RU2014117293A - OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM - Google Patents

OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM Download PDF

Info

Publication number
RU2014117293A
RU2014117293A RU2014117293/10A RU2014117293A RU2014117293A RU 2014117293 A RU2014117293 A RU 2014117293A RU 2014117293/10 A RU2014117293/10 A RU 2014117293/10A RU 2014117293 A RU2014117293 A RU 2014117293A RU 2014117293 A RU2014117293 A RU 2014117293A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
oligonucleotide
phosphite
azide
organic radical
Prior art date
Application number
RU2014117293/10A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Дмитрий Александрович Стеценко
Максим Сергеевич Купрюшин
Дмитрий Владимирович Пышный
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
Priority to RU2014117293/10A priority Critical patent/RU2014117293A/en
Publication of RU2014117293A publication Critical patent/RU2014117293A/en

Links

Abstract

1.Производные олигонуклеотидов, содержащие одну или более фосфорамидных групп, соответствующих общей формуле (I):(I)где заместители R и Rнезависимо являются остатками нуклеозидов или модифицированных нуклеозидов, в том числе входящих в состав олигонуклеотида, либо один из них является остатком нуклеозида или олигонуклеотида, а другой является линкером к полимерному носителю, органическим радикалом или атомом водорода;Rявляется атомом водорода Н или органическим радикалом.2.Производное олигонуклеотидов по п. 1, отличающееся тем, что органический радикал Rвыбирается из группы, содержащей в том числе алкилазидную группу, соответствующие защитные группы, ацильную группу -СОR, алкоксикарбонильную группу -СООR, в том числе 9-флуоренилметоксикарбонильную группу (Fmoc), и карбамоильную группу -СОNRR, где Rи Rмогут быть независимо атомом водорода или органическим радикалом, в том числе защитной группой.3. Способ получения производных олигонуклеотидов по п. 1, включающий взаимодействие фосфита (II) с азидом RNпри температуре в диапазоне от -20С до 150С в течение периода времени от 1 мин до 24 ч до превращения указанного фосфита (II) в соответствующее защищенное производное олигонуклеотида по п. 1, и последующее удаление защитных групп с получением незащищенного модифицированного олигонуклеотида, содержащего одну или более фосфорамидных групп (I)(II)4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что проводится выделение и очистка полученного модифицированного нуклеотида или олигонуклеотида при помощи обычных хроматографических или электрофоретических методов выделения и очистки нуклеотидов или олигонуклеотидов.5. Способ по п. 3 или 4, отличающийс1. Derivatives of oligonucleotides containing one or more phosphoramide groups corresponding to the general formula (I) :( I) where the substituents R and R are independently nucleoside or modified nucleoside residues, including those included in the oligonucleotide, or one of them is a nucleoside residue or oligonucleotide, and the other is a linker to a polymer carrier, an organic radical or a hydrogen atom; R is a hydrogen atom H or an organic radical. 2. The oligonucleotide derivative according to claim 1, characterized in that The radical R is selected from the group consisting of, among other things, the alkyl azide group, the corresponding protecting groups, the acyl group -COR, the alkoxycarbonyl group -COOR, including the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc), and the carbamoyl group -CONRR, where R and R can independently be an atom hydrogen or an organic radical, including a protecting group. 3. A method for producing oligonucleotide derivatives according to claim 1, comprising reacting phosphite (II) with RN azide at a temperature in the range of -20 ° C to 150 ° C for a period of 1 minute to 24 hours before converting said phosphite (II) into the corresponding protected oligonucleotide derivative according to claim 1 . 1, and the subsequent removal of the protective groups to obtain an unprotected modified oligonucleotide containing one or more phosphoramide groups (I) (II) 4. The method according to claim 3, characterized in that the isolation and purification of the obtained modified nucleotide or oligonucleotide is carried out using conventional chromatographic or electrophoretic methods for the isolation and purification of nucleotides or oligonucleotides. A method according to claim 3 or 4, characterized in

Claims (15)

1.Производные олигонуклеотидов, содержащие одну или более фосфорамидных групп, соответствующих общей формуле (I):1. Derivatives of oligonucleotides containing one or more phosphoramide groups corresponding to the general formula (I):
Figure 00000001
(I)
Figure 00000001
(I) где заместители R и R1 независимо являются остатками нуклеозидов или модифицированных нуклеозидов, в том числе входящих в состав олигонуклеотида, либо один из них является остатком нуклеозида или олигонуклеотида, а другой является линкером к полимерному носителю, органическим радикалом или атомом водорода;where the substituents R and R 1 independently are residues of nucleosides or modified nucleosides, including those that are part of the oligonucleotide, or one of them is a residue of a nucleoside or oligonucleotide, and the other is a linker to a polymer carrier, an organic radical or a hydrogen atom; R2 является атомом водорода Н или органическим радикалом.R 2 is a hydrogen atom H or an organic radical. 2.Производное олигонуклеотидов по п. 1, отличающееся тем, что органический радикал R2 выбирается из группы, содержащей в том числе алкилазидную группу, соответствующие защитные группы, ацильную группу -СОR3, алкоксикарбонильную группу -СООR3, в том числе 9-флуоренилметоксикарбонильную группу (Fmoc), и карбамоильную группу -СОNR3R4, где R3 и R4 могут быть независимо атомом водорода или органическим радикалом, в том числе защитной группой.2. The oligonucleotide derivative according to claim 1, characterized in that the organic radical R 2 is selected from the group consisting of, among other things, the alkyl azide group, the corresponding protecting groups, the acyl group -COR 3 , the alkoxycarbonyl group -COOR 3 , including 9-fluorenylmethoxycarbonyl a group (Fmoc), and a carbamoyl group —CONR 3 R 4 , where R 3 and R 4 may independently be a hydrogen atom or an organic radical, including a protecting group. 3. Способ получения производных олигонуклеотидов по п. 1, включающий взаимодействие фосфита (II) с азидом R2N3 при температуре в диапазоне от -20оС до 150оС в течение периода времени от 1 мин до 24 ч до превращения указанного фосфита (II) в соответствующее защищенное производное олигонуклеотида по п. 1, и последующее удаление защитных групп с получением незащищенного модифицированного олигонуклеотида, содержащего одну или более фосфорамидных групп (I)3. A process for the preparation of oligonucleotides according to Claim. 1, comprising reacting a phosphite (II) with an azide N 3 R 2 in a temperature range of -20 C to 150 C for a period of from 1 minute to 24 hours until the conversion of said phosphite (II) to the corresponding protected oligonucleotide derivative according to claim 1, and subsequent removal of the protective groups to obtain an unprotected modified oligonucleotide containing one or more phosphoramide groups (I)
Figure 00000002
(II)
Figure 00000002
(Ii) 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что проводится выделение и очистка полученного модифицированного нуклеотида или олигонуклеотида при помощи обычных хроматографических или электрофоретических методов выделения и очистки нуклеотидов или олигонуклеотидов.4. The method according to p. 3, characterized in that the selection and purification of the obtained modified nucleotide or oligonucleotide is carried out using conventional chromatographic or electrophoretic methods for the isolation and purification of nucleotides or oligonucleotides. 5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что используется метод твердофазного синтеза с использованием указанного фосфита (II), иммобилизованного на соответствующем полимерном носителе.5. The method according to p. 3 or 4, characterized in that the solid-phase synthesis method using the specified phosphite (II) is used, immobilized on an appropriate polymer carrier. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что используется метод твердофазного синтеза на автоматическом синтезаторе.6. The method according to p. 5, characterized in that the solid-phase synthesis method is used on an automatic synthesizer. 7. Способ по пп. 3-6, отличающийся тем, что реакция указанного фосфита (II) с азидом R2N3 проводится в соответствующем органическом растворителе или смеси двух или более растворителей.7. The method according to PP. 3-6, characterized in that the reaction of the specified phosphite (II) with azide R 2 N 3 is carried out in an appropriate organic solvent or a mixture of two or more solvents. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что органический растворитель для реакции выбирается из группы, содержащей следующие растворители: ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), ДМФА, N,N-диметилацетамид (ДМА), N-метилпирролидон (NMP), тетраметилмочевина, гексаметилфосфорамид, сульфолан, этилацетат, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, этиловый эфир.8. The method according to p. 7, characterized in that the organic solvent for the reaction is selected from the group consisting of the following solvents: acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme ), DMF, N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), tetramethylurea, hexamethylphosphoramide, sulfolane, ethyl acetate, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, ethyl ether. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что концентрация указанного азида находится в пределах от 0,001 М до 3 М.9. The method according to p. 7, characterized in that the concentration of the indicated azide is in the range from 0.001 M to 3 M. 10. Способ по пп. 3-9, отличающийся тем, что при реакции фосфита с азидом дополнительно прибавляется силилирующий агент или смесь двух или более силилирующих агентов.10. The method according to PP. 3-9, characterized in that during the reaction of the phosphite with azide, an additional silylating agent or a mixture of two or more silylating agents is added. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что силилирующий агент выбирается из группы, содержащей следующие силилирующие агенты: N,O-бис(триметилсилил)ацетамид (BSA), N,O-бис(триметилсилил)трифторацетамид (BSTFA), триметилхлорсилан, триметилбромсилан, триметилиодсилан, гексаметилдисилазан, триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf), триэтилхлорсилан, трет-бутилдиметилхлорсилан, диметилдихлорсилан, дифенилдихлорсилан.11. The method according to p. 10, characterized in that the silylating agent is selected from the group consisting of the following silylating agents: N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA), N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA), trimethylchlorosilane , trimethylbromosilane, trimethyliodosilane, hexamethyldisilazane, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf), triethylchlorosilane, tert-butyldimethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane, diphenyldichlorosilane. 12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что концентрация силилирующего агента находится в интервале от 0,1% до 30% по объему.12. The method according to p. 10, characterized in that the concentration of silylating agent is in the range from 0.1% to 30% by volume. 13. Способ по пп. 2-12, отличающийся тем, что при реакции фосфита с азидом дополнительно прибавляется органическое основание.13. The method according to PP. 2-12, characterized in that during the reaction of phosphite with azide, an organic base is additionally added. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанное основание выбирается из группы, содержащей триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA), N-метилморфолин, N-этилморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин, трибутиламин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), N-метилимидазол (NMI), 4-диметиламинопиридин (DMAP), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-бис-диметиламинонафталин, 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]децен-5 (TBD), 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]децен-5 (MTBD), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (TMG), 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин, фосфазеновое основание.14. The method of claim 13, wherein said base is selected from the group consisting of triethylamine, N, N-diisopropylethylamine (DIEA), N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, tributylamine, 2, 6-lutidine, 2,4,6-collidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), N-methylimidazole (NMI), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0 ] undecene-7 (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonen-5 (DBN), 1,8-bis-dimethylaminonaphthalene, 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] decen-5 (TBD ), 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] decen-5 (MTBD), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG), 2-tert-butyl-1,1,3, 3-tetramethylguanidine, f sfazenovoe base. 15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что концентрация указанного основания находится в интервале от 0,1% до 30% по объему. 15. The method according to p. 13, characterized in that the concentration of the specified base is in the range from 0.1% to 30% by volume.
RU2014117293/10A 2014-04-29 2014-04-29 OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM RU2014117293A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014117293/10A RU2014117293A (en) 2014-04-29 2014-04-29 OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014117293/10A RU2014117293A (en) 2014-04-29 2014-04-29 OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014117293A true RU2014117293A (en) 2015-11-10

Family

ID=54536151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014117293/10A RU2014117293A (en) 2014-04-29 2014-04-29 OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2014117293A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2956288T3 (en) Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of Retroviridae viral infection
TWI740546B (en) Methods for the preparation of ribosides
AU2012319172B2 (en) Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
ES2287772T3 (en) REGIONAL ELEMENT SYNTHESIS OF CCI-779.
RU2014134380A (en) MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND METHOD FOR PRODUCING THEM
CN104861027A (en) Novel oleanolic acid derivatives, and preparation method and application thereof
CA2878945A1 (en) Chiral control
RU2016138168A (en) ANALOGUES OF OLIGONUCLEOTIDES AS MEANS OF SPLICING CORRECTION FOR TREATMENT OF MUSCLE DYSTROPHY OF DUSHEN
AU2012212508B2 (en) Methods of making HIV attachment inhibitor prodrug compound and intermediates
CA2872171A1 (en) Process for the preparation of 2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-ribofuranosyl nucleoside compounds
CA2835932C (en) Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents
Liu et al. C-3 halo and 3-methyl substituted 5′-nor-3-deazaaristeromycins: Synthesis and antiviral properties
Yoo et al. Synthesis of novel (2R, 4R)-and (2S, 4S)-iso dideoxynucleosides with exocyclic methylene as potential antiviral agents
JP2015523337A (en) Sulfilimine and sulfoxide process for producing festinavir
CN107098936B (en) Preparation method of TAF nucleoside derivative
RU2014117293A (en) OLIGONUCLEOTIDE DERIVATIVES CONTAINING ONE OR MORE MODIFIED PHOSPHATE GROUPS, AND METHOD FOR PRODUCING THEM
WO2019006455A1 (en) Chiral phosphoramidite auxiliaries and methods of their use
Amiable et al. Unprecedented formation of 8 (R), 5′-O-cycloribonucleosides through a triflation reaction of purine ribonucleosides
Shimizu et al. BH3 as a protecting group for phosphonic acid: a novel method for the synthesis of dinucleoside H-phosphonate
Dang et al. Syntheses of nucleosides with a 1′, 2′-β-lactam moiety as potential inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
CA2904374C (en) Process for the preparation of 4-amino-1-((1s,4r,5s)-2-fluoro-4,5-dihydroxy-3-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl)-1h-pyrimidin-2-one
Strittmatter et al. Synthesis of 4′-C-alkylated-5-iodo-2′-deoxypyrimidine nucleosides
TW202122113A (en) Ligand-modified nucleic acids, synthesis thereof, and intermediates thereto
Higashida et al. Nucleoside H-boranophosphonates: a new class of boron-containing nucleotide analogues
RU2014134383A (en) OLIGONUCLEOTIDES WITH MODIFIED PHOSPHATE GROUP AND METHOD FOR PRODUCING THEM

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20151016

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20161003

HE9A Changing address for correspondence with an applicant