RU2005104121A -
METHOD FOR INTRODUCING 1,2-DOUBLE COMMUNICATION IN 3-OXO-4-AZASTEROID COMPOUNDS
- Google Patents
METHOD FOR INTRODUCING 1,2-DOUBLE COMMUNICATION IN 3-OXO-4-AZASTEROID COMPOUNDS
Download PDF
Info
Publication number
RU2005104121A
RU2005104121ARU2005104121/04ARU2005104121ARU2005104121ARU 2005104121 ARU2005104121 ARU 2005104121ARU 2005104121/04 ARU2005104121/04 ARU 2005104121/04ARU 2005104121 ARU2005104121 ARU 2005104121ARU 2005104121 ARU2005104121 ARU 2005104121A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH01375/02Aexternal-prioritypatent/CH704740B1/en
Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
Steroid Compounds
(AREA)
Claims (21)
1. Способ получения 17-замещенных 4-аза-андрост-1-ен-3-онов общей формулы (I)1. The method of obtaining 17-substituted 4-aza-androst-1-en-3-ones of General formula (I)
где R - гидроксил, возможно замещенный, линейный или разветвленный (C1-C12)-алкил или (C1-C12)-алкенил; фенил или бензил; остаток –OR1, или остаток –NHR1, или остаток –NR1R2;where R is hydroxyl, possibly substituted, linear or branched (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 1 -C 12 ) -alkenyl; phenyl or benzyl; residue –OR 1 , or residue –NHR 1 , or residue –NR 1 R 2 ;R1 - водород, возможно замещенный, линейный или разветвленный (C1-C12)-алкил или (C1-C12)-алкенил, или фенил, возможно замещенный;R 1 is hydrogen, optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 1 -C 12 ) alkenyl, or phenyl, optionally substituted;R2 - водород, метил, этил или пропил; или -NR1R2 5- или 6-членный гетероцикл, и при R = гидроксил также их фармацевтически приемлемых солей,R 2 is hydrogen, methyl, ethyl or propyl; or —NR 1 R 2 a 5- or 6-membered heterocycle, and at R = hydroxyl also their pharmaceutically acceptable salts,отличающийся тем, чтоcharacterized in that(A) в 3-кето-4-аза-группу (лактамную группу) соединения общей формулы (II):(A) to a 3-keto-4-aza group (lactam group) of a compound of general formula (II):
вводят защитные группы, так что образуется соединение общей формулы (III)protecting groups are introduced so that a compound of the general formula (III) is formed
в которой R3 - триалкилсилил, или вместе с R4 остаток -C(O)-C(О)- или -C(О)-Y-C(О)-;in which R 3 is trialkylsilyl, or together with R 4 the residue —C (O) —C (O) - or —C (O) —YC (O) -;R4 - алкилоксикарбонил или фенилоксикарбонил, предпочтительно Boc (= трет-бутилоксикарбонил); или триалкилсилил, или вместе с R3 остаток -C(О)-C(O)- или -C(О)-Y-C(O)-; Y -[C(R5)(R6)]n-, или -CH(R5)=CH(R6)-, или ортофенилен;R 4 is alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl, preferably Boc (= tert-butyloxycarbonyl); or trialkylsilyl, or together with R 3 the residue —C (O) —C (O) - or —C (O) —YC (O) -; Y is [C (R 5 ) (R 6 )] n -, or —CH (R 5 ) = CH (R 6 ) - or orthophenylene;R5 и R6 - независимо друг от друга водород, линейный или разветвленный (C1-8}-алкил или алкенил, фенил, возможно замещенный, или бензил; иR 5 and R 6 are independently hydrogen, linear or branched (C 1-8 } alkyl or alkenyl, phenyl optionally substituted or benzyl; andn - целое число от 1 до 4;n is an integer from 1 to 4;и в случае, если R означает гидроксил, возможно, реагирует с защитной группой;and in case R is hydroxyl, possibly reacts with a protecting group;(B) полученное [согласно стадии (A)] соединение преобразовывают в присутствии (i) катализатора дегидрирования и в присутствии (ii) бензохинона, возможно замещенного, аллилметилкарбоната, аллилэтилкарбоната и/или аллилпропилкарбоната, при этом в 1-/2-положение вводится 1-двойная связь, и(B) the compound obtained [according to step (A)] is converted in the presence of (i) a dehydrogenation catalyst and in the presence of (ii) benzoquinone, optionally substituted, allyl methyl carbonate, allyl ethyl carbonate and / or allyl propyl carbonate, with 1 being introduced at the 1- / 2-position double connection, and(C) защитные группы R3 и R4 удаляют, и при R = гидроксил полученное соединение при необходимости переводят в соль.(C) the protective groups R 3 and R 4 are removed, and at R = hydroxyl, the obtained compound is converted into a salt, if necessary.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R означает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно трет-бутил; или остаток –OR1, или остаток –NHR1, или остаток –NR1R2, предпочтительно остаток –NHR1, предпочтительно -NH-трет-бутил, или фенил, возможно замещенный.2. The method according to p. 1, characterized in that R means a linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl or n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl ; or the residue —OR 1 , or the residue —NHR 1 , or the residue —NR 1 R 2 , preferably the residue —NHR 1 , preferably —NH-tert-butyl, or phenyl, optionally substituted.3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что R1 означает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил, предпочтительно метил, этил, пропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно трет-бутил.3. The method according to p. 1 or 2, characterized in that R 1 means a linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl.4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что R означает остаток –NHR1, где R1 означает 2,5-бис(трифторметил)фенил.4. The method according to p. 1 or 2, characterized in that R means the remainder –NHR 1 , where R 1 means 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl.5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в остатке –NR1R2 заместитель R2 означает метил.5. The method according to p. 1 or 2, characterized in that in the residue –NR 1 R 2 the substituent R 2 means methyl.6. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что заместитель –NR1R2 как 5- или 6-членный гетероцикл означает остаток пиперидина или пирролидина.6. The method according to p. 1 or 2, characterized in that the substituent –NR 1 R 2 as a 5- or 6-membered heterocycle means a piperidine or pyrrolidine residue.7. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что R3 означает триметилсилил, или вместе с R4 остаток -C(О)-C(O)- или -C(O)-Y-C(О)-.7. The method according to p. 1 or 2, characterized in that R 3 means trimethylsilyl, or together with R 4 the residue -C (O) -C (O) - or -C (O) -YC (O) -.8. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что R4 означает алкилоксикарбонил, предпочтительно изобутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, 1-метилциклобутилокси-карбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, 1-метилциклогексилоксикарбонил, предпочтительно трет-бутилоксикарбонил.8. The method according to p. 1 or 2, characterized in that R 4 means alkyloxycarbonyl, preferably isobutyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, 1-methylcyclohexyl .9. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что R4 означает Boc, триметилсилил, или вместе с R3 остаток -C(O)-C(О)- или -C(О)-Y-C(О)-, предпочтительно Boc, или вместе с R3 означает остаток -C(O)-C(О)- или -C(О)-Y-C(О)-.9. The method according to p. 1 or 2, characterized in that R 4 means Boc, trimethylsilyl, or together with R 3 the residue —C (O) —C (O) - or —C (O) —YC (O) - preferably Boc, or together with R 3 means the residue —C (O) —C (O) - or —C (O) —YC (O) -.10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что R5 и R6 означают независимо друг от друга водород, линейный или разветвленный (С1-4)-алкил или фенил, предпочтительно водород, метил, этил или пропил или фенил, предпочтительно остаток -CH(R5)- или орто-фенилен, предпочтительно метилен, и n равен 1 или 2, предпочтительно 1.10. The method according to p. 9, characterized in that R 5 and R 6 mean independently from each other hydrogen, linear or branched (C 1-4 ) -alkyl or phenyl, preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl or phenyl, preferably the remainder is —CH (R 5 ) - or ortho-phenylene, preferably methylene, and n is 1 or 2, preferably 1.11. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что для введения защитной группы Boc используют соединение общей формулы (II) Boc-ангидрид, или Boc-карбамат, или аналогичное соединение, в котором трет-бутиловый остаток заменен трет-амилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.11. The method according to p. 1 or 2, characterized in that for the introduction of the protective group Boc using a compound of General formula (II) Boc-anhydride or Boc-carbamate, or a similar compound in which the tert-butyl residue is replaced by tert-amyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.12. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что катализатор дегидрирования [на стадии (B)] выбран из соединений металлов VIII группы периодической системы элементов, предпочтительно из соединений железа, рутения и осмия; кобальта, родия и иридия; никеля, палладия и платины; меди, серебра и золота; предпочтительно из соединений на основе родия, палладия и платины.12. The method according to p. 1 or 2, characterized in that the dehydrogenation catalyst [in stage (B)] is selected from metal compounds of group VIII of the periodic system of elements, preferably from compounds of iron, ruthenium and osmium; cobalt, rhodium and iridium; nickel, palladium and platinum; copper, silver and gold; preferably from compounds based on rhodium, palladium and platinum.13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что катализатор дегидрирования [на стадии (B)] выбран из соединений Pd(0), и предпочтительно является комплексом трис(дибензилиденацетон) дипалладий - хлороформ.13. The method according to p. 12, wherein the dehydrogenation catalyst [in step (B)] is selected from Pd (0) compounds, and is preferably a Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-chloroform complex.14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что катализатор дегидрирования [на стадии (B)] выбран из соединений Pd(II), предпочтительно из PdCl2, Pd(dppe)2, [dppe = бис-(1,2-дифенилфосфин)этан], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe)(OAc)2 и/или из комплексов p-аллил-Pd, предпочтительно димера p-аллил-Pd-хлорида.14. The method of claim 12, wherein the dehydrogenation catalyst [in step (B)] is selected from Pd (II) compounds, preferably from PdCl 2 , Pd (dppe) 2 , [dppe = bis- (1,2- diphenylphosphine) ethane], Pd (dppe) Cl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dppe) (OAc) 2 and / or from p-allyl-Pd complexes, preferably p-allyl-Pd-chloride dimer.15. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что для термической стабилизации катализатора дегидрирования, предпочтительно соли палладия или комплекса палладия, присутствует дополнительный комплексообразователь, предпочтительно 2,2'-бипиридил или 1,10-фенантролин, предпочтительно 2,2'-бипиридил.15. The method according to p. 1 or 2, characterized in that for thermal stabilization of the dehydrogenation catalyst, preferably a palladium salt or palladium complex, there is an additional complexing agent, preferably 2,2'-bipyridyl or 1,10-phenanthroline, preferably 2,2 ' bipyridyl.16. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве хинона [на стадии (B)] используют замещенный хинон, предпочтительно хинон, замещенный С1-4-алкилом, галогеном, циано- или нитрогруппой.16. The method according to p. 1 or 2, characterized in that as the quinone [in step (B)], substituted quinone is used, preferably quinone substituted with C 1-4 alkyl, halogen, cyano or nitro.17. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что введенные [на стадии (C)] защитные группы удаляют путем обработки подходящей кислотой, предпочтительно обработкой муравьиной кислотой, уксусной кислотой и/или трифторуксусной кислотой, предпочтительно муравьиной кислотой.17. The method according to p. 1 or 2, characterized in that the protective groups introduced in [step (C)] are removed by treatment with a suitable acid, preferably treatment with formic acid, acetic acid and / or trifluoroacetic acid, preferably formic acid.18. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что полученное [на стадии (C)] соединение, в котором R означает гидроксил, превращают в соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или аммонийную соль, предпочтительно в соль натрия, калия или аммония, предпочтительно в соль натрия или калия.18. The method according to p. 1 or 2, characterized in that the compound obtained in [step (C)] in which R is hydroxyl is converted into an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or an ammonium salt, preferably a sodium, potassium or ammonium, preferably in a sodium or potassium salt.19. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) кристаллизуют из неполярного растворителя, предпочтительно из бензина, гептана, гексана и/или толуола, предпочтительно из толуола.19. The method according to p. 1 or 2, characterized in that the obtained compound of formula (I) is crystallized from a non-polar solvent, preferably from gasoline, heptane, hexane and / or toluene, preferably from toluene.20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I), представляющее собой 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-андрост-1-ен-3-он, кристаллизуют из насыщенного толуольного раствора при температуре около 25°C в полиморфную форму I.20. The method according to p. 19, characterized in that the obtained compound of formula (I), which is 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-androst-1-en-3-one, is crystallized from a saturated toluene solution at a temperature of about 25 ° C in polymorphic form I.21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I), представляющее собой 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-андрост-1-ен-3-он, кристаллизуют из насыщенного толуольного раствора при температуре около 0°C в полиморфную форму II.21. The method according to p. 19, characterized in that the obtained compound of formula (I), which is 17- (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-androst-1-en-3-one, is crystallized from a saturated toluene solution at a temperature of about 0 ° C in polymorphic form II.
RU2005104121/04A2002-07-162003-07-02Method for insertion of 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds
RU2321592C2
(en)
Preparation of 17 beta-substituted 4-aza-androst-1-en-3-one compounds, e.g. finasteride, by 3-stage dehydrogenation of corresponding 1,2-saturated compound
Mercury (II)‐Catalyzed Synthesis of Spiro [4.5] decatrienediones from Allenyl Ketones and Comparison with Silver (I)‐, Palladium (II)‐and Brønsted Acid‐Catalyzed Reactions
Stereoselective total syntheses of (±)‐chanoclavine I and (±)‐isochanoclavine I by an intramolecular nitrone‐olefin/cycloaddition. Preliminary communication
