Claims (24)
1. Способ ингибирования роста клеток гормонзависимых опухолей у больного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту селективного модулятора рецептора андрогена в эффективном количестве, причем указанный селективный модулятор рецептора андрогена проявляет антагонистическую активность в указанной гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности или проявляя агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.1. A method of inhibiting the growth of hormone-dependent tumor cells in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a selective androgen receptor modulator in an effective amount, said selective androgen receptor modulator exhibiting antagonistic activity in said hormone-dependent tumor, while not exhibiting activity or exhibiting agonistic activity against other non-tumor tissues containing the androgen receptor.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные клетки опухолей представляют собой клетки опухоли простаты и что помимо проявления антагонистической активности в указанных клетках опухоли и отсутствия активности или проявления агонистической активности в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена, указанный селективный модулятор рецептора андрогена дополнительно проявляет агонистическую и антагонистическую активность или не проявляет активности в отношении нормальной ткани простаты.2. The method according to claim 1, characterized in that said tumor cells are prostate tumor cells and that, in addition to the manifestation of antagonistic activity in said tumor cells and the lack of activity or manifestation of agonistic activity against other non-tumor tissues containing an androgen receptor, said selective modulator the androgen receptor additionally exhibits agonistic and antagonistic activity or does not show activity against normal prostate tissue.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный селективный модулятор рецептора андрогена проявляет агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.3. The method according to claim 1, characterized in that the said selective androgen receptor modulator exhibits agonistic activity against other non-tumor tissues containing the androgen receptor.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный селективный модулятор рецептора андрогена не проявляет активности в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.4. The method according to claim 1, characterized in that the said selective androgen receptor modulator does not show activity against other non-tumor tissues containing the androgen receptor.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная гормонзависимая опухоль представляет собой раковую опухоль простаты.5. The method according to claim 1, characterized in that said hormone-dependent tumor is a cancer of the prostate.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные другие неопухолевые ткани, содержащие рецептор андрогена, представляют собой одну или несколько следующих тканей: семенные пузырьки, мужские и женские половые органы, кожу, яичко, яичник, хрящ, сальные железы, волосяные фолликулы, потовые железы, мышцу, везикулярные клетки желудочно-кишечного тракта, фолликулярные клетки поджелудочной железы, корковое вещество надпочечника, печень, шишковидное тело, костную ткань, стромальные клетки, канальцы почек, мочевой пузырь и/или кортикальная и субкортикальная области мозга.6. The method according to claim 1, characterized in that these other non-tumor tissues containing the androgen receptor are one or more of the following tissues: seminal vesicles, male and female genital organs, skin, testicle, ovary, cartilage, sebaceous glands, hair follicles, sweat glands, muscle, gastrointestinal vesicular cells, pancreatic follicular cells, adrenal cortex, liver, pineal gland, bone tissue, stromal cells, renal tubules, bladder and / or cortical and subcortical ikalnaya area of the brain.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что другая неопухолевая ткань, содержащая рецептор андрогена, представляет собой одну или несколько следующих тканей: сердечную мышцу, скелетную мышцу и/или гладкую мышцу.7. The method according to claim 6, characterized in that the other non-tumor tissue containing the androgen receptor is one or more of the following tissues: cardiac muscle, skeletal muscle and / or smooth muscle.
8. Селективный модулятор рецептора андрогена, который проявляет антагонистическую активность в гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности или проявляя агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.8. A selective androgen receptor modulator that exhibits antagonistic activity in a hormone-dependent tumor, while not exhibiting activity or agonistic activity against other non-tumor tissues containing the androgen receptor.
9. Способ лечения состояния, излечиваемого при введении селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий введение пациенту указанного селективного модулятора рецептора андрогена в эффективном количестве, причем указанное состояние выбрано из следующих: гирсутизма, акне, себореи, болезни Альцгеймера, андрогенной алопеции, гипогонадизма, гипергирсутизма, доброкачественной гипертрофии простаты, аденом или неоплазии простаты, клеток доброкачественных или злокачественных опухолей, содержащих рецептор андрогена, рака поджелудочной железы, модулирования экспрессии VEGF, для использования в качестве антиангиогенных агентов, остеопороза, супрессирующего сперматогенеза, полового влечения, кахексии эндометриоза, синдрома поликистоза яичников, анорексии, андроген- зависимых возрастных заболеваний и состояний, менопаузы у мужчин, замещение мужских гормонов, сексуальных расстройств у мужчин и женщин и ингибирования мышечной атрофии у амбулаторных больных.9. A method of treating a condition treatable by administering a selective androgen receptor modulator according to claim 8, comprising administering to a patient said selective androgen receptor modulator in an effective amount, said condition selected from the following: hirsutism, acne, seborrhea, Alzheimer's disease, androgenetic alopecia, hypogonadism , hyper hirsutism, benign prostatic hypertrophy, prostate adenoma or neoplasia, benign or malignant tumor cells containing the androgen receptor, cancer cancer, modulation of VEGF expression, for use as antiangiogenic agents, osteoporosis, suppressive spermatogenesis, sex drive, cachexia of endometriosis, polycystic ovary syndrome, anorexia, androgen-dependent age-related diseases and conditions, menopause in men, replacement of male hormones, sexual disorders men and women and inhibition of muscle atrophy in outpatients.
10. Способ идентификации селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий скрининг испытуемого соединения для ингибирования роста клеточной линии гормонзависимой опухоли и скрининг указанного испытуемого соединения на активность рецептора андрогена, причем указанное испытуемое соединение, которое ингибирует рост клеточной линии гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности рецептора андрогена или активации активности рецептора андрогена в клеточной линии незлокачественных тканей, идентифицируется как указанный селективный модулятор рецептора андрогена.10. A method for identifying a selective androgen receptor modulator of claim 8, comprising screening a test compound for inhibiting growth of a hormone-dependent tumor cell line and screening said test compound for androgen receptor activity, said test compound that inhibits growth of a hormone-dependent tumor cell line without showing the same time of androgen receptor activity or activation of androgen receptor activity in a cancer cell line is identified as said selective androgen receptor modulator.
11. Способ идентификации селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий скрининг испытуемого соединения на ингибирование роста гормонзависимой опухоли и на активацию рецепторов андрогена в других незлокачественных тканях, содержащих рецептор андрогена, в модели животного, имеющего указанную гормонзависимую опухоль, причем испытуемое соединение, которое ингибирует рост гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности рецептора андрогена или активации активности рецептора андрогена в незлокачественных тканях в модели животного, идентифицируется как указанный селективный модулятор рецептора андрогена.11. A method for identifying a selective androgen receptor modulator according to claim 8, comprising screening a test compound for inhibiting the growth of a hormone-dependent tumor and for activating androgen receptors in other non-cancerous tissues containing an androgen receptor in a model of an animal having said hormone-dependent tumor, and a test compound that inhibits the growth of hormone-dependent tumors, while not showing the activity of the androgen receptor or activation of the activity of the androgen receptor in non-cancerous tissues nyah in an animal model is identified as said selective androgen receptor modulator.
12. Молекула или молекулярный комплекс, имеющие структуру трехмерного кристалла, определенную структурными координатами, приведенными в таблице А.12. A molecule or molecular complex having a three-dimensional crystal structure defined by the structural coordinates given in Table A.
13. Молекула или молекулярный комплекс, содержащие лигандсвязующий сайт или его любую часть, определенные структурными координатами аминокислот AR-LBD V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787, I869, L873, Н874, F876, Т877, F878, М894, М895, А896, Е897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905, I906 и L907 согласно таблице А, или мутант или гомолог указанных молекулы или молекулярного комплекса.13. A molecule or molecular complex containing a ligand binding site or any part thereof determined by the structural coordinates of amino acids AR-LBD V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, E706, L707, G708, E709, Q711, A735, I737, Q738, Y739, S740, W741, M742, G743, L744, M745, V746, F747, A748, M749, G750, R752, Y763, F764, A765, L768, F770, M780, M787, I869, L873, H874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, P904, K905, I906 and L907 according to Table A, or a mutant or homolog of the indicated molecule or molecular complex.
14. Молекула или молекулярный комплекс по п.13, отличающийся тем, что указанные мутант или гомолог содержат карман связывания, имеющий среднеквадратичное отклонение от остова указанных аминокислот в AR-LBD не более 1,5 ангстрем или 30% идентичность последовательности в сравнении с указанными аминокислотами AR-LBD.14. The molecule or molecular complex according to claim 13, wherein said mutant or homolog contains a binding pocket having a standard deviation from the backbone of said amino acids in AR-LBD of not more than 1.5 angstroms or 30% sequence identity compared to said amino acids AR-LBD.
15. Молекула или молекулярный комплекс, содержащие лигандсвязывающий сайт или его любую часть, определенные структурными координатами аминокислот AR-LBD N705, W741, Q711, R752, F764, Т877, М895 и 1898 согласно таблице А, или мутант или гомолог указанных молекулы или молекулярного комплекса.15. A molecule or molecular complex containing a ligand-binding site or any part thereof, determined by the structural coordinates of amino acids AR-LBD N705, W741, Q711, R752, F764, T877, M895 and 1898 according to Table A, or a mutant or homolog of the indicated molecule or molecular complex .
16. Молекула или молекулярный комплекс по п.15, отличающийся тем, что указанные мутант или гомолог содержат карман связывания, имеющий среднеквадратичное отклонение от остова указанных аминокислот в AR-LBD не более 1,5 ангстрем или 30% идентичность последовательности в сравнении с указанными аминокислотами AR-LBD.16. The molecule or molecular complex according to claim 15, wherein said mutant or homolog contains a binding pocket having a standard deviation from the backbone of said amino acids in AR-LBD of not more than 1.5 angstroms or 30% sequence identity compared to said amino acids AR-LBD.
17. Машиночитаемый носитель информации, содержащий информацию, закодированную при помощи данных для ввода в ЭВМ, причем информация определена структурными координатами AR-LBD/AR-LBD лиганда или лигандного комплекса согласно таблице А или гомолога указанного комплекса, а указанный гомолог содержит остов молекулы со среднеквадратичным отклонением от остова молекулы комплекса не более 3,0 ангстрем.17. A computer-readable storage medium containing information encoded using data for input into a computer, the information being determined by the structural coordinates of the AR-LBD / AR-LBD ligand or ligand complex according to Table A or the homologue of the specified complex, and the specified homologue contains a molecular weight RMS deviation from the core of the complex molecule is not more than 3.0 angstroms.
18. Машиночитаемый носитель информации по п.17, отличающийся тем, что указанный AR-LBD/AR-LBD лиганд или лигандный комплекс представляет собой гомолог, который содержит остов молекулы со среднеквадратичным отклонением от остова молекулы комплекса не более 2,0 ангстрем.18. The computer-readable storage medium according to claim 17, wherein said AR-LBD / AR-LBD ligand or ligand complex is a homolog that contains a backbone of a molecule with a standard deviation from the backbone of the molecule of the complex of not more than 2.0 angstroms.
19. Машиночитаемый носитель информации, содержащий информацию, закодированную при помощи первого набора данных для ввода в ЭВМ, содержащую преобразование Фурье, по меньшей мере, части структурных координат лиганда AR-LBD/AR-LBD согласно таблице А, который при сочетании со вторым набором данных для ввода в ЭВМ, содержащим параметры рентгеновской дифрактограммы молекулы или молекулярного комплекса неизвестной структуры с применением программы с инструкциями по использованию первого набора данных и второго набора данных, позволяет определить, по меньшей мере, часть структурных координат, соответствующих второму набору данных для ввода в ЭВМ, указанного первого набора данных и указанного второго набора данных.19. A computer-readable storage medium containing information encoded using a first data set for input into a computer, containing the Fourier transform of at least part of the structural coordinates of the ligand AR-LBD / AR-LBD according to table A, which when combined with the second data set for input into a computer containing the parameters of an X-ray diffraction pattern of a molecule or molecular complex of unknown structure using a program with instructions for using the first data set and second data set, it is possible to determine at least a portion of the structural coordinates corresponding to the second data set for input into the computer, the specified first data set and the specified second data set.
20. Связывающий сайт в AR-LBD для модулятора AR, в котором часть указанного лиганда связана ван-дер-ваальсовыми силами или водородными связями с любой частью или полными остатками V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787,I869, L873, Н874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 и L907 AR-LBD согласно таблице А.20. A binding site in AR-LBD for an AR modulator in which a portion of said ligand is bound by van der Waals forces or hydrogen bonds to any part or total residues V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, E706, L707 G708, E709, Q711, A735, I737, Q738, Y739, S740, W741, M742, G743, L744, M745, V746, F747, A748, M749, G750, R752, Y763, F764, A765, L768, F770, M770, , M787, I869, L873, H874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, P904, K905.1906 and L907 AR-LBD according to table A.
21. Связывающий сайт по п.20, отличающийся тем, что AR-LBD представляет собой гомолог или мутант с 25-95% идентичности остаткам V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735,I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787,I869, L873, Н874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 и L907 AR-LBD согласно таблице А.21. The binding site according to claim 20, characterized in that the AR-LBD is a homolog or mutant with 25-95% identity to residues V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, E706, L707, G708, E709, Q711, A735, I737, Q738, Y739, S740, W741, M742, G743, L744, M745, V746, F747, A748, M749, G750, R752, Y763, F764, A765, L768, F770, M780, M787, I78 L873, H874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, P904, K905.1906 and L907 AR-LBD according to table A.
22. Компьютерный способ дизайна синтетического лиганда рецептора андрогена включающий а. использование трехмерной модели кристаллизованного белка, содержащей лигандный комплекс AR-LBD/AR-LBD для определения, по меньшей мере, одной взаимодействующей аминокислоты AR-LBD, которая взаимодействует с, по меньшей мере, одним первым химическим фрагментом лиганда AR-LBD, и b. выбор, по меньшей мере, одной химической модификации указанного первого химического фрагмента для получения второго химического фрагмента со структурой, которая или уменьшает, или увеличивает взаимодействие между указанной взаимодействующей аминокислотой и вторым химическим фрагментом по сравнению с указанным взаимодействием между указанной взаимодействующей аминокислотой и указанным первым химическим фрагментом.22. A computer-aided method for designing a synthetic androgen receptor ligand comprising a. using a three-dimensional model of a crystallized protein containing an AR-LBD / AR-LBD ligand complex to determine at least one interacting amino acid AR-LBD that interacts with at least one first chemical fragment of an AR-LBD ligand, and b. the selection of at least one chemical modification of the specified first chemical fragment to obtain a second chemical fragment with a structure that either reduces or increases the interaction between the specified interacting amino acid and the second chemical fragment compared to the specified interaction between the specified interacting amino acid and the specified first chemical fragment .
23. Способ идентификации соединения, которое модулирует активность рецептора андрогена, включающий любую комбинацию следующих стадий: а. моделирование испытуемых соединений, которые пространственно соответствуют AR-LBD, определенному структурными координатами согласно таблице А, или с применением трехмерной структурной модели AR-LBD, мутанта AR-LBD, гомолога AR-LBD или их части, b. использование структурных координат AR-LBD или лиганд-связывающего сайта, как это указано в данном описании, для идентификации структурных и химических признаков, с. применение идентифицированных структурных или химических признаков для дизайна или выбора соединений, являющихся потенциальными SARMs, d. применение трехмерной структурной модели или лигандсвязывающего сайта для дизайна или выбора соединений, являющихся потенциальными SARMs, е. синтез потенциальных SARMs, f. скрининг потенциальных SARMs методом, характеризующимся связыванием испытуемого соединения с AR-LBD и g. модификация или замещение одной или более аминокислот в AR-LBD, выбранных из группы, состоящей из V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787, I869, L873, Н874, F876, Т877, F878, М894, М895, А896, Е897,I898,I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 или L907 в AR-LBD согласно таблице А.23. A method for identifying a compound that modulates an androgen receptor activity, comprising any combination of the following steps: a. simulation of test compounds that spatially correspond to AR-LBD determined by structural coordinates according to Table A, or using a three-dimensional structural model of AR-LBD, AR-LBD mutant, AR-LBD homolog, or part thereof, b. using the structural coordinates of AR-LBD or a ligand-binding site, as described in this description, to identify structural and chemical characteristics, p. the use of identified structural or chemical features for the design or selection of compounds that are potential SARMs, d. using a three-dimensional structural model or ligand binding site to design or select compounds that are potential SARMs, i.e. synthesis of potential SARMs, f. screening potential SARMs by a method characterized by binding of a test compound to AR-LBD and g. modification or substitution of one or more amino acids in AR-LBD selected from the group consisting of V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, E706, L707, G708, E709, Q711, A735, I737, Q738, Y739, S740, W741, M742, G743, L744, M745, V746, F747, A748, M749, G750, R752, Y763, F764, A765, L768, F770, M780, M787, I869, L873, H874, F876, T877, F877, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, P904, K905.1906 or L907 in AR-LBD according to table A.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая селективный модулятор рецептора андрогена и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанный селективный модулятор рецептора андрогена выбран или сконструирован в соответствии со способом по пп.10, 11, 22 или 23.24. A pharmaceutical composition comprising a selective androgen receptor modulator and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said selective androgen receptor modulator is selected or constructed in accordance with the method of claims 10, 11, 22 or 23.