Claims (23)
1. Фармацевтическая композиция в форме быстрорастворимых микрогранул для вагинального введения, содержащая:1. Pharmaceutical composition in the form of instant microgranules for vaginal administration, containing:
(а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, активного при вагинальном введении;(a) a therapeutically effective amount of a drug active upon vaginal administration;
(b) полимерный наполнитель, обладающий двойственным свойством действия в качестве связующего, а также в качестве биоадгезивного вещества;(b) a polymer filler having the dual property of acting as a binder as well as a bioadhesive substance;
(c) сахарный спирт, сахарид или их смесь и(c) sugar alcohol, saccharide or a mixture thereof; and
(d) разрыхлитель;(d) a baking powder;
отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция быстро распадается при помещении в полость влагалища пациентки или субъекта, образуя вязкую суспензию, содержащую лекарственное средство, которая быстро, широко распределяется, покрывая слизистую оболочку влагалища.characterized in that said pharmaceutical composition rapidly disintegrates when placed in a vaginal cavity of a patient or subject, forming a viscous suspension containing a drug, which is rapidly, widely distributed, covering the mucous membrane of the vagina.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, противовирусных средств, противоинфекционных средств, спермицидов, стероидов, гормонов, аналгетиков, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, сердечно-сосудистых средств, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, антиаритмических средств, гипотензивных средств, диуретиков, неспецифических, коронарных, периферических и церебральных вазодилататоров, противомигренозных средств, средств против эректильной дисфункции, стимуляторов центральной нервной системы, седативных средств, снотворных средств, иммунодепрессантов, миорелаксантов, лекарственных средств, активных при пероральном введении, проявляющих значительные эффекты первого прохождения, агонистов β-адренорецепторов, транквилизаторов, антиоксидантов, витаминов, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, антимикоплазменных средств, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, противозачаточных средств, сульфаниламидных лекарственных средств, сульфонамидов, сульфонов, пептидов, белков, гормонов роста и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона или их смесей или комбинаций.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said therapeutically effective drug is selected from the group consisting of antifungal agents, antibacterial agents, antimicrobials, antiviral agents, anti-infective agents, spermicides, steroids, hormones, analgesics, including non-steroidal anti-inflammatory drugs medicines, cardiovascular agents, calcium channel blockers, beta blockers, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, diuretics , non-specific, coronary, peripheral and cerebral vasodilators, anti-migraines, anti-erectile dysfunction drugs, central nervous system stimulants, sedatives, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, oral drugs that show significant first-pass effects, β- agonists adrenergic receptors, tranquilizers, antioxidants, vitamins, antitrichomonas drugs, antiprotozoal drugs, antimycoplasmic drugs, ant urethroviral agents, nucleoside analogs, reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, contraceptives, sulfonamide drugs, sulfonamides, sulfones, peptides, proteins, growth hormones and luteinizing hormone releasing hormone, or mixtures or combinations thereof.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, выбранный из группы, состоящей из априцитабина, энтекавира, эмтрицитабина, тенофовира, абакавира, адефовира, невирапина, делавирдина, эфавиренца, UC-781, МКС-442, хиноксалинового производного НВY 097, DMP 266, индинавира, ампренавира, дарунавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, атазанавира, типранавира, элвитегравира и МК-2048 или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или их смесей или комбинаций.3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein said therapeutically effective drug is a reverse transcriptase inhibitor, a nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor, a non-nucleotide reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor selected from the group consisting of apricitabine, entecavir, emtricitabine , tenofovir, abacavir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, UC-781, MKS-442, quinoxaline derivative HBY 097, DMP 266, indinavir, amprenavir, darunavi RA, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, atazanavir, tipranavir, elvitegravir and MK-2048 or their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, or mixtures or combinations thereof.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из бутоконазола, нистатина, оксиконазола, флуконазола, позаконазола, клотримазола и кетоконазола или их фармацевтически приемлемых солей или их смесей или комбинаций.4. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that said therapeutically effective drug is an antifungal agent selected from the group consisting of butoconazole, nystatin, oxyconazole, fluconazole, posaconazole, clotrimazole and ketoconazole or their pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof or combinations.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой антибактериальное средство, выбранное из группы, состоящей из клиндамицина, сульфонамидов, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, доксициклина, метронидазола, макролидных антибиотиков, хинолонов, цефалоспоринов, цефокситина и цефтриаксона или их смесей или комбинаций.5. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that said therapeutically effective drug is an antibacterial agent selected from the group consisting of clindamycin, sulfonamides, erythromycin, clarithromycin, azithromycin, doxycycline, metronidazole, macrolide antibiotics, quinolones, cefal cefoxitin and ceftriaxone or mixtures or combinations thereof.
6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из пенцикловира, ацикловира, ганцикловира и валацикловира или их смесей или комбинаций.6. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that said therapeutically effective drug is an antiviral agent selected from the group consisting of penciclovir, acyclovir, ganciclovir and valaciclovir, or mixtures or combinations thereof.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой сердечнососудистое средство, выбранное из группы, состоящей из верапамила, пропранолола, метопролола, дилтиазема, исрадипина, фелодипина, нифедипина и никардипина или их смесей или комбинаций.7. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that said therapeutically effective drug is a cardiovascular agent selected from the group consisting of verapamil, propranolol, metoprolol, diltiazem, isradipine, felodipine, nifedipine and nicardipine, or mixtures or combinations thereof.
8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, индометацина, сулиндака, напроксена и набуметона или их смесей или комбинаций.8. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the therapeutically effective drug is a non-steroidal anti-inflammatory drug selected from the group consisting of aspirin, ibuprofen, indomethacin, sulindac, naproxen and nabumetone, or mixtures or combinations thereof.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из DL-альфа-токоферола, САРТЕХ 200, Tween 20, Tween 80, витамина Е TPGS, Capryol 90, CREMOPHOR EL, CARBITOL, PEG 400, лецитина, BRIJ 92, LABRASOL, триацетина, лаурилсульфата натрия, моностеарата этиленгликоля, полисорбатов PLURONIC GELUCIRE®, LABRAFIL®, LABRASOL®, IMWITOR®, лаурилсалицилата натрия и додецилсульфата натрия или их смесей.9. The pharmaceutical composition according to claim 1, additionally containing at least one surfactant selected from the group consisting of DL-alpha-tocopherol, CARTEX 200, Tween 20, Tween 80, Vitamin E TPGS, Capryol 90, CREMOPHOR EL , CARBITOL, PEG 400, lecithin, BRIJ 92, LABRASOL, triacetin, sodium lauryl sulfate, ethylene glycol monostearate, PLURONIC GELUCIRE® polysorbates, LABRAFIL®, LABRASOL®, IMWITOR®, sodium lauryl salicylate and sodium dodecyl.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из лецитинов, гидрогенизированных лецитинов, лизолецитина, гидрогенизированных лизолецитинов, лизофосфолипидов и их производных, фосфолипидов и их производных, солей алкилсульфатов, солей жирных кислот, докузата натрия, стеарилового спирта, глицерилпальмитостеарата, смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина, сложных моно- и диэфиров PEG и свободного PEG или их смесей.10. The pharmaceutical composition according to claim 1, additionally containing at least one lipid selected from the group consisting of lecithins, hydrogenated lecithins, lysolecithin, hydrogenated lysolecithins, lysophospholipids and their derivatives, phospholipids and their derivatives, salts of alkyl sulfates, salts of fatty acids, sodium docusate, stearyl alcohol, glyceryl palmitostearate, mixtures of glycerol mono-, di- and triesters, PEG mono- and diesters and free PEG or mixtures thereof.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно содержащая совокупность быстродиспергируемых микрогранул, каждая из которых характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 400 мкм и содержит (1) разрыхлитель и (2) сахарный спирт или сахарид, отличающаяся тем, что каждый из указанного сахарного спирта или сахарида характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 30 мкм.11. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, additionally containing a set of rapidly dispersible microgranules, each of which is characterized by an average particle size of not more than about 400 microns and contains (1) a disintegrant and (2) sugar alcohol or saccharide, characterized in that each of said sugar alcohol or saccharide is characterized by an average particle size of not more than about 30 microns.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что соотношение быстрорастворимых микрогранул, содержащих лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранул варьирует в диапазоне от приблизительно 50:1 до приблизительно 1:2.12. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the ratio of instant drug-containing microgranules to fast-dispersing microgranules ranges from about 50: 1 to about 1: 2.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что быстродиспергируемые микрогранулы содержат разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, крахмалгликолята натрия, сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их смесей.13. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the rapidly dispersible microgranules contain a disintegrant selected from the group consisting of crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose and low substitution hydroxypropyl cellulose or mixtures thereof.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что быстродиспергируемые микрогранулы содержат сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из арабита, эритрита, глицерина, изомальта, лактита, мальтита, маннита, сорбита и ксилита или их комбинаций.14. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the rapidly dispersible microgranules contain sugar alcohol selected from the group consisting of arabitol, erythritol, glycerol, isomalt, lactitol, maltitol, mannitol, sorbitol and xylitol, or combinations thereof.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно определяемая как быстрорастворимая таблетка, которая распадается в течение приблизительно 60 секунд при тестировании на распадаемость с помощью способа по USP <701>.15. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, further defined as an instant tablet that disintegrates within approximately 60 seconds when tested for disintegration using the method according to USP <701>.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно определяемая как быстрорастворимая таблетка, содержащая указанные быстродиспергируемые микрогранулы со средним размером частиц не более чем приблизительно 400 мкм, дополнительно содержащие разрыхлитель и сахарный спирт или сахарид или их комбинацию, при этом каждый из них характеризуется средним размером частиц, не более чем приблизительно 30 мкм, отличающаяся тем, что указанная быстрорастворимая таблетка проявляет следующие свойства:16. The pharmaceutical composition according to clause 15, further defined as a quick-dissolving tablet containing said quick-dispersing micro granules with an average particle size of not more than about 400 microns, further containing a disintegrant and sugar alcohol or saccharide or a combination thereof, each of which is characterized by an average size particles, not more than approximately 30 microns, characterized in that the said instant tablet exhibits the following properties:
i) прочность на истирание не более чем 1% по весу иi) abrasion resistance not more than 1% by weight and
ii) достаточная твердость таблетки, подходящая для упаковки в блистеры или флаконы для хранения, транспортировки, коммерческого распространения и конечного применения.ii) sufficient hardness of the tablet, suitable for packaging in blisters or vials for storage, transportation, commercial distribution and end use.
17. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий:17. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to claim 1, including:
а) получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих:a) obtaining instant microgranules containing:
i. по меньшей мере одно терапевтически эффективное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, противовирусных средств, противоинфекционных средств, спермицидов, стероидов, гормонов, аналгетиков, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, сердечно-сосудистых средств, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, антиаритмических средств, гипотензивных средств, диуретиков, неспецифических, коронарных, периферических и церебральных вазодилататоров, противомигренозных средств, средств против эректильной дисфункции, стимуляторов центральной нервной системы, седативных средств, снотворных средств, иммунодепрессантов, миорелаксантов, лекарственных средств, активных при пероральном введении, проявляющих значительные эффекты первого прохождения, агонистов β-адренорецепторов, транквилизаторов, антиоксидантов, витаминов, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, антимикоплазменных средств, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, противозачаточных средств, сульфаниламидных лекарственных средств, сульфонамидов, сульфонов, пептидов, белков, гормонов роста и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона или их смесей или комбинаций;i. at least one therapeutically effective drug selected from the group consisting of antifungal agents, antibacterial agents, antimicrobials, antiviral agents, anti-infective agents, spermicides, steroids, hormones, analgesics, including non-steroidal anti-inflammatory drugs, cardiovascular blockers, cardiovascular agents, calcium channels, beta-blockers, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, diuretics, non-specific, coronary, peripherally and cerebral vasodilators, anti-migraines, anti-erectile dysfunction drugs, central nervous system stimulants, sedatives, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, oral drugs that show significant first-pass effects, β-adrenergic agonists, tranquilizers, antioxidants, antioxidants, antioxidants vitamins, antitrichomonas drugs, antiprotozoal drugs, antimycoplasmic drugs, antiretroviral drugs, nucleoside analogues reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, contraceptives, sulfonamide drugs, sulfonamides, sulfones, peptides, proteins, growth hormones and the releasing hormone luteinizing hormone, or mixtures or combinations thereof;
ii. по меньшей мере один сахарный спирт, сахарид или их смесь, выбранные из группы, состоящей из маннита; иii. at least one sugar alcohol, saccharide, or a mixture thereof, selected from the group consisting of mannitol; and
iii. полимерный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, многоосновных карбоновых кислот, поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и поливинилацетата, сополимера этиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, сополимера молочной и гликолевой кислот, полиамида, солей альгиновой кислоты, каррагинана, хитозана и целлюлозной камеди.iii. a polymer filler selected from the group consisting of low substitution hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polybasic carboxylic acids, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone copolymer and polyvinyl acetate, ethylene glycol copolymer 6000, vinyl caprolate polyamide, vinyl acetate salts of alginic acid, carrageenan, chitosan and cellulose gum.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий:18. The method according to 17, further comprising:
b) получение быстродиспергируемых микрогранул, содержащих:b) obtaining rapidly dispersible microspheres containing:
i. по меньшей мере один сахарный спирт, сахарид или их смесь, выбранные из группы, состоящей из арабита, эритрита, глицерина, изомальта, лактита, мальтита, маннита, сорбита и ксилита или их комбинаций; иi. at least one sugar alcohol, saccharide, or a mixture thereof, selected from the group consisting of arabitol, erythritol, glycerol, isomalt, lactitol, maltitol, mannitol, sorbitol, and xylitol, or combinations thereof; and
ii. по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, крахмалгликолята натрия, сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их смесей в соотношении от 90:10 до 99:1;ii. at least one disintegrant selected from the group consisting of crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose and low substitution hydroxypropyl cellulose or mixtures thereof in a ratio of from 90:10 to 99: 1;
c) смешивание быстрорастворимых микрогранул этапа а), быстродиспергируемых микрогранул этапа b) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя, выбранного из группы, состоящей из заполнителей, разрыхлителей и смазывающих веществ, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, стеарата магния и стеарилфумарата натрия; иc) mixing the instant microgranules of step a), the fast-dispersing microgranules of step b) and at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of fillers, disintegrants and lubricants selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, crospovidone, low hydroxypropyl cellulose degree of substitution, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate; and
d) прессование продукта из с) в быстрорастворимые таблетки путем прессования на роторном таблеточном прессе;d) compressing the product from c) into instant tablets by compression on a rotary tablet press;
отличающийся тем, что быстрорастворимая таблетка быстро распадается при помещении во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом, образуя вязкую суспензию, содержащую лекарственное средство, которая быстро, широко распределяется, покрывая слизистую оболочку влагалища.characterized in that the instant tablet rapidly disintegrates when placed in the vagina of the patient or subject in need thereof, forming a viscous suspension containing the drug, which is rapidly, widely distributed, covering the vaginal mucosa.
19. Способ по п.17, дополнительно включающий:19. The method according to 17, further comprising:
a) получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих тенофовир, маннит, гидроксиэтилцеллюлозу с низкой степенью замещения и необязательно кросповидон и биоадгезивный хитозан;a) preparation of instant microspheres containing tenofovir, mannitol, low substitution hydroxyethyl cellulose and optionally crospovidone and bioadhesive chitosan;
b) гранулирование маннита и кросповидона, каждый из которых характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 30 мкм, с получением быстродиспергируемых микрогранул;b) granulation of mannitol and crospovidone, each of which is characterized by an average particle size of not more than approximately 30 microns, with obtaining rapidly dispersible microgranules;
c) смешивание быстрорастворимых микрогранул этапа а), быстродиспергируемых микрогранул этапа b) и микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и стеарилфумарата натрия с образованием смеси иc) mixing the instant microgranules of step a), the fast-dispersing microgranules of step b) and microcrystalline cellulose, crospovidone and sodium stearyl fumarate to form a mixture and
d) прессование смеси этапа с) в быстрорастворимые таблетки при помощи роторного таблеточного пресса;d) compressing the mixture of step c) into instant tablets using a rotary tablet press;
отличающийся тем, что каждая быстрорастворимая таблетка распадается в течение приблизительно 60 секунд при тестировании на распадаемость с помощью способа по USP <701>.characterized in that each instant tablet disintegrates within approximately 60 seconds when tested for disintegration using the method according to USP <701>.
20. Способ по п.18 или 19, отличающийся тем, что этап d) дополнительно включает прессование смеси из этапа с) в быстрорастворимые таблетки при помощи роторного таблеточного пресса, оборудованного системой наружного смазывания для смазывания матриц и пуансонов стеаратом магния перед прессованием.20. The method according to p. 18 or 19, characterized in that step d) further comprises pressing the mixture from step c) into instant tablets using a rotary tablet press equipped with an external lubrication system for lubricating the dies and punches with magnesium stearate before pressing.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что этап а) дополнительно включает получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих эмтрицитабин, маннит, гидроксиэтилцеллюлозу с низкой степенью замещения и необязательно кросповидон и биоадгезивный карбопол, для получения быстрорастворимых таблеток, содержащих терапевтически эффективные количества как тенофовира, так и эмтрицитабина, для введения во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом.21. The method according to claim 19, characterized in that step a) further includes preparing instant microgranules containing emtricitabine, mannitol, low substitution hydroxyethyl cellulose and optionally crospovidone and bioadhesive carbopol to produce instant tablets containing therapeutically effective amounts of tenofovir, and emtricitabine, for insertion into the vagina of a patient or subject in need thereof.
22. Способ, включающий введение фармацевтической композиции по пп.1, 9, 15 или 16, содержащей терапевтически эффективное количество лекарственного средства, во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом.22. A method comprising administering a pharmaceutical composition according to claims 1, 9, 15 or 16, containing a therapeutically effective amount of a drug, into the vagina of a patient or subject in need thereof.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий введение фармацевтической композиции по пп.1, 11, 15, 16 или 17, содержащей терапевтически эффективные количества тенофовира и эмтрицитабина, во влагалище пациентки или субъекта для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ.
23. The method according to item 22, further comprising administering a pharmaceutical composition according to claims 1, 11, 15, 16 or 17, containing therapeutically effective amounts of tenofovir and emtricitabine, in the vagina of a patient or subject to treat an infection caused by HIV.