RU2015113737A - ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES - Google Patents

ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES Download PDF

Info

Publication number
RU2015113737A
RU2015113737A RU2015113737A RU2015113737A RU2015113737A RU 2015113737 A RU2015113737 A RU 2015113737A RU 2015113737 A RU2015113737 A RU 2015113737A RU 2015113737 A RU2015113737 A RU 2015113737A RU 2015113737 A RU2015113737 A RU 2015113737A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
chain
seq
alkyl
cytosine
Prior art date
Application number
RU2015113737A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2015113737A3 (en
Inventor
ГИЛАБЕРТ Марта ПАСКУАЛЬ
ТОМАС Виктор М. ДЕРОНСЕЛЕ
АРЕВАЛО Рафаэль МОНТИЛЬА
Original Assignee
Пласмия Биотек, С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пласмия Биотек, С.Л. filed Critical Пласмия Биотек, С.Л.
Priority to RU2015113737A priority Critical patent/RU2015113737A/en
Publication of RU2015113737A publication Critical patent/RU2015113737A/en
Publication of RU2015113737A3 publication Critical patent/RU2015113737A3/ru

Links

Abstract

1. Способ получения путем хемоферментативного или ферментативного синтеза аналогов цитозиновых нуклеозидов, их промежуточных соединений или пролекарств, формулы Iгде Zпредставляет собой О, СН, S, NH;Zнезависимо от Zпредставляет собой: О, C(RR), S(RR), S(R), S(R), предпочтительно группу SO или SO, N(RR), N(R), N(R);Rпредставляет собой водород, ОН, его простой эфир или сложный эфир, выбранный из:при этом n представляет собой 0 или 1, А представляет собой кислород или азот, и каждый М независимо представляет собой водород, возможно содержащую заместители алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, возможно содержащий заместители арил, возможно связанный с Р возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, возможно содержащий заместители гетероцикл, возможно связанный с Р возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, или фармацевтически приемлемый противоион, такой как натрий, калий, аммоний или алкиламмоний, но не ограничиваясь ими;Rпредставляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, галоген, CN, NH, SH, C≡СН, N;Rпредставляет собой водород в случае, когда аналог цитозинового нуклеозида (NA) является производным 2′-дезоксирибонуклеозидов или арабинонуклеозидов, или выбран из: ОН, NH, галогена, ОСН, когда NA является производным рибонуклеозидов;Rпредставляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, NH, галоген, CN; при этом Rи Rотличаются, когда оба являются простыми эфирами или сложными эфирами остатков ОН;Rпредставляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, NHили галоген в случае, когда Zотличен от1. A method of obtaining, by chemoenzymatic or enzymatic synthesis, analogues of cytosine nucleosides, their intermediates or prodrugs, of the formula I where Z is O, CH, S, NH; Z, regardless of Z, is: O, C (RR), S (RR), S ( R), S (R), preferably a group SO or SO, N (RR), N (R), N (R); R represents hydrogen, OH, its ether or ester selected from: wherein n represents 0 or 1, A represents oxygen or nitrogen, and each M independently represents hydrogen, optionally substituted alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, optionally substituted aryl, possibly linked to P optionally substituted by alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted heterocycle, optionally linked to P optionally substituted by alkyl, alkenyl or alkynyl, or a pharmaceutically acceptable counterion, such as, but not limited to, sodium, potassium, ammonium or alkylammonium; R is hydrogen, OH, or its ether or ester residue, halogen, CN, NH, SH, C≡CH, N; R is hydrogen when the cytosine nucleoside (NA) analog is a derivative of 2′-deoxyribonucleosides or arabinonucleosides, or is selected from: OH, NH, halogen, OCH, when NA is a derivative of ribonucleosides; R represents hydrogen, OH or its ether or ester residue, NH, halogen, CN; wherein R and R differ when both are ethers or esters of OH residues; R represents hydrogen, OH or its ether or ester residue, NH or halogen in the case when Z is different from

Claims (15)

1. Способ получения путем хемоферментативного или ферментативного синтеза аналогов цитозиновых нуклеозидов, их промежуточных соединений или пролекарств, формулы I1. The method of obtaining by chemoenzymatic or enzymatic synthesis of analogues of cytosine nucleosides, their intermediates or prodrugs, formula I
Figure 00000001
Figure 00000001
 где Z1 представляет собой О, СН2, S, NH;where Z 1 represents O, CH 2 , S, NH; Z2 независимо от Z1 представляет собой: О, C(RS2RS5), S(RS2RS5), S(RS2), S(RS5), предпочтительно группу SO или SO2, N(RS2RS5), N(RS2), N(RS5);Z 2 regardless of Z 1 represents: O, C (R S2 R S5 ), S (R S2 R S5 ), S (R S2 ), S (R S5 ), preferably a group SO or SO 2 , N (R S2 R S5 ), N (R S2 ), N (R S5 ); RS1 представляет собой водород, ОН, его простой эфир или сложный эфир, выбранный из:R S1 represents hydrogen, OH, its ether or ester selected from:
Figure 00000002
Figure 00000002
 при этом n представляет собой 0 или 1, А представляет собой кислород или азот, и каждый М независимо представляет собой водород, возможно содержащую заместители алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, возможно содержащий заместители арил, возможно связанный с Р возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, возможно содержащий заместители гетероцикл, возможно связанный с Р возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, или фармацевтически приемлемый противоион, такой как натрий, калий, аммоний или алкиламмоний, но не ограничиваясь ими;wherein n represents 0 or 1, A represents oxygen or nitrogen, and each M independently represents hydrogen, optionally substituted alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, optionally substituted aryl, possibly linked to P optionally substituted by an alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted heterocycle, optionally linked to P optionally substituted by alkyl, alkenyl and and an alkynyl chain, or pharmaceutically acceptable counterion such as sodium, potassium, ammonium or alkylammonium, but not limited to; RS2 представляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, галоген, CN, NH2, SH, C≡СН, N3;R S2 represents hydrogen, OH or its ether or ester residue, halogen, CN, NH 2 , SH, C ,CH, N 3 ; RS3 представляет собой водород в случае, когда аналог цитозинового нуклеозида (NA) является производным 2′-дезоксирибонуклеозидов или арабинонуклеозидов, или выбран из: ОН, NH2, галогена, ОСН3, когда NA является производным рибонуклеозидов;R S3 is hydrogen when the cytosine nucleoside (NA) analog is a derivative of 2′-deoxyribonucleosides or arabinonucleosides, or is selected from: OH, NH 2 , halogen, OCH 3 when NA is a derivative of ribonucleosides; RS4 представляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, NH2, галоген, CN; при этом RS1 и RS4 отличаются, когда оба являются простыми эфирами или сложными эфирами остатков ОН;R S4 is hydrogen, OH or an ether or ester residue, NH 2, halogen, CN; wherein R S1 and R S4 are different when both are ethers or esters of OH residues; RS5 представляет собой водород, ОН или его эфирный или сложноэфирный остаток, NH2 или галоген в случае, когда Z2 отличен от кислорода;R S5 represents hydrogen, OH or its ether or ester residue, NH 2 or halogen when Z 2 is other than oxygen; R1 представляет собой О, СН2, S, NH;R 1 represents O, CH 2 , S, NH; R2 представляет собой водород, возможно содержащую заместители С4-40 алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, возможно содержащий заместители арил, связанный с N возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, возможно содержащий заместители гетероцикл, связанный с N возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, COR6, CONR6R7, CO2R6, C(S)OR7, CN, SR6, SO2R6, SO2R6 R7, CN, Р(O)арил, Р(O)гетероцикл, P(S)арил, Р(S)гетероцикл, P(O)O2R8;R 2 is hydrogen, optionally substituted C 4-40 alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, optionally substituted aryl, linked to N optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted heterocycle associated with N optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl chain, COR 6 , CONR 6 R 7 , CO 2 R 6 , C (S) OR 7 , CN, SR 6 , SO 2 R 6 , SO 2 R 6 R 7 , CN, P (O) aryl, P (O) heterocycle, P (S) aryl, P (S) heterocycle , P (O) O 2 R 8; R3 представляет собой водород, возможно содержащую заместители С4-40 алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепью, возможно содержащий заместители арил, связанный с N возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, возможно содержащий заместители гетероцикл, связанный с N возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, COR6, CONR6R7, CO2R6, C(S)OR7, CN, SR6, SO2R6, SO2R6 R7, CN, Р(O)арил, Р(O)гетероцикл, P(S)арил, Р(S)гетероцикл, P(O)O2R8; при этом R3 и R2 не зависят друг от друга; и при условии, что по меньшей мере один R2 или R3 отличен от водорода;R 3 represents hydrogen, optionally substituted C 4-40 alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, optionally substituted aryl, linked to N optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted heterocycle associated with N optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl chain, COR 6 , CONR 6 R 7 , CO 2 R 6 , C (S) OR 7 , CN, SR 6 , SO 2 R 6 , SO 2 R 6 R 7 , CN, P (O) aryl, P (O) heterocycle, P (S) aryl, P (S) heterocycle l, P (O) O 2 R 8; wherein R 3 and R 2 are independent of each other; and provided that at least one R 2 or R 3 is other than hydrogen; R4 представляет собой водород, ОН, NH2, SH, галоген; возможно содержащую заместители алкильную цепь; возможно содержащую заместители алкенильную цепь; возможно содержащую заместители алкинильную цепь, тригалогеналкил, OR6, NR6R7, CN, COR6, CONR6R7, CO2R6, C(S)OR6, OCONR6R7, OCO2R6, OC(S)OR6, NHCONR6R7, NHCO2R6, NHC(S)OR6, SO2NR6R7, возможно содержащий заместители арил, связанный с Y возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, возможно содержащий заместители гетероцикл, связанный с Y возможно содержащей заместители алкильной, алкенильной или алкинильной цепью, и любой возможно содержащий заместители гетероцикл или возможно содержащий заместители арил независимо группы R2, R3, R4 или R5, выбранный из:R 4 represents hydrogen, OH, NH 2 , SH, halogen; optionally substituted alkyl chain; optionally substituted alkenyl chain; optionally substituent alkynyl chain, trihaloalkyl, OR 6 , NR 6 R 7 , CN, COR 6 , CONR 6 R 7 , CO 2 R 6 , C (S) OR 6 , OCONR 6 R 7 , OCO 2 R 6 , OC ( S) OR 6 , NHCONR 6 R 7 , NHCO 2 R 6 , NHC (S) OR 6 , SO 2 NR 6 R 7 , optionally substituted aryl, linked to Y optionally substituted by an alkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally substituted a heterocycle bound to Y optionally substituted by an alkyl, alkenyl or alkynyl chain, and any optionally substituted heterocycle or optionally substituted aryl independently of the group R 2 , R 3 , R 4 or R 5 selected from:
Figure 00000003
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000008
 если Y представляет собой атом углерода или серы, и в альтернативном варианте R4 отсутствует, если Y представляет собой атом азота;if Y represents a carbon or sulfur atom, and in an alternative embodiment, R 4 is absent if Y represents a nitrogen atom; где X представляет собой О, S, N-RB2, Se; RB1 представляет собой Н, ОН, NH2, SH, линейный или разветвленный C1-10 алкил, F, Cl, Br, I, X-RB2, -C≡C-RB2, CO2RB2; RB2 представляет собой Н, ОН, NH2, линейный или разветвленный С1-5 алкил, фенил;where X represents O, S, NR B2 , Se; R B1 represents H, OH, NH 2 , SH, linear or branched C 1-10 alkyl, F, Cl, Br, I, XR B2 , —C≡CR B2 , CO 2 R B2 ; R B2 represents H, OH, NH 2 , linear or branched C 1-5 alkyl, phenyl; R5 представляет собой водород, ОН, NH2, SH, галоген, возможно содержащую заместители алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, тригалогеналкил, OR6, NR6R7, CN, COR6, CONR6R7, CO2R6, C(S)OR6, OCONR6R7, OCO2R6, OC(S)OR6, NHCONR6R7, NHCO2R6, NHC(S)OR6, SO2NR6R7; СН2-гетероциклическое кольцо, CN;R 5 represents hydrogen, OH, NH 2 , SH, halogen, optionally substituted alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, trihaloalkyl, OR 6 , NR 6 R 7 , CN, COR 6 , CONR 6 R 7 , CO 2 R 6 , C (S) OR 6 , OCONR 6 R 7 , OCO 2 R 6 , OC (S) OR 6 , NHCONR 6 R 7 , NHCO 2 R 6 , NHC (S) OR 6 , SO 2 NR 6 R 7 ; CH 2 heterocyclic ring, CN; и любой возможно содержащий заместители гетероцикл или возможно содержащий заместители арил независимо группы R2, R3, R4 или R5, выбранный из:and any optionally substituted heterocycle or optionally substituted aryl independently of the group R 2 , R 3 , R 4 or R 5 selected from:
Figure 00000009
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000014
 где X представляет собой О, S, N-RB2, Se; RB1 представляет собой Н, ОН, NH2, SH, линейный или разветвленный C1-10 алкил, F, Cl, Br, I, X-RB2, -C≡C-RB2, CO2RB2; RB2 представляет собой Н, ОН, NH2, линейный или разветвленный С1-5 алкил, фенил;where X represents O, S, NR B2 , Se; R B1 represents H, OH, NH 2 , SH, linear or branched C 1-10 alkyl, F, Cl, Br, I, XR B2 , —C≡CR B2 , CO 2 R B2 ; R B2 represents H, OH, NH 2 , linear or branched C 1-5 alkyl, phenyl; R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, возможно содержащую заместители алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, гетероцикл или возможно содержащий заместители арил;R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, optionally substituted alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl, heterocycle or optionally substituted aryl; R8 представляет собой водород, возможно содержащую заместители алкильную цепь, возможно содержащую заместители алкенильную цепь, возможно содержащую заместители алкинильную цепь, возможно содержащий заместители арил, возможно содержащий заместители гетероцикл;R 8 is hydrogen, optionally substituted alkyl chain, optionally substituted alkenyl chain, optionally substituted alkynyl chain, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle; Y представляет собой С, N, S;Y represents C, N, S; при этом указанный способ получения аналога цитозинового нуклеозида включает следующие этапы:however, the specified method for producing an analog of a cytosine nucleoside includes the following steps: (i) проведение химической реакции предшественника цитозинового нуклеинового основания формулы II, где Y, R1, R4, R5, R6 и R7 определены, как указано выше, с подходящими реагентами для модификации аминогруппы в положении N4 для введения подходящего заместителя, описанного как заместитель R2 и R3, при этом полученное указанное модифицированное цитозиновое нуклеиновое основание формулы II необязательно очищают обычными способами очистки; или в альтернативном варианте, осуществление способа начинают непосредственно с исходных продуктов, представленных цитозиновым нуклеиновым основанием формулы II как таковым.(i) conducting a chemical reaction of a cytosine nucleic base precursor of formula II, wherein Y, R 1 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above with suitable reagents to modify the amino group at position 4 to introduce a suitable substituent described as a substituent of R 2 and R 3 , wherein the resultant said modified cytosine nucleic base of formula II is optionally purified by conventional purification methods; or in an alternative embodiment, the implementation of the method begins directly with the starting products represented by the cytosine nucleic base of formula II as such.
Figure 00000015
Figure 00000015
 (ii) проведение биокаталитической реакции вышеупомянутого модифицированного цитозинового нуклеинового основания формулы II с подходящим субстратом формулы III, представляющим собой аналог нуклеозида,(ii) carrying out a biocatalytic reaction of the aforementioned modified cytosine nucleic base of formula II with a suitable substrate of formula III, which is a nucleoside analogue,
Figure 00000016
Figure 00000016
 где Z1, Z2, RS1, RS2, RS3, RS4, RS5 определены, как указано выше, и основание выбрано из: урацила, аденина, цитозина, гуанина, тимина, гипоксантина, ксантина, тиоурацила, тиогуанина, 9-H-пурин-2-амина, 7-метилгуанина, 5-фторурацила, 5-бромурацила, 5-хлорурацила, 5,6-дигидроурацила, 5-метилцитозина и 5-гидроксиметилцитозина, птеридона (pteridone) и их любого содержащего заместители производного;where Z 1 , Z 2 , R S1 , R S2 , R S3 , R S4 , R S5 are defined as described above, and the base is selected from: uracil, adenine, cytosine, guanine, thymine, hypoxanthine, xanthine, thiouracil, thioguanine, 9-H-purin-2-amine, 7-methylguanine, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-chlorurouracil, 5,6-dihydrouracil, 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine, pteridone and any substituent derivative thereof ; при этом вышеуказанная реакция, осуществляемая на этапе ii), включает добавление в подходящей реакционной водной среде и в подходящих условиях реакции фермента нуклеозидфосфорилазы: фермента пиримидиннуклеозидфосфорилазы, либо фермента пуриннуклеозидфосфорилазы, либо их комбинаций, к смеси исходных веществ, содержащей цитозиновое нуклеиновое основание формулы II и аналог нуклеозида формулы III,wherein the above reaction, carried out in step ii), involves the addition of a nucleoside phosphorylase enzyme: a pyrimidine nucleoside phosphorylase enzyme, or a purine nucleoside phosphorylase enzyme, or combinations thereof, to a mixture of starting materials containing a cytosine nucleic acid base of the formula II in a suitable reaction aqueous medium and under suitable reaction conditions a nucleoside of formula III, (iii) возможно снятие защиты с аминогруппы в положении N4 в аналоге цитозинового нуклеозида для восстановления свободной первичной аминогруппы N4 в аналоге цитозинового нуклеозида формулы I, который затем очищают обычными способами очистки.(iii) it is possible to deprotect the amino group at position N 4 in the cytosine nucleoside analog to restore the free primary amino group N 4 in the cytosine nucleoside analog of formula I, which is then purified by conventional purification methods. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что цитозиновое нуклеиновое основание формулы II для переноса под действием фермента пиримидиннуклеозидфосфорилазы выбрано из следующих соединений:2. The method according to p. 1, characterized in that the cytosine nucleic base of formula II for transfer under the action of the pyrimidine nucleoside phosphorylase enzyme is selected from the following compounds:
Figure 00000017
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000018
 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получаемые аналоги нуклеозидов, их промежуточные соединения или пролекарства выбраны из: капецитабина, децитабина, 5-азацитидина, цитарабина, эноцитабина, гемцитабина, зальцитабина, ибацитабина, сапацитабина, 2′-С-циано-2′-дезокси-1-β-D-арабинопентофуранозилцитозина, галоцитабина, валопицитабина, 2′-дезокси-4′-тиоцитидина, тиарабина (Thiarabine), 2′-дезокси-4′-тио-5-азацитидина или априцитарабина (Apricitarabine).3. The method according to p. 1, characterized in that the obtained nucleoside analogues, their intermediates or prodrugs are selected from: capecitabine, decitabine, 5-azacitidine, cytarabine, enocytabine, gemcitabine, zalcitabine, ibacitabine, sapacitabine, 2′-C-cyano -2′-deoxy-1-β-D-arabinopentofuranosylcytosine, halocitabine, valopicytabine, 2′-deoxy-4′-thiocytidine, thiarabine (Thiarabine), 2′-deoxy-4′-thio-5-azazitidine or apricitarabine (Apricitarabine ) 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что получаемые аналоги нуклеозидов, их промежуточные соединения или пролекарства выбраны из: капецитабина, децитабина, 5-азацитидина, цитарабина, эноцитабина, гемцитабина, зальцитабина, ибацитабина, сапацитабина, 2′-С-циано-2′-дезокси-1-β-D-арабинопентофуранозилцитозина, галоцитабина, валопицитабина, 2′-дезокси-4′-тиоцитидина, тиарабина (Thiarabine), 2′-дезокси-4′-тио-5-азацитидина или априцитарабина (Apricitarabine).4. The method according to p. 2, characterized in that the obtained nucleoside analogues, their intermediates or prodrugs are selected from: capecitabine, decitabine, 5-azacytidine, cytarabine, enocytabine, gemcitabine, zalcitabine, ibacitabine, sapacitabine, 2′-C-cyano -2′-deoxy-1-β-D-arabinopentofuranosylcytosine, halocitabine, valopicytabine, 2′-deoxy-4′-thiocytidine, thiarabine (Thiarabine), 2′-deoxy-4′-thio-5-azazitidine or apricitarabine (Apricitarabine ) 5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что источником нативного фермента и его мутантов или вариантов, или рекомбинантного фермент нуклеозидфосфорилаза являются мезофильные, термофильные или гипертермофильные организмы.5. The method according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the source of the native enzyme and its mutants or variants, or the recombinant nucleoside phosphorylase enzyme are mesophilic, thermophilic or hyperthermophilic organisms. 6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что источник нативного фермента и его мутантов или вариантов, или рекомбинантного фермент нуклеозидфосфорилаза выбран из Archaea или бактерий.6. The method according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the source of the native enzyme and its mutants or variants, or the recombinant nucleoside phosphorylase enzyme is selected from Archaea or bacteria. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что фермент нуклеозидфосфорилаза выделен из Archaea, выбранных из: Sulfolobus solfataricus или Aeropyrum pernix.7. The method according to p. 6, characterized in that the nucleoside phosphorylase enzyme is isolated from Archaea selected from: Sulfolobus solfataricus or Aeropyrum pernix. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фермент нуклеозидфосфорилаза или его функциональная часть кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из: SEQ ID NO. 1, 2, 5, 7, 9 или 11; или8. The method according to p. 1, characterized in that the nucleoside phosphorylase enzyme or its functional part is encoded by a nucleotide sequence selected from: SEQ ID NO. 1, 2, 5, 7, 9 or 11; or a) нуклеотидной последовательности, которая комплементарна SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиa) a nucleotide sequence that is complementary to SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or b) последовательности, которая с учетом вырожденности кода соответствует SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиb) a sequence which, given the degeneracy of the code, corresponds to the SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or c) нуклеотидной последовательности, гибридизующейся в очень жестких условиях с SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; с комплементарной SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11 последовательностью; или с гибридизационным зондом, полученным из SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11, или последовательностью, комплементарной им; илиc) a nucleotide sequence hybridizing under very stringent conditions with SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; with complementary SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11 by sequence; or with a hybridization probe derived from SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 or 11, or a sequence complementary to them; or d) нуклеотидной последовательности, обладающей по меньшей мере 80% идентичностью последовательности SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиd) a nucleotide sequence having at least 80% sequence identity SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or e) нуклеотидной последовательности, обладающей по меньшей мере 59% идентичностью последовательности SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиe) a nucleotide sequence having at least 59% sequence identity SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or f) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID. NO: 3, 4, 6, 8, 10 или 12.f) a nucleotide sequence encoding an amino acid sequence selected from SEQ ID. NO: 3, 4, 6, 8, 10, or 12. 9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что получаемый аналог нуклеозида представляет собой капецитабин, рибонуклеозид, используемый в качестве исходного вещества, выбран из: 5′-дезоксиуридина, 5′-дезокси-5-метилуридина или 5′-дезокси-5-хлоруридина; и нуклеиновое основание, также используемое в качестве исходного вещества для переноса под действием фермента пиримидиннуклеозидфосфорилазы, представляет собой пентил-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил)карбамат.9. The method according to p. 3, characterized in that the obtained nucleoside analog is capecitabine, the ribonucleoside used as the starting material is selected from: 5′-deoxyuridine, 5′-deoxy-5-methyluridine or 5′-deoxy-5 -chlorururidine; and the nucleic base, also used as a starting material for transfer under the action of the pyrimidine nucleoside phosphorylase enzyme, is pentyl- (5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl) carbamate. 10. Способ по п. 3, отличающийся тем, что получаемый аналог нуклеозида представляет собой цитарабин, рибонуклеозид, используемый в качестве исходного вещества, представляет собой 9-(b-D-арабинофуранозил)урацил, и нуклеиновое основание, также используемое в качестве исходного вещества для переноса под действием фермента пиримидиннуклеозидфосфорилазы, представляет собой N-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил)пентанамид.10. The method according to p. 3, characterized in that the resulting nucleoside analog is cytarabine, ribonucleoside used as starting material, is 9- (bD-arabinofuranosyl) uracil, and a nucleic base also used as starting material for transfer under the action of the enzyme pyrimidine nucleoside phosphorylase, it is N- (2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl) pentanamide. 11. Применение мезофильной, термофильной или гипертермофильной нуклеозидфосфорилазы либо нативной, либо ее мутантов, либо вариантов, или рекомбинантного фермента, или его функциональной части; или рекомбинантного вектора экспрессии, содержащего последовательность, кодирующую природную или рекомбинантную, мезофильную, термофильную или гипертермофильную нуклеозидфосфорилазу или ее функциональную часть, функционально связанную с одной или более контрольными последовательностями, которые направляют экспрессию или сверхэкспрессию указанной нуклеозидфосфорилазы в подходящем хозяине; или микроорганизма или клетки-хозяина, их содержащей, для получения аналогов цитозиновых нуклеозидов, их промежуточных соединений или пролекарств, подходящих в качестве противораковых или противовирусных лекарственных средств.11. The use of a mesophilic, thermophilic or hyperthermophilic nucleoside phosphorylase, either native or its mutants, or variants, or a recombinant enzyme, or its functional part; or a recombinant expression vector containing a sequence encoding a natural or recombinant, mesophilic, thermophilic or hyperthermophilic nucleoside phosphorylase or its functional part, operably linked to one or more control sequences that direct the expression or overexpression of said nucleoside phosphorylase in a suitable host; or a microorganism or host cell containing them, to obtain analogues of cytosine nucleosides, their intermediates or prodrugs suitable as anti-cancer or antiviral drugs. 12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что мезофильный, термофильный или гипертермофильный фермент нуклеозидфосфорилаза или его функциональная часть кодируется нуклеотидной последовательностью, выбранной из: SEQ ID NO. 1, 2, 5, 7, 9 или 11; или12. The use according to claim 11, characterized in that the mesophilic, thermophilic or hyperthermophilic nucleoside phosphorylase enzyme or its functional part is encoded by a nucleotide sequence selected from: SEQ ID NO. 1, 2, 5, 7, 9 or 11; or а) нуклеотидной последовательности, которая комплементарна SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиa) a nucleotide sequence that is complementary to SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or b) последовательности, которая с учетом вырожденности кода соответствует SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиb) a sequence which, given the degeneracy of the code, corresponds to the SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or c) нуклеотидной последовательности, гибридизующейся в очень жестких условиях с SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; с комплементарной SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11 последовательностью; или с гибридизационным зондом, полученным из SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11, или последовательностью, комплементарной им; илиc) a nucleotide sequence hybridizing under very stringent conditions with SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; with complementary SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11 by sequence; or with a hybridization probe derived from SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 or 11, or a sequence complementary to them; or d) нуклеотидной последовательности, обладающей по меньшей мере 80% идентичностью последовательности SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиd) a nucleotide sequence having at least 80% sequence identity SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or e) нуклеотидной последовательности, обладающей по меньшей мере 59% идентичностью последовательности SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9 или 11; илиe) a nucleotide sequence having at least 59% sequence identity SEQ ID. NO: 1, 2, 5, 7, 9, or 11; or f) нуклеотидной последовательности, кодирующей аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID. NO: 3, 4, 6, 8, 10 или 12.f) a nucleotide sequence encoding an amino acid sequence selected from SEQ ID. NO: 3, 4, 6, 8, 10, or 12. 13. Применение по любому из пп. 11 или 12, отличающееся тем, что получаемые аналоги цитозиновых нуклеозидов, их промежуточные соединения или пролекарства выбраны из: капецитабина, децитабина, 5-азацитидина, цитарабина, эноцитабина, гемцитабина, зальцитабина, ибацитабина, сапацитабина, 2′-С-циано-2′-дезокси-1-β-D-арабинопентофуранозилцитозина, галоцитабина, влопицитабина, 2′-дезокси-4′-тиоцитидина, тиарабина, 2′-дезокси-4′-тио-5-азацитидина и априцитарабина.13. The use according to any one of paragraphs. 11 or 12, characterized in that the obtained analogues of cytosine nucleosides, their intermediates or prodrugs are selected from: capecitabine, decitabine, 5-azacytidine, cytarabine, enocytabine, gemcitabine, zalcitabine, ibacitabine, sapacitabine, 2′-C-cyano-2 ′ -deoxy-1-β-D-arabinopentofuranosylcytosine, halocitabine, vlopicitabine, 2′-deoxy-4′-thiocytidine, thiarabine, 2′-deoxy-4′-thio-5-azacytidine and apricitarabine. 14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что получаемый аналог цитозинового нуклеозида, его промежуточные соединения или пролекарства представляют собой капецитабин.14. The use according to claim 13, characterized in that the resulting cytosine nucleoside analogue, its intermediates or prodrugs are capecitabine. 15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что получаемый аналог цитозинового нуклеозида, его промежуточные соединения или пролекарства представляют собой цитарабин. 15. The use according to claim 14, characterized in that the resulting cytosine nucleoside analogue, its intermediates or prodrugs are cytarabine.
RU2015113737A 2015-04-14 2015-04-14 ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES RU2015113737A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015113737A RU2015113737A (en) 2015-04-14 2015-04-14 ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015113737A RU2015113737A (en) 2015-04-14 2015-04-14 ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015113737A true RU2015113737A (en) 2016-11-10
RU2015113737A3 RU2015113737A3 (en) 2018-12-13

Family

ID=57267519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015113737A RU2015113737A (en) 2015-04-14 2015-04-14 ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2015113737A (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015113737A3 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3105823C (en) Enzymatic synthesis of 4'-ethynyl nucleoside analogs
GB2568397A (en) Novel use
EP2992107B1 (en) Biocatalytic production of nucleoside analogues as active pharmaceutical ingredients
EP2993177A1 (en) A chemo-enzymatic preparation method for purine nucleosides and their deaza- and aza- analogues
JP2023519395A (en) Method for preparing 3'-O-amino-2'-deoxyribonucleoside-5'-triphosphate
US20160312261A1 (en) Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
RU2015113737A (en) ENZYMATIC PRODUCTION OF ANALOGUES OF CYTOSINE NUCLEOSIDES
WO2024040628A1 (en) Method for enzyme-catalyzed synthesis of purine nucleoside and composition
JP4802712B2 (en) Solution phase synthesis of ribonucleic acid compounds and oligonucleic acid compounds
EP4291633A1 (en) Synthesis of uridine
WO2022133205A1 (en) Synthesis of antiviral nucleosides
CN106834176B (en) Nucleoside phosphorylase, coding gene, high-yield strain thereof and application
WO2001012644A1 (en) Dinucleoside 5',5'-tetraphosphates as inhibitors of viral reverse transcriptases and viruses
WO2002031176A1 (en) Process for producing nucleoside
CN107849594B (en) Deamination of organophosphorus nucleosides
JP7482188B2 (en) Enzymatic synthesis of 4'-ethyl nucleoside analogues
JP2016198075A (en) Enzymatic production of cytosine nucleoside analogues
EP2883959A1 (en) Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
EP4153189A1 (en) Synthesis of fluorinated nucleotides
CN116744938A (en) Synthesis of antiviral nucleosides
KR20160123677A (en) Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
JP4010996B2 (en) Process for producing deoxynucleoside 5'-monophosphate
BR102015010201A2 (en) enzymatic production of cytosine nucleoside analogs
CN104072558A (en) 5-substituted pyrimidine nucleoside-thiazolidine hybrid with anti-HIV activity and preparation method thereof
KR20060095772A (en) alpha;-1-PHOSPHORYLATED-2- DEOXY-2-FLUOROARABINOSIDE AND PROCESS FOR PRODUCING- 2'-DEOXY-2'FLUORO-beta-D-ARABINONUCLEOSIDE

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190327