранного переносчика выбирают из митоксантрона, метотрексата, топотекана, иматиниба, иринотекана, статинов, сульфатных конъюгатов и порфиринов.20. The method of claim 19, wherein the membrane carrier substrate is selected from mitoxantrone, methotrexate, topotecan, imatinib, irinotecan, statins, sulfate conjugates, and porphyrins.
21. Способ по любому из пп. 6-13, отличающийся тем, что мембранный переносчик представляет собой OATP1B1.21. The method according to any one of paragraphs. 6-13, characterized in that the membrane transporter is OATP1B1.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что субстрат мембранного переносчика выбирают из бромсульфофталеина, эстрон-3-сульфата, эстрадиол-17β-глюкуронида, статинов, репаглинида, валсартана, олмесартана, билирубина глюкуронида, билирубина и желчных кислот.22. The method of claim 21, wherein the membrane carrier substrate is selected from bromosulfophthalein, estrone-3-sulfate, estradiol-17β-glucuronide, statins, repaglinide, valsartan, olmesartan, bilirubin glucuronide, bilirubin, and bile acids.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что лекарственную форму вводят натощак.23. The method according to any one of paragraphs. 1-22, characterized in that the dosage form is administered on an empty stomach.
24. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что лекарственную форму вводят после приема пищи.24. The method according to any one of paragraphs. 1-22, characterized in that the dosage form is administered after a meal.
25. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что способ не является пол - специфическим. 25. The method according to any one of claims 1 to 24, characterized in that the method is not sex - specific.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество эквивалентно от примерно 0,5 до примерно 5,0 мг Соединения 1.26. The method according to any one of paragraphs. 1-25, characterized in that the therapeutically effective amount is equivalent to about 0.5 to about 5.0 mg of Compound 1.
27. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что индивидууму ранее вводили по меньшей мере один агент, выбранный из антагониста ФНО, антагониста интегрина и иммунодепрессанта.27. The method according to any one of paragraphs. 1-26, characterized in that the individual has previously been administered at least one agent selected from a TNF antagonist, an integrin antagonist, and an immunosuppressant.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что пациенту ранее вводили ведолизумаб.28. The method of claim 27, wherein the patient has previously received vedolizumab.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что индивидуум проявлял неадекватный ответ, потерю ответа или нетерпимость к по меньшей мере одному агенту.29. The method according to any one of paragraphs. 1-28, characterized in that the individual showed an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one agent.
30. Способ по любому из пп. 1-29, дополнительно включающий мониторинг индивидуума на наличие активной инфекции.30. The method according to any one of paragraphs. 1-29, further comprising monitoring the individual for active infection.
31. Способ по п. 30, дополнительно включающий прекращение введения, если у индивидуума развивается активная инфекция.31. The method of claim 30, further comprising stopping the administration if the subject develops an active infection.
32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что лечение включает индукцию и/или поддержание клинического ответа; улучшение эндоскопического вида слизистой оболочки; и/или индукцию и/или поддержание клинической ремиссии.32. The method according to any one of paragraphs. 1-31, characterized in that the treatment includes the induction and/or maintenance of a clinical response; improvement of the endoscopic appearance of the mucosa; and/or induction and/or maintenance of clinical remission.
33. Способ по любому из пп. 1-32, отличающийся тем, что Соединение 1 вводят без титрования.33. The method according to any one of paragraphs. 1-32, characterized in that Compound 1 is administered without titration.
34. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что указанное введение не приводит к серьезным нежелательным явлениям.34. The method according to any one of paragraphs. 1-33, characterized in that said administration does not lead to serious adverse events.
35. Способ по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что Соединение 1 вводят по существу без индукции резкого снижения частоты сердечных сокращений или сердечной блокады у индивидуума. 35. The method according to any one of paragraphs. 1-34, characterized in that Compound 1 is administered essentially without inducing a sudden decrease in heart rate or heart block in the individual.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что расстройство, связанное с рецептором S1P1, представляет собой воспалительное заболевание кишечника.36. The method according to any one of paragraphs. 1-35, characterized in that the disorder associated with the S1P 1 receptor is an inflammatory bowel disease.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.37. The method of claim 36 wherein the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит от умеренной до тяжелой степени активности.38. The method of claim 37 wherein the inflammatory bowel disease is moderate to severe ulcerative colitis.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона.39. The method of claim 36 wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease.
40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что до указанного введения индивидуум имеет оценку не менее 6 баллов по 3-компонентной шкале Клиники Мейо.40. The method according to claim 36, characterized in that prior to said administration, the individual has a score of at least 6 points on the 3-component Mayo Clinic scale.
41. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к улучшению оценки индивидуума по 3-компонентной шкале Клиники Мейо.41. The method of claim 36, wherein said administration results in an improvement in the individual's score on the Mayo Clinic 3-component scale.
42. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к улучшению оценки индивидуума по 2-компонентной шкале Клиники Мейо.42. The method of claim 36, wherein said administration results in an improvement in the individual's score on the Mayo Clinic 2-component scale.
43. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к улучшению оценки индивидуума по полной шкале Клиники Мейо.43. The method of claim 36 wherein said administration results in an improvement in the individual's score on the Mayo Clinic full scale.
44. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к улучшению эндоскопического внешнего вида слизистой оболочки индивидуума.44. The method of claim 36 wherein said administration results in an improvement in the endoscopic mucosal appearance of the individual.
45. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к индукции клинической ремиссии у индивидуума. 45. The method of claim 36 wherein said administration results in the induction of clinical remission in the subject.
46. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к поддержанию клинической ремиссии у индивидуума. 46. The method of claim. 36, characterized in that said administration leads to the maintenance of clinical remission in the individual.
47. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к индукции и поддержанию клинической ремиссии у индивидуума.47. The method of claim 36 wherein said administration results in the induction and maintenance of clinical remission in the subject.
48. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к индукции клинического ответа у индивидуума. 48. The method of claim 36 wherein said administration results in the induction of a clinical response in the subject.
49. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к поддержанию клинического ответа у индивидуума. 49. The method of claim 36, wherein said administration results in the maintenance of a clinical response in the subject.
50. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанное введение приводит к индукции и поддержанию клинического ответа у индивидуума.50. The method of claim 36 wherein said administration results in the induction and maintenance of a clinical response in the subject.
51. Способ по любому из пп. 1-50, отличающийся тем, что перед введением Соединения 1 человек голодал.51. The method according to any one of paragraphs. 1-50, characterized in that before the introduction of Compound 1, the person was starving.
52. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эквивалентное 1 мг Соединения 1.52. The method according to any one of paragraphs. 1-51, characterized in that the therapeutically effective amount is an amount equivalent to 1 mg of Compound 1.
53. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эквивалентное 2 мг Соединения 1.53. The method according to any one of paragraphs. 1-51, characterized in that the therapeutically effective amount is an amount equivalent to 2 mg of Compound 1.
54. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эквивалентное 3 мг Соединения 1.54. The method according to any one of paragraphs. 1-51, characterized in that the therapeutically effective amount is an amount equivalent to 3 mg of Compound 1.
55. Способ по любому из пп. 1-54, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вводят индивидууму один раз в день.55. The method according to any one of paragraphs. 1-54, characterized in that a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is administered to the individual once a day.
56. Способ по любому из пп. 1-55, дополнительно включающий мониторинг нежелательных явлений во время введения Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и, необязательно, прерывание или прекращение введения Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.56. The method according to any one of paragraphs. 1-55 further comprising monitoring for adverse events during administration of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and optionally interrupting or stopping administration of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
57. Способ по любому из пп. 1-56, отличающийся тем, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вводят перорально.57. The method according to any one of paragraphs. 1-56, characterized in that Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is administered orally.
58. Способ по любому из пп. 1-57, отличающийся тем, что композицию Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата готовят в виде капсулы или таблетки, пригодных для перорального введения.58. The method according to any one of paragraphs. 1-57, characterized in that the composition of Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate is prepared in the form of a capsule or tablet suitable for oral administration.
59. Способ по любому из пп. 1-58, отличающийся тем, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват выбирают из:59. The method according to any one of paragraphs. 1-58, characterized in that Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate is selected from:
Соединения 1; Compounds 1;
кальциевой соли Соединения 1; иthe calcium salt of Compound 1; and
L-аргининовой соли Соединения 1.L-arginine salt Compound 1.
60. Способ по любому из пп. 1-59, отличающийся тем, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой L-аргининовую соль Соединения 1.60. The method according to any one of paragraphs. 1-59, characterized in that Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is the L-arginine salt of Compound 1.
61. Способ по любому из пп. 1-58, отличающийся тем, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой безводную несольватированную кристаллическую форму L-аргининовой соли Соединения 1.61. The method according to any one of paragraphs. 1-58, characterized in that Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is an anhydrous non-solvated crystalline form of the L-arginine salt of Compound 1.
62. Способ по любому из пп. 1-58, отличающийся тем, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой безводную несольватированную кристаллическую форму Соединения 1. 62. The method according to any one of paragraphs. 1-58, characterized in that Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is an anhydrous non-solvated crystalline form of Compound 1.
63. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат CYP представляет собой субстрат CYP2C8.63. A method according to any one of the preceding claims, wherein the CYP substrate is a CYP2C8 substrate.
64. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат CYP представляет собой субстрат CYP2C9.64. A method according to any one of the preceding claims, wherein the CYP substrate is a CYP2C9 substrate.
65. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат UGT представляет собой субстрат UGT1A1.65. A method according to any one of the preceding claims, wherein the UGT substrate is a UGT1A1 substrate.
66. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат UGT представляет собой субстрат UGT1A4.66. A method according to any one of the preceding claims, wherein the UGT substrate is a UGT1A4 substrate.
67. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат UGT представляет собой субстрат UGT1A6.67. A method according to any one of the preceding claims, wherein the UGT substrate is a UGT1A6 substrate.
68. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат UGT представляет собой субстрат UGT1A7.68. A method according to any one of the preceding claims, wherein the UGT substrate is a UGT1A7 substrate.
69. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OAT представляет собой субстрат OATP1B1.69. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OAT substrate is an OATP1B1 substrate.
70. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OAT представляет собой субстрат OATP1B3.70. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OAT substrate is an OATP1B3 substrate.
71. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OAT представляет собой субстрат OAT1.71. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OAT substrate is an OAT1 substrate.
72. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OAT представляет собой субстрат OAT3.72. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OAT substrate is an OAT3 substrate.
73. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8 или индуктор CYP2C9 представляет собой флуконазол.73. A method according to any one of the preceding claims, wherein the CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer or CYP2C9 inducer is fluconazole.
74. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8 или индуктор CYP2C9 представляет собой гемфиброзил.74. A method according to any one of the preceding claims, wherein the CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, or CYP2C9 inducer is gemfibrozil.
75. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8 или индуктор CYP2C9 представляет собой рифампин.75. A method according to any one of the preceding claims, wherein the CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, or CYP2C9 inducer is rifampin.
76. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OATP1B1 представляет собой рифампин.76. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OATP1B1 substrate is rifampin.
77. Способ по любому из предшествующих пунктов формулы, отличающийся тем, что субстрат OATP1B3 представляет собой рифампин.77. A method according to any one of the preceding claims, wherein the OATP1B3 substrate is rifampin.
78. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что [меньше, чем] количество, вводимое пациенту, которому [не] вводят также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор UGT1A1 или ингибитор UGT1A6, имеет значение на примерно, по меньшей мере, или по меньшей мере примерно, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 или 90% меньше того количества, которое должно было быть введено пациенту, которому не вводят также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор UGT1A1 или ингибитор UGT1A6.78. The method according to any of the preceding claims, characterized in that [less than] the amount administered to a patient who is [not] also administered a CYP substrate, an OAT substrate, a UGT substrate, a CYP2C8 inhibitor, a CYP2C9 inhibitor, a CYP2C8 inducer, a CYP2C9 inducer, UGT1A1 inhibitor or UGT1A6 inhibitor is about, at least, or at least about, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 , 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 , 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 or 90 % less than would be administered to a patient who is not also receiving a CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UGT1A1 inhibitor, or UGT1A6 inhibitor.
79. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что [меньше, чем] количество, вводимое пациенту, которому [не] вводят также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор UGT1A1 или ингибитор UGT1A6, имеет значение на примерно, по меньшей мере, или по меньшей мере примерно, 0,1, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,25, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, 1,9 или 2,0 мг меньше того количества, которое должно было быть введено пациенту, которому не вводят также субстрат CYP, субстрат OAT, субстрат UGT, ингибитор CYP2C8, ингибитор CYP2C9, индуктор CYP2C8, индуктор CYP2C9, ингибитор UGT1A1 или ингибитор UGT1A6. 79. The method according to any of the preceding claims, characterized in that [less than] the amount administered to a patient who is [not] also administered a CYP substrate, an OAT substrate, a UGT substrate, a CYP2C8 inhibitor, a CYP2C9 inhibitor, a CYP2C8 inducer, a CYP2C9 inducer, UGT1A1 inhibitor or UGT1A6 inhibitor, has a value of about, at least, or at least about, 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0 .7, 0.75, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.25, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7 , 1.75, 1.8, 1.9, or 2.0 mg less than what would be administered to a patient who is also not receiving CYP substrate, OAT substrate, UGT substrate, CYP2C8 inhibitor, CYP2C9 inhibitor, CYP2C8 inducer, CYP2C9 inducer, UGT1A1 inhibitor, or UGT1A6 inhibitor.
80. Способ безопасного введения модулятора рецептора сфингозин-1-фосфата подтипа 1 (S1P1), выбранного из (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (Соединение 1) или ее фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, нуждающемуся в этом пациенту, причем пациенту также вводят субстрат CYP, субстрат OAT или субстрат UGT, включающий введение пациенту суточной дозы менее 2 мг модулятора S1P1.80. Method for safely administering a subtype 1 (S1P 1 ) sphingosine 1-phosphate receptor modulator selected from ( R )-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4 -tetrahydrocyclopenta[ b ]indol-3-yl)acetic acid (Compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof to a patient in need thereof, wherein the patient is also administered a CYP substrate, an OAT substrate, or a UGT substrate, comprising administering a daily dose to the patient less than 2 mg S1P 1 modulator.
81. Способ по п. 76, отличающийся тем, что суточную дозу модулятора S1P1 выбирают из: 1,0, 1,25, 1,5 и 1,75 мг модулятора S1P1. 81. The method according to p. 76, characterized in that the daily dose of the S1P 1 modulator is selected from: 1.0, 1.25, 1.5 and 1.75 mg of the S1P 1 modulator.