RU2012373C1

RU2012373C1 - Method for improvement of clotting resistance of polymeric materials

Info

Publication number: RU2012373C1
Authority: RU
Inventors: Виктор Геннадьевич Назаров; Виктор Иванович Севастьянов; Елена Александровна Цейтлина
Original assignee: Виктор Геннадьевич Назаров; Виктор Иванович Севастьянов; Елена Александровна Цейтлина
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1994-05-15

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method provides increase in clotting resistance of thermoplastic material surfaces and decrease in rate of complement activation by conducting the steps of solvent extracting the constituents from surface layer of the material, drying and treating the resulting product successively with solution of sulfuric anhydride in inert solvent and base with subsequent removing the reactants by evaporation in vacuum. EFFECT: increased coagulation tolerance. 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к технологии регулирования тромборезистентных свойств изделий из полимерных материалов, предназначенных для контакта с кровью и физиологическими растворами. The invention relates to medicine, namely to a technology for regulating the thromboresistant properties of articles made of polymeric materials intended for contact with blood and physiological solutions.

Известен способ придания полимерному изделию тромборезистентных свойств путем подавления агрегации тромбоцитов иммобилизацией на поверхности простациклина. Недостатками этого способа являются технологическая сложность иммобилизации, быстрая инактивация простациклина, высокая его стоимость. There is a method of imparting thromboresistant properties to a polymer product by suppressing platelet aggregation by immobilization on the surface of prostacyclin. The disadvantages of this method are the technological complexity of immobilization, the rapid inactivation of prostacyclin, its high cost.

Известен способ получения комплекса ацетилсалициловой кислоты (АСК) с гепарином (ГП), обладающего повышенной фибринолитической активностью. Недостатком применения растворов с АСК является снижение в крови содержания простациклина, являющегося одним из наиболее мощных эндогенных антитромботических факторов. A known method of producing a complex of acetylsalicylic acid (ASA) with heparin (GP), which has increased fibrinolytic activity. The disadvantage of using solutions with ASA is a decrease in the blood content of prostacyclin, which is one of the most powerful endogenous antithrombotic factors.

Известен способ присоединения ГП к поверхности полимера, предварительно обработанной природным поверхностно-активным веществом, например альбумином с последующей сшивкой глутаровым альдегидом. Этот способ не меняет активности ГП и не влияет на механические свойства полимерного материала, но ГП увеличивает склонность поверхности к адгезии тромбоцитов. A known method of attaching GP to the surface of a polymer pre-treated with a natural surfactant, for example albumin, followed by crosslinking with glutaraldehyde. This method does not change the activity of the GP and does not affect the mechanical properties of the polymer material, but the GP increases the tendency of the surface to platelet adhesion.

Наиболее близким к заявленному является способ повышения тромборезистентности полимерных материалов, взятый за прототип и базовый объект, заключающийся в последовательной обработке поверхности альбумином, гепарином и глутаровым альдегидом, и проведении иммобилизации гепарина в присутствии ацетилсалициловой кислоты. Однако известный способ характеризуется недостаточной тромборезистентностью. Closest to the claimed is a method of increasing thromboresistance of polymeric materials, taken as a prototype and a basic object, which consists in sequential surface treatment with albumin, heparin and glutaraldehyde, and immobilization of heparin in the presence of acetylsalicylic acid. However, the known method is characterized by insufficient thrombotic resistance.

Цель изобретения - уменьшение количества адгезированных тромбоцитов и снижение степени активации системы комплемента поверхности изделий из термопластов. The purpose of the invention is to reduce the number of adhered platelets and to reduce the degree of activation of the complement system of the surface of products from thermoplastics.

Поставленная цель достигается тем, что проводят экстракцию ингредиентов из материала промывкой растворителем, выбранным из группы одноатомных нормальных спиртов с С₁-С₃ и ацетона, сушат, обрабатывают серным ангидридом в смеси с инертным к серному ангидриду газом или газами, обрабатывают основанием, удаляют продукты реакции вакуумированием или потоком инертной к материалу среды.This goal is achieved by the fact that the extraction of ingredients from the material is carried out by washing with a solvent selected from the group of monohydroxy normal alcohols with C ₁ -C ₃ and acetone, dried, treated with sulfuric anhydride in a mixture with gas or gases inert to sulfuric anhydride, treated with a base, removed products reactions by evacuation or a stream inert to the material medium.

Время проведения экстракции составляет 15-55 с, а время обработки серным ангидридом 15-55 с. The extraction time is 15-55 s, and the treatment time with sulfuric anhydride is 15-55 s.

Предложенный способ характеризуется существенными отличиями от известных. Операция экстракции ингредиентов из термопластов путем промывки растворителем, выбранным из заявленной группы, для достижения поставленной цели неизвестна, хотя в целом обработка термопластов растворителями для, например, диффузионной стабилизации полимеров широко применяется. Известна также обработка термопластов серным ангидридом в смеси с инертными газами и галогенами, а также с последующим воздействием основанием, однако известные способы предназначены для уменьшения проницаемости по низкомолекулярным веществам и улучшения антистатических свойств полимерных материалов, т. е. используются по другому назначению. Кроме того, режимы осуществления способов отличаются от режимов заявленного, что закономерно обусловливает достижение положительного эффекта. Удаление продуктов реакции вакуумированием или потоком инертной к материалу среды проводится в зависимости от того, в каком фазовом состоянии находятся продукты реакции. Таким образом, отличительные признаки образуют новую совокупность признаков, которая позволяет достигнуть положительный эффект. The proposed method is characterized by significant differences from the known. The operation of extracting ingredients from thermoplastics by washing with a solvent selected from the claimed group to achieve this goal is unknown, although in general the treatment of thermoplastics with solvents, for example, diffusion stabilization of polymers, is widely used. Processing of thermoplastics with sulfuric anhydride in a mixture with inert gases and halogens, as well as with subsequent exposure to a base, is also known, however, the known methods are designed to reduce permeability to low molecular weight substances and improve the antistatic properties of polymeric materials, i.e., they are used for another purpose. In addition, the modes of implementation of the methods differ from the declared modes, which naturally determines the achievement of a positive effect. Removal of reaction products by evacuation or a flow of a medium inert to the material is carried out depending on the phase state of the reaction products. Thus, the distinguishing features form a new set of features that allows you to achieve a positive effect.

Образцы полимерных материалов испытывали на тромборезистентность двумя методами. Samples of polymeric materials were tested for thrombotic resistance by two methods.

Радиоизотопный метод определения адгезии тромбоцитов in vitro. Критерий отбора - относительный показатель адгезии тромбоцитов (ОПАТ), равный отношению количества тромбоцитов на поверхности модифицированного полимера к количеству тромбоцитов на поверхности исходного полимера. Чем меньше ОПАТ, тем выше тромборезистентные свойства поверхности модифицированного полимера;
Методика определения степени активации системы комплемента, индуцированной образцами полимерных материалов. Условия испытаний: свежая сыворотка крови человека, время инкубации 60 мин, температура 37^оС, критерий - константа индуцированной активации комплемента - К_инд.Radioisotope method for determining platelet adhesion in vitro. The selection criterion is a relative platelet adhesion index (OPAT) equal to the ratio of the number of platelets on the surface of the modified polymer to the number of platelets on the surface of the original polymer. The lower the OPAT, the higher the thromboresistant surface properties of the modified polymer;
The methodology for determining the degree of activation of the complement system induced by samples of polymeric materials. Test conditions: fresh human serum, incubation time 60 min, temperature 37 ^{° C,} the criterion - induced complement activation constant - K _ind.

Методики испытаний обоими способами известны. Test methods in both ways are known.

П р и м е р 1. Внутреннюю поверхность трубки из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ) (длина трубки 10 см, внутренний диаметр 0,2 см) обрабатывают этиловым спиртом в течение 15 с, проводя экстракцию ингредиентов из поверхностного слоя материала, сушат потоком воздуха в течение 5 мин, обрабатывают серным ангидридом концентрации 3 об. % в смеси с сухим воздухом, обрабатывают 10% -ным водным раствором КОН в течение в 5 мин, удаляют продукты реакции потоком дистиллированной воды в течение 5 мин. Все операции проводят при температуре 25±2^оС. Время обработки серным ангидридом составляет 15, 30, 45, 55 с, а также 5 и 75 с (т. е. за заявленными временными пределами). Проводили сравнение тромборезистентных свойств исходной трубки ПВХ, модифицированной по прототипу и модифицированной по заявленному способу.PRI me R 1. The inner surface of the tube of plasticized polyvinyl chloride (PVC) (tube length 10 cm, inner diameter 0.2 cm) is treated with ethanol for 15 s, extracting the ingredients from the surface layer of the material, dried with an air stream for 5 min, treated with sulfuric anhydride concentration of 3 vol. % in a mixture with dry air, treated with a 10% aqueous KOH solution for 5 minutes, the reaction products are removed with a stream of distilled water for 5 minutes. All operations were carried out at a temperature of 25 ± 2 ° ^C. The treatment time sulfuric anhydride is 15, 30, 45, 55 and 5 and 75 (ie. E. For the time stated limits). A comparison was made of the thromboresistant properties of the initial PVC tube modified by the prototype and modified by the claimed method.

П р и м е р 2. Внутреннюю поверхность трубки из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП) тех же размеров, что и ПВХ, обрабатывают ацетоном и осуществляют способ по примеру 1. Проводили сравнение тромборезистентных свойств исходной трубки ПЭНП, модифицированной по прототипу и модифицированной по заявленному способу. PRI me R 2. The inner surface of the tube of low density polyethylene (LDPE) of the same size as PVC, treated with acetone and carry out the method of example 1. We compared the platelet-resistant properties of the original tube LDPE, modified according to the prototype and modified according to the claimed way.

П р и м е р 3. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве газа в смеси с серным ангидридом используют азот. PRI me R 3. The method of example 1 is carried out, but nitrogen is used as a gas in a mixture with sulfuric anhydride.

П р и м е р 4. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве основания используют 25 об. % аммиак в смеси с воздухом. PRI me R 4. The method according to example 1 is carried out, but 25 vol. % ammonia mixed with air.

П р и м е р 5. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве экстрагирующего растворителя используют метанол. PRI me R 5. The method of example 1 is carried out, but methanol is used as the extraction solvent.

П р и м е р 6. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве экстрагирующего растворителя используют пропанол. PRI me R 6. The method of example 1 is carried out, but propanol is used as the extracting solvent.

П р и м е р 7. Осуществляют способ по примеру 1, но время экстракции этанолом составляет 30 с. PRI me R 7. Carry out the method according to example 1, but the extraction time with ethanol is 30 C.

П р и м е р 8. Осуществляют способ по примеру 1, но время экстракции этанолом составляет 55 с. PRI me R 8. Carry out the method according to example 1, but the extraction time with ethanol is 55 C.

П р и м е р 9. Осуществляют способ по примеру 1, но концентрация серного ангидрида составляет 1 об. % . PRI me R 9. Carry out the method according to example 1, but the concentration of sulfuric anhydride is 1 vol. %

П р и м е р 10. Осуществляют способ по примеру 1, но концентрация серного ангидрида составляет 10 об. % . PRI me R 10. Carry out the method according to example 1, but the concentration of sulfuric anhydride is 10 vol. %

Результаты по всем примерам приведены в таблице. The results for all examples are shown in the table.

Как видно из данных таблицы, величины ОПАТ и К_инд у образцов, модифицированных по предложенному способу, значительно ниже, чем у образцов исходных ПВХ и ПЭНП, и существенно меньше, чем у образцов, обработанных по способу-прототипу, что свидетельствует о значительном улучшении тромборезистентных свойств материалов. Улучшается и гемосовместимость модифицированных образцов, К_инд для них снижается более чем в 2 раза при оптимальных условиях обработки, по сравнению с исходными образцами.As can be seen from the table, the values of OPAT and K _ind for samples modified by the proposed method are significantly lower than for the samples of the original PVC and LDPE, and significantly less than for samples processed by the prototype method, which indicates a significant improvement in thromboresistant material properties. The hemocompatibility of the modified samples is also improved, K _ind for them is reduced by more than 2 times under optimal processing conditions, compared with the original samples.

Эффект повышения тромборезистентности и гемосовместимости, видимо, обусловлен оптимальным сочетанием концентрации образующихся на поверхности термопласта солевых форм полисульфокислотных групп и частичной карбонизации поверхностного слоя за счет специфической термо- и хемодеструкции. The effect of increasing thromboresistance and hemocompatibility is apparently due to the optimal combination of the concentration of the salt forms of polysulfonic acid groups formed on the surface of the thermoplastic and partial carbonization of the surface layer due to specific thermal and chemo-destruction.

Растворитель для экстракции ингредиентов выбран из группы растворителей, в которых хорошо растворяется большинство используемых для стабилизации термопластов ингредиентов ("хороший" растворитель или экстрагент для ингредиентов), но в которых не растворяется и не набухает полимерный материал ("плохой" растворитель для полимера). Это обусловлено необходимостью эффективной экстракции из поверхностного слоя материала максимально возможного количества ингредиентов без существенного изменения структуры полимера. Незначительная глубина проникания экстрагента достигается малым временем экстракции (15-55 с), а цель этого - удаление из поверхностного слоя ингредиентов, которые при взаимодействии с серным ангидридом могут образовывать токсичные продукты, в том числе и в объеме полимера, которые в последующем при эксплуатации могут попасть в кровь. Проведение экстрагирования позволяет осуществить сульфирование поверхностного слоя полимера, чистого от ингредиентов, так как за короткое время обработки серным ангидридом (15-55 с) ингредиенты из глубины материала не успевают продиффундировать на его поверхность. Меньшее время экстрагирования не позволяет эффективно удалить из поверхностного слоя ингредиенты, а большее, наоборот, приводит к экстрагированию излишнего количества ингредиентов с ухудшением механических свойств материала. The solvent for extracting the ingredients is selected from the group of solvents in which most of the ingredients used to stabilize thermoplastics (“good” solvent or extractant for ingredients) are well soluble, but in which the polymeric material does not dissolve or swell (“bad” solvent for the polymer). This is due to the need for effective extraction of the maximum possible amount of ingredients from the surface layer of the material without a significant change in the structure of the polymer. An insignificant penetration depth of the extractant is achieved by a short extraction time (15-55 s), and the purpose of this is to remove from the surface layer ingredients that, when reacted with sulfuric anhydride, can form toxic products, including in the polymer volume, which can subsequently during operation get into the blood. Carrying out the extraction allows sulfonation of the surface layer of the polymer, free from ingredients, since in a short time of treatment with sulfuric anhydride (15-55 s) the ingredients from the depth of the material do not have time to diffuse onto its surface. A shorter extraction time does not allow the effective removal of ingredients from the surface layer, and a longer one, on the contrary, leads to the extraction of an excessive amount of ingredients with a deterioration in the mechanical properties of the material.

Как видно из таблицы, временной диапазон обработки серным ангидридом в смеси с инертным к нему газом или газами составляет 15-55 с, наиболее оптимальное время 45-55 с. Меньшее время дает худшие результаты, так как не успевает сформироваться модифицированный поверхностный слой, а при времени обработки более 55 с нарушается оптимальный химический состав поверхности, что подтверждается примерами (образцы N 7 и 8). As can be seen from the table, the time range for treatment with sulfuric anhydride in a mixture with a gas or gases inert to it is 15-55 s, the most optimal time is 45-55 s. Shorter time gives worse results, since the modified surface layer does not have time to form, and when the processing time is more than 55 s, the optimal chemical composition of the surface is violated, which is confirmed by examples (samples N 7 and 8).

Использование вместо сухого воздуха в смеси с серным ангидридом азота приводит к практически аналогичным результатам, поэтому применение любого инертного к серному ангидриду газа допустимо. The use of nitrogen instead of dry air in a mixture with sulfuric anhydride leads to almost the same results, so the use of any gas inert to sulfuric anhydride is acceptable.

Последующая обработка термопласта основанием позволяет получить на поверхности помимо кислотных и солевые формы полисульфокислотных групп, при этом и обработка водным раствором КОН и воздушной смесью с аммиаком приводит к близким результатам. Удаление продуктов реакции проводят инертной к материалу средой, жидкофазных - дистиллированной водой, газообразных - азотом или сухим воздухом. Subsequent treatment of the thermoplastic with a base makes it possible to obtain, in addition to acid and salt forms of polysulfonic acid groups on the surface, treatment with an aqueous KOH solution and an air mixture with ammonia leads to similar results. The removal of reaction products is carried out with an inert medium, liquid-phase - with distilled water, gaseous - with nitrogen or dry air.

Помимо этанола возможно использование в качестве экстрагента метанола и пропанола, а также ацетона, что подтверждается примерами. In addition to ethanol, it is possible to use methanol and propanol as well as acetone as an extractant, which is confirmed by examples.

Предложенный способ реализуется и для ПЭНП, что подтверждено примерами, а также для других термопластов. The proposed method is implemented for LDPE, which is confirmed by examples, as well as for other thermoplastics.

Наиболее оптимальный диапазон изменения концентрации серного ангидрида составляет 1-10 об. % . Все операции способа осуществляются при нормальной температуре, но в зависимости от времени обработки, концентрации реагента и других факторов возможно варьирование температуры от 10 до 50^оС.The most optimal range of changes in the concentration of sulfuric anhydride is 1-10 vol. % All process steps are carried out at normal temperature, but depending on the treatment time, reagent concentration, and other factors possibly varying the temperature from 10 to 50 ° ^C.

Предлагаемый способ технологически прост и не требует специального оборудования, особенно при модификации внутренней поверхности катетеров. Достоинством способа является возможность его использования для модификации готовых изделий медицинского назначения, предназначенных для контакта с кровью, что не изменяет технологию их изготовления, а лишь добавляет дополнительную финишную стадию обработки. The proposed method is technologically simple and does not require special equipment, especially when modifying the inner surface of the catheters. The advantage of this method is the ability to use it to modify finished medical products intended for contact with blood, which does not change the technology of their manufacture, but only adds an additional finishing stage of processing.

(56) Авторское свидетельство СССР N 1391652, кл. А 61 К 31/725, 1987. (56) Copyright certificate of the USSR N 1391652, cl. A 61 K 31/725, 1987.

Claims

METHOD FOR IMPROVING THROMBORE RESISTANCE OF MATERIALS by sequential surface treatment with chemical reagents, characterized in that, in order to reduce the number of adherent platelets and reduce the degree of activation of the surface complement system of products from thermoplastics, the ingredients of the surface layer of the material are extracted for 15–55 with a solvent selected from the group of monatomic normal alcohols C ₁ - C ₃ and acetone, then dried and again during the same time the surface is treated with sulfuric anhydride in a mixture with an inert gas to sulfuric anhydride and a base, and the reaction products are removed by vacuum or inert gas.