Claims (29)
1. Фармацевтическая композиция, включающая в себя одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, при этом указанная липосома включает в себя:1. A pharmaceutical composition comprising one or more liposomes suspended in an external environment, said liposome comprising:
(a) внешний липидный бислой, включающий в себя по меньшей мере один образующий везикулу фосфолипид; и(a) an outer lipid bilayer including at least one vesicle-forming phospholipid; and
(b) внутреннюю водную среду, включающую в себя трепростинил и соль для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой,(b) an internal aqueous medium comprising treprostinil and a salt to provide a pH gradient between the internal aqueous medium and the external environment,
при этом соотношение масс трепростинила и по меньшей мере одного образующего везикулу фосфолипида (т.е. соотношение Т/Р) равняется или превышает приблизительно 0,035, и приблизительно менее чем 60% трепростинила высвобождается в пределах 2 часов после введения фармацевтической композиции, и более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 72 часов после введения фармацевтической композиции.wherein the mass ratio of treprostinil and at least one vesicle-forming phospholipid (i.e., T/P ratio) is equal to or greater than about 0.035, and less than about 60% of treprostinil is released within 2 hours of administration of the pharmaceutical composition, and more than 80 % treprostinil is released from more than 2 hours to about 72 hours after administration of the pharmaceutical composition.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,041.2. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the T/P ratio is equal to or greater than about 0.041.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,052.3. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the T/P ratio is equal to or greater than about 0.052.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,056.4. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the T/P ratio is equal to or greater than about 0.056.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внешний липидный бислой дополнительно включает в себя стерол, выбранный из группы, состоящей из холестерина, гексасукцината холестерина, эргостерола, ланостерола и их комбинации.5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the outer lipid bilayer further comprises a sterol selected from the group consisting of cholesterol, cholesterol hexasuccinate, ergosterol, lanosterol, and combinations thereof.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соль для обеспечения градиента рН представляет собой соль слабой кислоты.6. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pH gradient salt is a salt of a weak acid.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой соль слабой кислоты представляет собой соль карбоновой кислоты или бикарбонатную соль.7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the weak acid salt is a carboxylic acid salt or a bicarbonate salt.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой соль карбоновой кислоты выбрана из группы, состоящей из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, изобутирата, валерата, изовалерата или их комбинации.8. The pharmaceutical composition of claim 7 wherein the carboxylic acid salt is selected from the group consisting of formate, acetate, propionate, butyrate, isobutyrate, valerate, isovalerate, or a combination thereof.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой ацетат представляет собой ацетат натрия, ацетат кальция или их комбинацию.9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the acetate is sodium acetate, calcium acetate, or a combination thereof.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соль для обеспечения градиента рН представляет собой соль аминокислоты.10. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the pH gradient salt is an amino acid salt.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, при этом аминокислота является полярной аминокислотой.11. The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the amino acid is a polar amino acid.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, при этом полярная аминокислота представляет собой нейтральную полярную аминокислоту.12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the polar amino acid is a neutral polar amino acid.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, при этом полярная аминокислота представляет собой основную полярную аминокислоту.13. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the polar amino acid is the basic polar amino acid.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 48 часов после введения фармацевтической композиции.14. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein more than 80% of the treprostinil is released from more than 2 hours to about 48 hours after administration of the pharmaceutical composition.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до 24 часов после введения фармацевтической композиции.15. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein more than 80% of treprostinil is released from more than 2 hours to 24 hours after administration of the pharmaceutical composition.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внутренняя водная среда не содержит осадка.16. The pharmaceutical composition according to claim 1, in which the internal aqueous medium does not contain sediment.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой образующий везикулу липид представляет собой смесь первого фосфолипида и второго фосфолипида или смесь первого фосфолипида и заряженного липида.17. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the vesicle-forming lipid is a mixture of a first phospholipid and a second phospholipid, or a mixture of a first phospholipid and a charged lipid.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина (PC), фосфатидилглицерина (PG), фосфатидилинозитола (PI), фосфатидной кислоты (РА), фосфатидилэтаноламина (РЕ), фосфатидилсерина (PS) и любой их комбинации, второй фосфолипид представляет собой модифицированный PEG фосфолипид, положительно заряженный или отрицательно заряженный фосфолипид, а заряженный липид представляет собой положительно заряженный или отрицательно заряженный липид.18. The pharmaceutical composition of claim 17 wherein the first phospholipid is selected from the group consisting of phosphatidylcholine (PC), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylinositol (PI), phosphatidic acid (PA), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS), and any combination thereof, the second phospholipid is a PEG-modified phospholipid, a positively charged or negatively charged phospholipid, and the charged lipid is a positively charged or negatively charged lipid.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из HSPC, DSPC, DPPC, DMPC или их комбинации, а второй фосфолипид выбран из DSPG, DPPG, DMPG, PEG-DSPE или их комбинации.19. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the first phospholipid is selected from HSPC, DSPC, DPPC, DMPC, or combinations thereof, and the second phospholipid is selected from DSPG, DPPG, DMPG, PEG-DSPE, or combinations thereof.
20. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из HSPC, DSPC, DPPC, DMPC или их комбинации, а заряженный липид представляет собой стеариламин, 1,2-диолеоил-3-триметиламмония-пропан (DOTAP), 3β-[Ν-(Ν',Ν'-диметиламиноэтан)-карбамоил]холестерин (DC-холестерин), N4-холестерил-спермин (GL67), диметилдиоктадециламмоний (DDAB), 1,2-ди-О-окстадеценил-3-триметиламмония пропан (DOTMA), этилфосфохолин (этил-PC) или их комбинацию.20. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the first phospholipid is selected from HSPC, DSPC, DPPC, DMPC, or a combination thereof, and the charged lipid is stearylamine, 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP), 3β- [N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol (DC-cholesterol), N 4 -cholesteryl-spermine (GL67), dimethyldioctadecylammonium (DDAB), 1,2-di-O-oxtadecenyl-3-trimethylammonium propane (DOTMA), ethylphosphocholine (ethyl-PC), or a combination thereof.
21. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом фармацевтическая композиция, по сути, не содержит детергент или ионофор.21. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is essentially free of detergent or ionophore.
22. Способ лечения респираторного заболевания, предусматривающий стадии введения фармацевтической композиции, включающей в себя одну или несколько липосом, при этом указанная липосома включает в себя:22. A method for treating a respiratory disease, comprising the steps of administering a pharmaceutical composition comprising one or more liposomes, said liposome comprising:
(a) внешний липидный бислой, включающий в себя по меньшей мере один образующий везикулу фосфолипид; и(a) an outer lipid bilayer including at least one vesicle-forming phospholipid; and
(b) внутреннюю водную среду, включающую в себя трепростинил и соль для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой, при этом соотношение масс трепростинила и по меньшей мере одного образующего везикулу фосфолипида (т.е. соотношение Т/Р) равняется или превышает приблизительно 0,035, и приблизительно менее чем 60% трепростинила высвобождается в пределах 2 часов после введения фармацевтической композиции, и более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 72 часов после введения фармацевтической композиции.(b) an internal aqueous medium comprising treprostinil and a salt to provide a pH gradient between the internal aqueous medium and the external environment, wherein the mass ratio of treprostinil and at least one vesicle-forming phospholipid (i.e., T/P ratio) is equal to or greater than about 0.035 and less than about 60% of treprostinil is released within 2 hours after administration of the pharmaceutical composition, and more than 80% of treprostinil is released from more than 2 hours to about 72 hours after administration of the pharmaceutical composition.
23. Способ по п. 22, при котором фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции, и побочный эффект трепростинила в верхних дыхательных путях снижается.23. The method of claim 22, wherein the pharmaceutical composition is administered by inhalation and the side effect of treprostinil in the upper respiratory tract is reduced.
24. Способ снижения побочного эффекта ингалируемого трепростинила в верхних дыхательных путях, предусматривающий стадию введения субъекту при необходимости этого эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1.24. A method of reducing the side effect of inhaled treprostinil in the upper respiratory tract, comprising the step of administering to the subject, if necessary, this effective amount of the pharmaceutical composition according to claim 1.