RU2009102933A - Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! в форме соли или сольвата, ! в которой W обозначает группу формулы ! ! Rx и Ry оба обозначают -СН2- или -(СН2)2-; ! R1 обозначает водород, гидроксигруппу или C1-C10-алкоксигруппу; ! R2 и R3 все независимо обозначают водород или C1-C10-алкил; ! R4, R5, R6 и R7 все независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C1-C10-алкоксигруппу, C6-C10-арил, C1-C10-алкил, C1-C10-алкил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов или одним или большим количеством гидроксигрупп или C1-C10-алкоксигрупп, C1-C10-алкил, в который включен один или большее количество гетероатомов, C2-C10-алкенил, триалкилсилил, карбоксигруппу, C1-C10-алкоксикарбонил или -CONR11R12, где R11 и R12 все независимо обозначают водород или C1-C10-алкил, или R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо или 4-10-членное гетероциклическое кольцо; ! R8, R9 и R10 все независимо обозначают водород или C1-C4-алкил; и ! А выбран из группы, включающей гидросукцинат, фумарат, гиппурат, мезилат, гидросульфат, гидротартрат, гидрохлорид, гидробромид, формиат, эзилат, тозилат, гликолят, ацетат, ксинафоат и гидромалонат. ! 2. Соединение по п.1, в котором ! R8, R9 и R10 все обозначают Н, R1 обозначает ОН, R2 и R3 все обозначают Н и ! (i) Rx и Ry оба обозначают -СН2-, и R4 и R7 все обозначают СН3О-, и R5 и R6 все обозначают Н; ! (ii) Rx и Ry оба обозначают -СН2-, и R4 и R7 все обозначают Н, и R5 и R6 все обозначают СН3СН2-; ! (iii) Rx и Ry оба обозначают -СН2-, и R4 и R7 все обозначают Н, и R5 и R6 все обозначают СН3-; ! (iv) Rx и Ry оба обозначают -СН2-, и R4 и R7 все обозначают СН3СН2-, и R5 и R6 все обозначают Н; ! (v) Rx и Ry оба обозначают -СН2-, и R4 и R7 все обозначают Н, и R5 и R6 вмес�

Claims (15)

1. Соединение формулы I

в форме соли или сольвата,

в которой W обозначает группу формулы

R^x и R^y оба обозначают -СН₂- или -(СН₂)₂-;

R¹ обозначает водород, гидроксигруппу или C₁-C₁₀-алкоксигруппу;

R² и R³ все независимо обозначают водород или C₁-C₁₀-алкил;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ все независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₁₀-алкоксигруппу, C₆-C₁₀-арил, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов или одним или большим количеством гидроксигрупп или C₁-C₁₀-алкоксигрупп, C₁-C₁₀-алкил, в который включен один или большее количество гетероатомов, C₂-C₁₀-алкенил, триалкилсилил, карбоксигруппу, C₁-C₁₀-алкоксикарбонил или -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² все независимо обозначают водород или C₁-C₁₀-алкил, или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо или 4-10-членное гетероциклическое кольцо;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ все независимо обозначают водород или C₁-C₄-алкил; и

А выбран из группы, включающей гидросукцинат, фумарат, гиппурат, мезилат, гидросульфат, гидротартрат, гидрохлорид, гидробромид, формиат, эзилат, тозилат, гликолят, ацетат, ксинафоат и гидромалонат.

2. Соединение по п.1, в котором

R⁸, R⁹ и R¹⁰ все обозначают Н, R¹ обозначает ОН, R² и R³ все обозначают Н и

(i) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают СН₃О-, и R⁵ и R⁶ все обозначают Н;

(ii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают СН₃СН₂-;

(iii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают СН₃-;

(iv) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают СН₃СН₂-, и R⁵ и R⁶ все обозначают Н;

(v) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ вместе обозначают

-(СН₂)₄-;

(vi) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ вместе обозначают

-O(СН₂)₂O-;

(vii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают CH₃(СН₂)₃-;

(viii) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают CH₃(СН₂)₂-;

(ix) R^x и R^y оба обозначают -(СН₂)₂-, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ все обозначают Н; или

(x) R^x и R^y оба обозначают -СН₂-, и R⁴ и R⁷ все обозначают Н, и R⁵ и R⁶ все обозначают СН₃ОСН₂-.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором А выбран из группы, включающей гликолят, ацетат, ксинафоат и гидромалонат.

4. Соединение по п.1 или 2, которое выбрано из группы, включающей (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросукцинат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онфумарат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгиппурат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмезилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросульфат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидротартрат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлорид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидробромид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онформиат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онэзилат и

(R)-5[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онтозилат.

5. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат и (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат.

6. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой активный ингредиент выбран из группы, включающей (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросукцинат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онфумарат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-онгиппурат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмезилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросульфат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидротартрат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлорид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидробромид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онформиат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онэзилат и (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онтозилат.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой активный ингредиент выбран из группы, включающей (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат и (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, которая находится в пригодной для вдыхания форме.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, которая дополнительно включает в качестве активного ингредиента 1, 2, 3 или большее количество противовоспалительных, бронхорасширяющих, антигистаминных/противоаллергических или противокашлевых лекарственных веществ.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая дополнительно включает в качестве активного ингредиента мометазон и/или гликопирролат.

12. Применение соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

13. Применение соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

14. Применение по п.12 или 13, в котором соединение формулы I выбрано из группы, включающей (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросукцинат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онфумарат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгиппурат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онмезилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидросульфат, (R)-5-[2-(5,6-дизтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидротартрат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидрохлорид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидробромид, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онформиат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онэзилат или (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онтозилат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгликолят, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онацетат, (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онксинафоат и (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-онгидромалонат.

15. Способ получения соединения по п.1, включающий:

(i) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидросукцинат, взаимодействие свободного основания с янтарной кислотой;

(ii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает фумарат, взаимодействие свободного основания с фумаровой кислотой;

(iii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гиппурат, взаимодействие свободного основания с гиппуровой кислотой;

(iv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает мезилат, взаимодействие свободного основания с метансульфоновой кислотой;

(v) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидросульфат, взаимодействие свободного основания с серной кислотой;

(vi) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидротартрат, взаимодействие свободного основания с (+)-L-винной кислотой;

(vii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидрохлорид, взаимодействие свободного основания с хлористоводородной кислотой;

(viii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гидробромид, взаимодействие свободного основания с бромистоводородной кислотой;

(ix) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает формиат, взаимодействие свободного основания с муравьиной кислотой;

(x) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает эзилат, взаимодействие свободного основания с этансульфоновой кислотой;

(xi) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает тозилат, взаимодействие свободного основания с п-толуолсульфоновой кислотой;

(xii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает гликолят, взаимодействие свободного основания с гликолевой кислотой;

(xiii) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает ацетат, взаимодействие свободного основания с уксусной кислотой;

(xiv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает ксинафоат, взаимодействие свободного основания с 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой; или

(xv) для получения соединений формулы I, в которой А обозначает, гидромалонат, взаимодействие свободного основания с малоновой кислотой.