Claims (23)
1. иРНК-агент, содержащий смысловую цепь, где указанная смысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов, которые отличаются от нуклеотидов последовательностей смысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631 не более чем на 1, 2 или 3 нуклеотида, и антисмысловую цепь, где указанная антисмысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов, которые отличаются от нуклеотидов последовательностей антисмысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н, и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631 не более чем на 1, 2 или 3 нуклеотида.1. mRNA agent containing a sense strand, wherein said sense strand contains at least 15 contiguous nucleotides that are different from the nucleotides of the sense strand sequences of any of the agents shown in Tables 1A-1H and designated AL-DP-2241 - AL -DP-8631 by no more than 1, 2 or 3 nucleotides, and an antisense strand, wherein said antisense strand contains at least 15 contiguous nucleotides that differ from the nucleotides of the antisense strand sequences of any of the agents shown in Tables 1A-1H , and is indicated AL-DP-2241 - AL-DP-8631 no more than 1, 2 or 3 nucleotides.
2. иРНК-агент, содержащий смысловую цепь, где указанная смысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов, которые отличаются от нуклеотидов последовательностей смысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631 не более чем на 1, 2 или 3 нуклеотида, и антисмысловую цепь, где указанная антисмысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов последовательностей антисмысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631, и где указанный иРНК-агент снижает уровень экспрессии его соответствующего гена-мишени в клетках Сos-7, сконструированных так, чтобы они экспрессировали соответствующий ген-мишень более чем на 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% по сравнению с экспрессией, наблюдаемой в клетках, которые не были инкубированы с указанным иРНК-агентом.2. mRNA agent containing a sense strand, wherein said sense strand contains at least 15 contiguous nucleotides that are different from the nucleotides of the sense strand sequences of any of the agents shown in Tables 1A-1H and designated AL-DP-2241 - AL -DP-8631 for no more than 1, 2 or 3 nucleotides, and an antisense strand, wherein said antisense strand contains at least 15 adjacent nucleotides of the antisense strand sequences of any of the agents shown in Tables 1A-1H and designated AL-DP -2241 - AL-DP-8631, and where the specified IR K-agent reduces the expression level of its corresponding target gene in Cos-7 cells designed to express the corresponding target gene by more than 20, 30, 40, 50, 60, 70, or 80% compared with the expression observed in cells that have not been incubated with the specified mRNA agent.
3. иРНК-агент, содержащий смысловую цепь и антисмысловую цепь, каждая из которых имеет последовательность, состояющую, по меньшей мере, из 16, 17 или 18 нуклеотидов, которые, в основном, идентичны нуклеотидам одной из последовательностей любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631, за исключением не более чем 1, 2 или 3 нуклеотида на цепь, соответственно которые были заменены другими нуклеотидами (например, аденозин был заменен урацилом), где указанный агент, по существу, сохраняет способность снижать количество бляшек вируса гриппа А, образующихся в клетках, на что указывал анализ на бляшкообразование.3. mRNA agent containing a sense strand and an antisense strand, each of which has a sequence consisting of at least 16, 17 or 18 nucleotides, which are basically identical to the nucleotides of one of the sequences of any of the agents shown in the tables 1A-1H and designated AL-DP-2241 - AL-DP-8631, with the exception of not more than 1, 2 or 3 nucleotides per chain, respectively, which were replaced by other nucleotides (for example, adenosine was replaced by uracil), where the specified agent, essentially retains the ability to reduce b plaques of influenza A virus formed in the cells, as indicated by the analysis of plaque formation.
4. иРНК-агент по любому из пп.1-3, где указанная антисмысловая цепь РНК имеет длину в 30 или менее нуклеотидов, а указанная дуплексная область иРНК-агента имеет длину в 15-30 пар нуклеотидов.4. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, wherein said RNA antisense strand has a length of 30 or less nucleotides, and said duplex region of an mRNA agent has a length of 15-30 nucleotides.
5. иРНК-агент по любому из пп.1-3, содержащий модификацию, обеспечивающую повышение его стабильности в биологическом образце.5. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, containing a modification to increase its stability in a biological sample.
6. иРНК-агент по любому из пп.1-3, содержащий фосфортиоат или 2'-модифицированный нуклеотид.6. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, containing phosphorothioate or a 2'-modified nucleotide.
7. иРНК-агент по любому из пп.1-3, содержащий, по меньшей мере, один 5'-уридин-аденин-3'(5'-ua-3')-динуклеотид, где уридин представляет собой 2'-модифицированный нуклеотид; по меньшей мере, один 5'-уридин-гуанин-3'(5'-ug-3')-динуклеотид, где 5'-уридин представляет собой 2'-модифицированный нуклеотид; по меньшей мере, один 5'-цитидин-аденин-3'(5'-сa-3')-динуклеотид, где 5'-цитидин представляет собой 2'-модифицированный нуклеотид; или, по меньшей мере, один 5'-уридин-уридин-3'(5'-uu-3')-динуклеотид, где 5'-уридин представляет собой 2'-модифицированный нуклеотид.7. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, containing at least one 5'-uridine-adenine-3 '(5'-ua-3') dinucleotide, where the uridine is a 2'-modified nucleotide; at least one 5'-uridine-guanine-3 '(5'-ug-3') is a dinucleotide, where 5'-uridine is a 2'-modified nucleotide; at least one 5'-cytidine-adenine-3 '(5'-ca-3') - dinucleotide, where 5'-cytidine is a 2'-modified nucleotide; or at least one 5'-uridine-uridin-3 '(5'-uu-3') is a dinucleotide, where 5'-uridine is a 2'-modified nucleotide.
8. иРНК-агент по п.6, где указанная 2'-модификация выбрана из группы, состоящей из 2'-дезокси, 2'-дезокси-2'-фтора, 2'-О-метила, 2'-О-метоксиэтила (2'-O-MOE), 2'-O-аминопропила (2'-O-AP), 2'-O-диметиламиноэтила (2'-O-DMAOE), 2'-O-диметиламинопропила (2'-O-DMAP), 2'-O-диметиламиноэтилоксиэтила (2'-O-DMAEOE) и 2'-O-N-метилацетамида (2'-О-NMA).8. The mRNA agent according to claim 6, wherein said 2'-modification is selected from the group consisting of 2'-deoxy, 2'-deoxy-2'-fluoro, 2'-O-methyl, 2'-O-methoxyethyl (2'-O-MOE), 2'-O-aminopropyl (2'-O-AP), 2'-O-dimethylaminoethyl (2'-O-DMAOE), 2'-O-dimethylaminopropyl (2'-O -DMAP), 2'-O-dimethylamino-ethyloxyethyl (2'-O-DMAEOE) and 2'-ON-methylacetamide (2'-O-NMA).
9. иРНК-агент по любому из пп.1-3, содержащий выступающий нуклеотидный конец, имеющий 1-4 неспаренных нуклеотида.9. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, containing a protruding nucleotide end having 1-4 unpaired nucleotides.
10. иРНК-агент по п.9, где указанный нуклеотидный выступающий конец имеет 2 или 3 неспаренных нуклеотида.10. The mRNA agent of claim 9, wherein said nucleotide protruding end has 2 or 3 unpaired nucleotides.
11. иРНК-агент по п.9, где указанный выступающий нуклеотид находится у 3'-конца антисмысловой цепи иРНК-агента.11. The mRNA agent of claim 9, wherein said protruding nucleotide is located at the 3 ′ end of the antisense strand of the mRNA agent.
12. иРНК-агент по любому из пп.1-3, содержащий молекулу холестерина.12. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, containing a cholesterol molecule.
13. иРНК-агент по п.12, где указанная молекула холестерина конъюгирована с 3'-концом смысловой цепи указанного иРНК-агента.13. The mRNA agent of claim 12, wherein said cholesterol molecule is conjugated to the 3 ′ end of the sense strand of said mRNA agent.
14. иРНК-агент по любому из пп.1-3, где указанный иРНК-агент доставляют путем его поглощения клетками легких.14. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, wherein said mRNA agent is delivered by absorption by lung cells.
15. иРНК-агент по любому из пп.1-3, где указанный иРНК-агент содержит, по меньшей мере, одно неприродное нуклеотидное основание.15. The mRNA agent according to any one of claims 1 to 3, where the specified mRNA agent contains at least one non-natural nucleotide base.
16. иРНК-агент по п.15, где указанным неприродным нуклеотидным основанием является дифтортолил, нитроиндолил, нитропирролил или нитроимидазолил.16. The mRNA agent of claim 15, wherein said non-natural nucleotide base is difluorotolyl, nitroindolyl, nitropyrrolyl or nitroimidazolyl.
17. иРНК-агент по п.15, где указанным неприродным нуклеотидным основанием является дифтортолил.17. The mRNA agent of claim 15, wherein said non-natural nucleotide base is difluorotolyl.
18. иРНК-агент по п.15, где только одна из двух олигонуклеотидных цепей, составляющих двухцепочеченый олигонуклеотид, содержит неприродное нуклеотидное основание.18. The mRNA agent of claim 15, wherein only one of the two oligonucleotide chains constituting the double-stranded oligonucleotide contains a non-natural nucleotide base.
19. иРНК-агент по п.15, где обе олигонуклеотидных цепи, составляющие двухцепочечный олигонуклеотид, независимо содержат неприродное нуклеотидное основание.19. The mRNA agent of claim 15, wherein both oligonucleotide chains constituting the double-stranded oligonucleotide independently contain a non-natural nucleotide base.
20. Способ лечения человека, страдающего патологическим заболеванием, частично опосредуемым репликацией вируса гриппа А, где указанный иРНК-агент содержит смысловую цепь, где указанная смысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов, которые отличаются от нуклеотидов последовательностей смысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631 не более чем на 1, 2 или 3 нуклеотида, и антисмысловую цепь, где указанная антисмысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов, которые отличаются от нуклеотидов последовательностей антисмысловой цепи любого из агентов, представленных в таблицах 1А-1Н и обозначенных AL-DP-2241 - AL-DP-8631 не более чем на 1, 2 или 3 нуклеотида.20. A method of treating a person suffering from a pathological disease partially mediated by the replication of influenza A virus, wherein said mRNA agent contains a sense strand, wherein said sense strand contains at least 15 contiguous nucleotides that are different from the nucleotides of the sense strand sequences of any of the agents shown in tables 1A-1H and designated AL-DP-2241 - AL-DP-8631 no more than 1, 2 or 3 nucleotides, and antisense chain, where the specified antisense chain contains at least 15 adjacent nucleotides, e differ from the nucleotide sequences of the antisense strand of any of the agents listed in Tables 1A-1H and designated AL-DP-2241 - AL-DP-8631 of not more than 1, 2 or 3 nucleotides.
21. Способ по п.20, где указанный иРНК-агент вводят в количестве, достаточном для снижения уровня репликации вируса гриппа в клетках или тканях указанного индивидуума.21. The method according to claim 20, where the specified mRNA agent is administered in an amount sufficient to reduce the level of replication of influenza virus in the cells or tissues of the specified individual.
22. Способ по п.20, где указанным индивидуумом является человек.22. The method according to claim 20, where the specified individual is a person.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая:23. A pharmaceutical composition comprising:
а) иРНК-агент по любому из пп.1-3; иa) mRNA agent according to any one of claims 1 to 3; and
b) фармацевтически приемлемый носитель.
b) a pharmaceutically acceptable carrier.