RU2007998C1

RU2007998C1 - Suspended methyluracil formulation

Info

Publication number: RU2007998C1
Application number: SU5063307/14A
Authority: RU
Inventors: Н.Б. Леонидов; Н.Г. Селезенев
Original assignee: Леонидов Николай Борисович
Priority date: 1992-07-08
Filing date: 1992-07-08
Publication date: 1994-02-28

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: formulation includes β-methyluracil and water. EFFECT: high wound-healing effect. 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных форм производных урацила. The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry and for the creation of new dosage forms of uracil derivatives.

Препарат пиримидинового ряда - метилурацил относится к группе стимуляторов метаболических процессов и широко используется в медицинской практике для повышения резистентности организма к инфекции, ускорения регенерации тканей, поврежденных патологическим процессом, а также в качестве иммуностимулятора. Фармакопейный метилурацил выпускается в виде порошков, таблеток (по 0,5), свечей (0,5) и 5-10% -ной мази. The pyrimidine series drug - methyluracil belongs to the group of stimulants of metabolic processes and is widely used in medical practice to increase the body's resistance to infection, accelerate the regeneration of tissues damaged by the pathological process, and also as an immunostimulant. Pharmacopoeia methyluracil is available in the form of powders, tablets (0.5 each), suppositories (0.5) and 5-10% ointment.

Известна β -форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (метилурацила), которой присвоен N государственной регистрации 7382186 от 12 сентября 1986 г. , применяется в качестве ранозаживляющего средства. The β-form of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine (methyluracil) is known, which is assigned N state registration 7382186 of September 12, 1986, is used as a wound healing agent.

Известна мазь, содержащая β - форму метилурацила и вазелино-ланолиновую основу, используемая при ожогах глаз. Known ointment containing β - form of methyluracil and vaseline-lanolin base used for eye burns.

Однако вазелино-ланолиновая основа препятствует нормальному газообмену, что отрицательно сказывается на процессе заживления, особенно при вялотекущих процессах. Отсутствие пролонгирующего эффекта вызывает необходимость частого введения глазной мази (до 6 раз в сутки), что создает неудобства в процессе лечения, а также может привести к дополнительной травматизации места ожога. However, the petrolatum-lanolin base interferes with normal gas exchange, which negatively affects the healing process, especially during sluggish processes. The absence of a prolonging effect causes the need for frequent administration of an eye ointment (up to 6 times a day), which creates inconvenience in the treatment process, and can also lead to additional trauma to the burn site.

Цель изобретения - создание новой лекарственной формы метилурацила, обладающей пролонгирующим действием, высокой ранозаживляющей активностью при отсутствии побочных эффектов. The purpose of the invention is the creation of a new dosage form of methyluracil with a prolonging effect, high wound healing activity in the absence of side effects.

Сущность изобретения состоит в том, что впервые предложена суспензия метилурацила, содержащая, мас. % :
Порошок β -формы метилурацила 1,0-2,5
Физиологический
раствор или вода для инъекций до 100,0
Поскольку предложенная лекарственная форма метилурацила ранее известна не была, следует рассматривать заявленное решение как пионерское.The invention consists in the fact that the first proposed suspension of methyluracil containing, by weight. %:
Powder β-form methyluracil 1.0-2.5
Physiological
solution or water for injection up to 100.0
Since the proposed dosage form of methyluracil was not previously known, the claimed solution should be considered as a pioneer.

В отличие от глазной мази, содержащей β -форму метилурацила, суспензия β -формы метилурацила в предложенном сочетании компонентов проявляет неожиданный, не известный ранее эффект пролонгированного действия, что позволяет в 3 раза сократить количество инстилляций при той же концентрации действующего вещества. Unlike an eye ointment containing the β-form of methyluracil, a suspension of the β-form of methyluracil in the proposed combination of components exhibits an unexpected, previously unknown effect of prolonged action, which allows a 3-fold reduction in the number of instillations at the same concentration of the active substance.

Выбор концентрации β -формы метилурацила обусловлен тем, что только в указанном интервале концентраций проявляется высокий терапевтический эффект, не сопровождаемый побочными явлениями. The choice of the concentration of the β-form of methyluracil is due to the fact that only in the indicated concentration range a high therapeutic effect is manifested, not accompanied by side effects.

При концентрации β -формы метилурацила ниже 1,0% терапевтический эффект резко снижался, а при повышении концентрации до 3,0% наблюдались признаки раздражения раневой поверхности. At a concentration of the β-form of methyluracil below 1.0%, the therapeutic effect sharply decreased, and with an increase in concentration to 3.0%, signs of irritation of the wound surface were observed.

Использование в качестве фармацевтического разбавителя воды для инъекций или физиологического раствора вызвано тем, что только сочетание β -формы метилурацила с одним из указанных разбавителей способствует возникновению пролонгирующего эффекта действующего вещества. The use of water for injection or saline as a pharmaceutical diluent is due to the fact that only the combination of the β-form of methyluracil with one of these diluents contributes to the prolonging effect of the active substance.

Приготовление суспензии осуществляется в соответствии со стандартами ГФ Х путем смешивания ингредиентов с созданием дисперсно-гетерогенной системы, в которой дисперсная фаза - порошок β -формы метилурацила, а дисперсная среда - вода для инъекций или физиологический раствор. The suspension is prepared in accordance with the GF X standards by mixing the ingredients to create a dispersed heterogeneous system in which the dispersed phase is β-form powder of methyluracil and the dispersed medium is water for injection or saline.

Авторами было установлено, что β -форма метилурацила проявляет в суспензии пролонгированный эффект. The authors found that the β-form of methyluracil exhibits a prolonged effect in suspension.

Для доказательства пролонгации определяли скорость растворения β -формы метилурацила в приборе "вращающаяся корзинка" типа ДТ-Д6 фирмы "Erweka" (ФРГ) при режиме перемешивания 50 об/мин. Средой растворения служила вода для инъекций, объем 1000 мл, температура 37±1^оС. Содержание препарата в растворе определяли спектрофотометрическим методом на спектрофотометре фирмы "Perkin-Elmer" N 75 при длине волны 259 нм. В качестве сравнения использовали фармакопейный метилурацил при тождественных условиях. Параметром сравнения служили константа скорости растворения на основании средних результатов перехода препарата в раствор от взятого его количества (0,25 г) за время от 0 до 45 мин. В качестве контроля использовали воду для инъекций.To prove the prolongation, the dissolution rate of the β-form of methyluracil in a rotating basket device of the Ertek type DT-D6 (Germany) was determined under a mixing mode of 50 rpm. Water for injection was used as a dissolution medium, volume 1000 ml, temperature 37 ± 1 ^о С. The content of the preparation in the solution was determined spectrophotometrically using a Perkin-Elmer N 75 spectrophotometer at a wavelength of 259 nm. As a comparison, pharmacopoeial methyluracil was used under identical conditions. The dissolution rate constant was used as a comparison parameter based on the average results of the drug’s transition into the solution from its taken amount (0.25 g) over a period of 0 to 45 minutes. As a control, water for injection was used.

Анализ данных показал высокую константу скорости растворения фармакопейного метилурацила К = 0,18 мин^-1 и выраженное пролонгированное растворение β -формы метилурацила с константой скорости К = 0,025 мин^-1.Data analysis showed a high dissolution rate constant for pharmacopoeial methyluracil K = 0.18 min ^-1 and pronounced prolonged dissolution of the β-form of methyluracil with a constant constant K = 0.025 min ^-1 .

Седиментационная устойчивость заявленной суспензии изучалась фотоэлектроколориметрическим методом. В сравнительном аспекте была изучена 2% -ная водная суспензия фармакопейного метилурацила. Анализ полученных кривых седиментации говорит о том, что 2% -ная суспензия β -формы метилурацила обладает хорошей устойчивостью и сохраняет однородность в течение 2 ч. Суспензия фармакопейного метилурацила практически не обладает седиментационной устойчивостью, уже в течение 5 мин оптическая плотность ее резко падает. Sedimentation stability of the claimed suspension was studied by photoelectrocolorimetric method. In a comparative aspect, a 2% aqueous suspension of pharmacopoeial methyluracil was studied. An analysis of the obtained sedimentation curves suggests that a 2% suspension of the β-form of methyluracil has good stability and remains uniform for 2 hours. A suspension of pharmacopoeial methyluracil practically does not have sedimentation stability, its optical density has already sharply decreased within 5 minutes.

Оптимальность выбранного количества порошка метилурацила в составе суспензии подтверждена экспериментальными исследованиями. The optimality of the selected amount of methyluracil powder in the suspension was confirmed by experimental studies.

Было показано, что снижение концентрации метилурацила в составе суспензии приводит к снижению лечебного эффекта при ожоге глаз и возникновению осложнений. В группе животных, леченных 0,5% -ной суспензией метилурацила, в 8% случаев произошла перфорация роговицы, а в ряде случаев сформировались интенсивные помутнения роговицы. Увеличение концентрации суспензии до 3% не приводит к усилению лечебного эффекта, но в то же время вызывает раздражение глазного яблока у 78% кроликов. It was shown that a decrease in the concentration of methyluracil in the composition of the suspension leads to a decrease in the therapeutic effect in case of eye burn and complications. In the group of animals treated with a 0.5% suspension of methyluracil, perforation of the cornea occurred in 8% of cases, and in some cases intense corneal opacities formed. An increase in the suspension concentration to 3% does not lead to an increase in the therapeutic effect, but at the same time it causes eyeball irritation in 78% of rabbits.

Таким образом, обнаружено, что наибольший терапевтический эффект без побочных явлений достигается при использовании суспензии с содержанием β -формы метилурацила от 1,0 до 2,5% . Thus, it was found that the greatest therapeutic effect without side effects is achieved when using a suspension with a content of β-form of methyluracil from 1.0 to 2.5%.

Выбранный фармацевтический разбавитель - физиологический раствор или вода для инъекций - позволяет достичь эффекта пролонгации действующего вещества - β -формы метилурацила. The selected pharmaceutical diluent - saline or water for injection - allows you to achieve the effect of prolonging the active substance - β-form of methyluracil.

Оценка лечебной эффективности суспензии метилурацила была проведена в медико-биологических исследованиях на модели химического ожога глаз у кроликов. The therapeutic efficacy of the methyluracil suspension was evaluated in biomedical studies using a model of chemical eye burns in rabbits.

Щелочные ожоги обоих глаз 3 степени вызвали введением 3 капель 5% -ного раствора натрия гидроксида в конъюнктивальный мешок с экспозицией 17 с и последующим промыванием водой. Степень ожога определяли через 3 ч, затем начинали лечение. Лечение включало субконъюнктивальное введение 2 раза в сутки стерильной суспензии, содержащей β-форму метилурацила и физиологический раствор или воду для инъекций. Оценка клинического течения ожога проводилась под контролем 1% -ного водного раствора метиленового синего. Эффективность лечения оценивали по данным гистологических исследований. С этой целью ткань роговицы фиксировали в 10% -ном нейтральном формалине с последующей заливкой в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Alkaline burns of both eyes of degree 3 were caused by the introduction of 3 drops of a 5% sodium hydroxide solution into the conjunctival sac with an exposure of 17 s and subsequent washing with water. The degree of burn was determined after 3 hours, then treatment began. The treatment included subconjunctival administration 2 times a day of a sterile suspension containing the β-form of methyluracil and physiological saline or water for injection. Assessment of the clinical course of the burn was carried out under the control of a 1% aqueous solution of methylene blue. The effectiveness of the treatment was evaluated according to histological studies. To this end, corneal tissue was fixed in 10% neutral formalin, followed by pouring into paraffin. Sections were stained with hematoxylin-eosin.

П р и м е р. (заявленный состав - максимальное содержание β -формы метилурацила в суспензии). PRI me R. (the claimed composition is the maximum content of β-form of methyluracil in suspension).

Для лечения I группы животных использовали 2,5% -ную суспензию метилурацила на физиологическом растворе и на воде для инъекций, которую вводили субконъюктивально 2 раза в сутки. В каждую группу входило 24 кролика (48 глаз). For the treatment of group I animals, a 2.5% suspension of methyluracil in physiological saline and water for injection was used, which was administered subconjunctively 2 times a day. Each group included 24 rabbits (48 eyes).

Животные забивались воздушной эмболией на 1,3,5,7,10,14,21 и 28 сут после начала лечения. Оценка эффективности лечения проводилась по картине клинического течения ожога глаза и данным гистологических и гистохимических исследований. Результаты показали, что уже к 3 сут в исследуемых группах животных произошла эпителизация большей части роговицы. Однако эпителий истончен (1-2 слоя эпителиоцитов). В подлежащей ткани с профилирующей волокнистой соединительной тканью много макрофагов, эозинофильных лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и прорастающих гемокапилляров. Основное вещество роговицы дезорганизовано, имеются участки истончения собственного вещества. В передней камере глаза скопление всевозможных лейкоцитов. На 5 сут место ожога в основном эпителизировано многослойным эпителием. Часть эпителиоцитов вакуолизирована. Собственное вещество роговицы в месте ожога инъецировано мелкими кровеносными сосудами и инфильтрировано мононуклеарами и полинуклеарными лейкоцитами. На 7 сут участки эпителия более протяженные, в основном многослойные, неровные. В подлежащей соединительной ткани, инфильтрированной мононуклеарными лейкоцитами, прорастают кровеносные сосуды более крупного калибра. Через 2 недели дефекты эпителия были незначительными, инфильтрация мононуклеарными лейкоцитами, пролиферация волокнистой соединительной ткани и прорастание сосудов значительно уменьшились. Регенерирующий эпителий 2-3-слойный. К 18 сут эпителизация роговицы завершилась. Эпителий, покрывающий ожоговую поверхность, резко многослоен, пронизан кровеносными сосудами. Animals were clogged with an air embolism at 1,3,5,7,10,14,21 and 28 days after the start of treatment. Assessment of the effectiveness of treatment was carried out according to the picture of the clinical course of eye burn and the data of histological and histochemical studies. The results showed that by the 3rd day in the studied groups of animals epithelization of most of the cornea occurred. However, the epithelium is thinned (1-2 layers of epithelial cells). In the underlying tissue with profiling fibrous connective tissue there are many macrophages, eosinophilic white blood cells, neutrophils, lymphocytes and germinating hemocapillaries. The main substance of the cornea is disorganized, there are areas of thinning of its own substance. In the anterior chamber of the eye, an accumulation of all kinds of white blood cells. On day 5, the burn site was mainly epithelized by stratified epithelium. Part of the epithelial cells is vacuolated. Corneal intrinsic matter at the burn site is injected with small blood vessels and infiltrated with mononuclear cells and polynuclear leukocytes. On the 7th day, the epithelium sections are more extended, mainly multilayered, uneven. Blood vessels of a larger caliber sprout in the underlying connective tissue infiltrated by mononuclear leukocytes. After 2 weeks, epithelial defects were minor, mononuclear leukocyte infiltration, proliferation of fibrous connective tissue, and vascular sprouting were significantly reduced. Regenerating epithelium 2-3-layer. By day 18, corneal epithelization was completed. The epithelium covering the burn surface is sharply multilayered, penetrated by blood vessels.

П р и м е р 2 (заявленный состав - минимальное содержание β -формы метилурацила в суспензии). PRI me R 2 (the claimed composition is the minimum content of β-form methyluracil in suspension).

Для лечения II группы животных использовали 1,0% -ную суспензию метилурацила на физиологическом растворе и на воде для инъекций. For the treatment of group II animals used a 1.0% suspension of methyluracil in saline and water for injection.

В каждую группу входило 24 кролика (48 глаз). Each group included 24 rabbits (48 eyes).

Постановка эксперимента аналогична примеру 1. The experimental setup is similar to example 1.

Результаты показали, что уже к 3 сут в исследуемых группах произошла эпителизация большей части роговицы. Однако эпителий истончен. Основное вещество роговицы дезорганизовано, имеются участки истончения собственного вещества. В передней камере глаза скопление лейкоцитов. The results showed that by the 3rd day in the studied groups there was an epithelization of most of the cornea. However, the epithelium is thinned. The main substance of the cornea is disorganized, there are areas of thinning of its own substance. In the anterior chamber of the eye, an accumulation of leukocytes.

На 7 сут место ожога в основном эпителизировано многослойным эпителием, часть эпителиоцитов вакуолизирована. Собственное вещество роговицы в месте ожога инъецировано мелкими кровеносными сосудами и инфильтровано мононуклеарами и полинуклеарными лейкоцитами. On the 7th day, the burn site was mainly epithelized by stratified epithelium, part of the epithelial cells was vacuolated. Corneal intrinsic matter at the burn site is injected with small blood vessels and infiltrated with mononuclear cells and polynuclear leukocytes.

На 18 сут дефекты эпителия были незначительными. Регенерирующий эпителий 2-3-х слойный. On day 18, defects in the epithelium were minor. Regenerating epithelium 2-3-layer.

К 21 сут эпителизация роговицы завершилась. By day 21, corneal epithelization was completed.

П р и м е р 3 (0,5% суспензии β -формы метилурацила, группа сравнения). PRI me R 3 (0.5% suspension of β-form methyluracil, comparison group).

Для лечения III группы животных использовали 0,5% -ную суспензию β -формы метилурацила. For the treatment of group III animals, a 0.5% suspension of the β-form of methyluracil was used.

Постановка эксперимента и количество животных были аналогичны примеру 1. В исследуемой серии уже на 3 сут наблюдения отделяемое было умеренным, слизистым; дефект эпителия роговицы был неглубоким, появились участки новообразованного эпителия. В последующие сроки наблюдения отделяемое оставалось умеренным, слизистым, некротические участки конъюнктивы уменьшены в размерах, пласт новообразованного эпителия увеличен. К 10 сут по периферии роговой оболочки появились единичные новообразованные сосуды. Однако на 4 глазах течение ожога было более тяжелым, отмечалось присоединение вторичной инфекции. Отделяемое носило слизисто-гнойный характер, наблюдалась инфильтрация роговицы, появилась гнойная экссудация в переднюю камеру. К 10 сут на этих же глазах произошла перфорация роговицы. На остальных глазах течение процесса было благоприятным. Дефект эпителия роговицы продолжал уменьшаться и к 21 сут практически отсутствовал; на его месте сформировались помутнения роговицы различной интенсивности. К 28 сут на 5 глазах наблюдалось просветление роговицы по периферии и интенсивное помутнение в центре. The experimental design and the number of animals were similar to Example 1. In the test series, by 3 days of observation, the discharge was moderate, mucous; the corneal epithelium defect was shallow, areas of the newly formed epithelium appeared. In the subsequent periods of observation, the discharge remained moderate, mucous, the necrotic sections of the conjunctiva were reduced in size, the layer of the newly formed epithelium was enlarged. By 10 days, single newly formed vessels appeared on the periphery of the cornea. However, in 4 eyes, the course of the burn was more severe, secondary infection was observed. The discharge had a mucopurulent character, corneal infiltration was observed, and purulent exudation appeared in the anterior chamber. By 10 days, perforation of the cornea occurred in the same eyes. In other eyes, the course of the process was favorable. The defect in the corneal epithelium continued to decrease and was almost absent by day 21; in its place formed clouding of the cornea of varying intensity. By day 28, 5 eyes were observed to illuminate the cornea along the periphery and intense opacification in the center.

Результаты экспериментальных исследований представлены в таблице. Анализ экспериментальных данных показал, что двухразовое в сутки введение предлагаемой суспензии при ожогах глаз приводит к полному восстановлению эпителия уже на 18-20 сут. Не дает побочных эффектов и осложнений. Особенностью фармакологического действия суспензии является ранняя васкуляризация места поражения, что положительно сказывается на динамике ранозаживления и усиливает противовоспалительное действие препарата. В то же время по сравнению с глазной мазью суспензия метилурацила предпочтительным режимом введения (2 раза в сутки, глазная мазь - 6 раз в сутки), что связано с пролонгированным лечебным действием суспензии. (56) Авторское свидетельство СССР N 1801253, кл. А 61 К 9/10, 1991. The results of experimental studies are presented in the table. Analysis of experimental data showed that two times a day the introduction of the proposed suspension for eye burns leads to a complete restoration of the epithelium by 18-20 days. It does not give side effects and complications. A feature of the pharmacological action of the suspension is the early vascularization of the lesion site, which positively affects the dynamics of wound healing and enhances the anti-inflammatory effect of the drug. At the same time, in comparison with an eye ointment, a suspension of methyluracil is the preferred mode of administration (2 times a day, eye ointment - 6 times a day), which is associated with a prolonged therapeutic effect of the suspension. (56) Copyright certificate of the USSR N 1801253, cl. A 61 K 9/10, 1991.

Claims

SUSPENSION OF METHYLURACYL, characterized in that it contains β - the form of methyluracil as the active substance, and physiological saline or water for injection as a diluent in the following ratio of components, wt. %:
β - form of methyluracil 1.0 - 2.5
Saline or water for injection Up to 100.0