Claims (17)
1. Водная фармацевтическая композиция для интраназальной доставки, содержащая терапевтически эффективное количество эксендина-4 или агонистического аналога эксендина-4, солюбилизирующий агент, усиливающий проницаемость, хелатор катионов, усиливающий проницаемость, буфер и возможно агент-усилитель вязкости, усиливающий проницаемость, где1. An aqueous pharmaceutical composition for intranasal delivery containing a therapeutically effective amount of exendin-4 or an agonistic analog of exendin-4, a permeability enhancing solubilizing agent, a permeability enhancing cationic chelator, a buffer, and possibly a permeability enhancing viscosity agent, where
а) солюбилизирующий агент выбран из по меньшей мере одного из группы, состоящей из гидроксипропил-β-циклодекстрина, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, диметил-β-циклодекстрина, метил-β-циклодекстрина и кремофора EL, иa) the solubilizing agent is selected from at least one of the group consisting of hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether β-cyclodextrin, dimethyl β-cyclodextrin, methyl β-cyclodextrin and cremophor EL, and
б) усилитель вязкости выбран из по меньшей мере одного из группы, состоящей из желатина, метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, и гдеb) a viscosity enhancer selected from at least one of the group consisting of gelatin, methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, and where
в) указанная композиция обеспечивает по меньшей мере 5%-ное проникание эксендина-4 в анализе проницаемости ткани in vitro, имеет вязкость вплоть до 150 сП (мПа·с), имеет рН от 2 до 8 и является стабильной по меньшей мере в течение двух недель при 5°С.c) the specified composition provides at least 5% penetration of exendin-4 in the analysis of tissue permeability in vitro, has a viscosity of up to 150 cP (MPa · s), has a pH of 2 to 8 and is stable for at least two weeks at 5 ° C.
2. Композиция по п.1, где солюбилизирующий агент представляет собой метил-β-циклодекстрин.2. The composition according to claim 1, where the solubilizing agent is methyl β-cyclodextrin.
3. Композиция по п.2, где метил-β-циклодекстрин присутствует в концентрации вплоть до 90 мг/мл.3. The composition according to claim 2, where methyl β-cyclodextrin is present in a concentration of up to 90 mg / ml.
4. Композиция по п.3, где метил-β-циклодекстрин присутствует в концентрации 80 мг/мл.4. The composition according to claim 3, where methyl β-cyclodextrin is present at a concentration of 80 mg / ml.
5. Композиция по п.1, где хелатор выбран из по меньшей мере одного из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты и этиленгликольтетрауксусной кислоты.5. The composition according to claim 1, where the chelator is selected from at least one of the group consisting of ethylenediaminetetraacetic acid and ethylene glycoltetraacetic acid.
6. Композиция по п.5, где хелатор присутствует в концентрации вплоть до 10 мг/мл.6. The composition according to claim 5, where the chelator is present in a concentration up to 10 mg / ml.
7. Композиция по п.6, где хелатор присутствует в концентрации 5 мг/мл.7. The composition according to claim 6, where the chelator is present at a concentration of 5 mg / ml.
8. Композиция по п.1, где концентрация солюбилизирующего агента составляет 80 мг/мл, а концентрация хелатора составляет 5 мг/мл.8. The composition according to claim 1, where the concentration of the solubilizing agent is 80 mg / ml, and the concentration of the chelator is 5 mg / ml.
9. Композиция по п.1, где буфер представляет собой моноионогенный буфер.9. The composition according to claim 1, where the buffer is a monoionic buffer.
10. Композиция по п.9, где моноионогенный буфер выбран из по меньшей мере одного из группы, состоящей из ацетата, аргинина и лактата.10. The composition according to claim 9, where the monoionic buffer is selected from at least one of the group consisting of acetate, arginine and lactate.
11. Композиция по п.10, где моноионогенный буфер представляет собой аргинин.11. The composition of claim 10, where the monoionic buffer is arginine.
12. Композиция по п.11, где аргинин присутствует в концентрации, большей или равной 2,8 мМ.12. The composition according to claim 11, where arginine is present in a concentration greater than or equal to 2.8 mm.
13. Композиция по п.1, где рН составляет от 4,7 до 5,5.13. The composition according to claim 1, where the pH is from 4.7 to 5.5.
14. Композиция по п.1, где консервант отсутствует.14. The composition according to claim 1, where the preservative is absent.
15. Композиция по п.1, где вязкость составляет от 1,5 до 10,0 сП (мПа·с).15. The composition according to claim 1, where the viscosity is from 1.5 to 10.0 SP (MPa · s).
16. Композиция по любому из пп.1-15, являющаяся стабильной по меньшей мере в течение 4 недель при 5°С.16. The composition according to any one of claims 1 to 15, which is stable for at least 4 weeks at 5 ° C.
17. Применение водной фармацевтической композиции по любому из пп.1-16 для изготовления лекарственного средства для интраназального введения субъекту для лечения метаболического заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, инсулинозависимого сахарного диабета, диабета беременных, инсулиннезависимого сахарного диабета, ожирения или дислипидемии, или для лечения состояний, при которых полезно подавление аппетита, увеличение чувства насыщения, стимуляция потери массы, уменьшение потребления пищи, замедление опорожнения желудка, снижение уровня глюкозы в плазме или стимуляция секреции инсулина.
17. The use of an aqueous pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 16 for the manufacture of a medicament for intranasal administration to a subject for the treatment of a metabolic disease selected from the group consisting of hyperglycemia, insulin-dependent diabetes mellitus, diabetes of pregnant women, non-insulin-dependent diabetes mellitus, obesity or dyslipidemia, or to treat conditions in which appetite suppression, increasing satiety, stimulating weight loss, decreasing food intake, slowing down emptying is beneficial the stomach, reducing the level of glucose in plasma or stimulation of insulin secretion.