RU2003100502A - COMBINATIONS AND COMPOSITIONS THAT HAVE EFFECT ON THE FUNCTION OF VEGF SYSTEMS / VEGF RECEPTOR AND ANGIOPOETIN / TIE (II) RECEPTOR, AND THEIR APPLICATION - Google Patents

COMBINATIONS AND COMPOSITIONS THAT HAVE EFFECT ON THE FUNCTION OF VEGF SYSTEMS / VEGF RECEPTOR AND ANGIOPOETIN / TIE (II) RECEPTOR, AND THEIR APPLICATION

Info

Publication number
RU2003100502A
RU2003100502A RU2003100502/15A RU2003100502A RU2003100502A RU 2003100502 A RU2003100502 A RU 2003100502A RU 2003100502/15 A RU2003100502/15 A RU 2003100502/15A RU 2003100502 A RU2003100502 A RU 2003100502A RU 2003100502 A RU2003100502 A RU 2003100502A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
vegf
pharmaceutical compositions
agents
systems
Prior art date
Application number
RU2003100502/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2292221C2 (en
Inventor
Герхард Зимайстер
Мартин ХАБЕРЭЙ
Карл-Хайнц Тираух
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00250194A external-priority patent/EP1166798A1/en
Priority claimed from EP00250214A external-priority patent/EP1166799A1/en
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of RU2003100502A publication Critical patent/RU2003100502A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2292221C2 publication Critical patent/RU2292221C2/en

Links

Claims (22)

1. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.1. Pharmaceutical compositions containing, as compound I, one or more agents that modulate the biological function of one or more VEGF / VEGF receptor systems, and containing as compound II one or more agents that modulate the biological function of one or more angiopoietin / receptor systems Tie. 2. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.2. Pharmaceutical compositions containing as compound I one or more agents that are targeted to the endothelium using one or more VEGF / VEGF receptor systems, and containing as compound II one or more agents that modulate the biological function of one or more systems angiopoietin / Tie receptor. 3. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF или одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий.3. Pharmaceutical compositions containing one or more agents as compound I that modulate the biological function of one or more VEGF / VEGF receptor systems or one or more angiopoietin / Tie receptor systems, and containing one or more agents II which are directed transferred to the endothelium. 4. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.4. Pharmaceutical compositions containing as compound I one or more agents that modulate the biological function of one or more VEGF / VEGF receptor systems, and containing as compound II one or more agents that are targeted to the endothelium using one or more systems angiopoietin / Tie receptor. 5. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.5. Pharmaceutical compositions containing, as compound I, one or more agents that are targeted directly to the endothelium using one or more VEGF / VEGF receptor systems, and containing as compound II one or more agents that are targeted to the endothelium using one or multiple angiopoietin / Tie receptor systems. 6. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF.6. Pharmaceutical compositions containing one or more agents as compound I that modulate the biological function of one or more VEGF / VEGF receptor systems, and containing one or more agents as compound II that are targeted to the endothelium using one or more systems VEGF / VEGF receptor. 7. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве соединения I один или несколько агентов, которые модулируют биологическую функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie, и содержащие в качестве соединения II один или несколько агентов, которые направленно переносятся в эндотелий с помощью одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.7. Pharmaceutical compositions containing one or more agents as compound I that modulate the biological function of one or more angiopoietin / Tie receptor systems, and containing one or more agents as compound II that are targeted to the endothelium using one or more systems angiopoietin / Tie receptor. 8. Фармацевтические композиции, содержащие один или несколько агентов, которые оказывают воздействие как на функцию одной или нескольких систем VEGF/рецептор VEGF, так и на функцию одной или нескольких систем ангиопоэтин/рецептор Tie.8. Pharmaceutical compositions containing one or more agents that affect both the function of one or more VEGF / VEGF receptor systems, and the function of one or more angiopoietin / Tie receptor systems. 9. Фармацевтические композиции по пп.1-8, которые предназначены для одновременного или последовательного терапевтического введения.9. The pharmaceutical compositions according to claims 1-8, which are intended for simultaneous or sequential therapeutic administration. 10. Фармацевтические композиции по пп.1-8, которые содержат в качестве соединения I по меньшей мере одно(у) из а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора, б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами, в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов, г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора VEGF- или Tie-рецепторной системы, д) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, обеспечивающие направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий с помощью распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или ангиопоэтин/рецептор Tie, е) систем введения, такие как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.10. The pharmaceutical compositions according to claims 1-8, which contain as compound I at least one (s) of a) compounds that inhibit the activity of the tyrosine kinase receptor, b) compounds that inhibit the binding of the ligand to receptors, c) compounds, which inhibit the activation of the intracellular signaling pathways of receptors, d) compounds that inhibit or activate the expression of a ligand or receptor of the VEGF or Tie receptor system, e) administration systems, such as antibodies, ligands with high affinity for binding oligonucleotides or oligopeptides or liposomes that provide targeted transfer of cytotoxic agents or coagulation inducing agents to the endothelium by recognition of VEGF / VEGF receptor systems or angiopoietin / Tie receptor, e) administration systems such as antibodies, ligands with high affinity for oligon binding or oligopeptides, or liposomes, which are targeted to the endothelium and induce necrosis or apoptosis. 11. Фармацевтические композиции по пп.1-8, которые содержат в качестве соединения II по меньшей мере одно(у) из а) соединений, которые ингибируют активность тирозинкиназного рецептора, б) соединений, которые ингибируют связывание лиганда с рецепторами, в) соединений, которые ингибируют активацию внутриклеточных путей передачи сигнала рецепторов, г) соединений, которые ингибируют или активируют экспрессию лиганда или рецептора VEGF- или Tie-рецепторной системы, д) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, обеспечивающие направленный перенос цитотоксических агентов или индуцирующих коагуляцию агентов в эндотелий с помощью распознавания систем VEGF/рецептор VEGF или ангиопоэтин/рецептор Tie, е) систем введения, таких как антитела, лиганды, обладающие высокой афинностью к связыванию олигонуклеотиды или олигопептиды, или липосомы, которые направленно переносятся в эндотелий и индуцируют некроз или апоптоз.11. The pharmaceutical compositions according to claims 1 to 8, which contain as compound II at least one (s) of a) compounds that inhibit the activity of the tyrosine kinase receptor, b) compounds that inhibit the binding of the ligand to receptors, c) compounds, which inhibit the activation of the intracellular signaling pathways of receptors; d) compounds that inhibit or activate the expression of a ligand or receptor of the VEGF or Tie receptor system; e) administration systems, such as antibodies, ligands with high affinity for binding oligonucleotides or oligopeptides or liposomes that provide targeted transfer of cytotoxic agents or coagulation-inducing agents to the endothelium by recognition of VEGF / VEGF receptor systems or angiopoietin / Tie receptor, e) administration systems such as antibodies, ligands with high affinity for oligon binding or oligopeptides, or liposomes, which are targeted to the endothelium and induce necrosis or apoptosis. 12. Фармацевтические композиции по пп.1-11, которые содержат в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну субстанцию, имеющую последовательность из числа последовательностей, представленных в SEQ ID No 1-59.12. The pharmaceutical compositions according to claims 1-11, which contain as compound I and / or II at least one substance having a sequence from the number of sequences shown in SEQ ID No. 1-59. 13. Фармацевтические композиции по пп.1-11, которые содержат в качестве соединения I и/или II субстанции, имеющие последовательность, представленную в SEQ ID No 34a.13. The pharmaceutical compositions according to claims 1-11, which contain, as compounds I and / or II, substances having the sequence shown in SEQ ID No 34a. 14. Фармацевтические композиции по пп.1-11, которые содержат в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну из субстанций sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF.14. The pharmaceutical compositions according to claims 1-11, which contain as compound I and / or II at least one of the substances sTie2, Mab 4301-42-35, conjugate scFv-tTF and / or L19 scFv-tTF. 15. Фармацевтические композиции по пп.1-11, которые содержат в качестве соединения I и/или II по меньшей мере одну низкомолекулярную субстанцию общей формулы I15. The pharmaceutical compositions according to claims 1-11, which contain as compound I and / or II at least one low molecular weight substance of the general formula I
Figure 00000001
Figure 00000001
 где r = 0 - 2;where r = 0 - 2; n = 0 - 2;n is 0 to 2; R3 и R4 а) каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкил, б) вместе образуют мостик общей частичной формулы IIR 3 and R 4 a) each independently from each other means (ness.) Alkyl, b) together form a bridge of the general partial formula II
Figure 00000002
Figure 00000002
 где связь осуществляется через два концевых атома углерода;where the bond is via two terminal carbon atoms; m = 0 - 4,m = 0 - 4, или в) вместе образуют мостик частичной формулы IIIor c) together form a bridge of partial formula III
Figure 00000003
Figure 00000003
 где один или два из кольцевых членов T1, T2, Т3, Т4 обозначают азот, а каждый из остальных обозначает СН, и связь осуществляется через атомы T1 и Т4;where one or two of the ring members T 1 , T 2 , T 3 , T 4 denote nitrogen, and each of the others denotes CH, and the bond is via T 1 and T 4 atoms; G обозначает C1-C6алкил, С2-С6алкилен или С2-С6алкенилен, или С2-С6алкилен или С3-С6алкенилен, замещенные ацилокси- или гидроксигруппой, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, окса- (-O-), тиа- (-S) или иминогруппу (-NH-);G is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkylene or C 2 -C 6 alkenylene, or C 2 -C 6 alkylene or C 3 -C 6 alkenylene substituted with an acyloxy or hydroxy group, -CH 2 -O- , -CH 2 -S-, -CH 2 -NH-, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, oxa- (-O -), thia- (-S) or imino group (-NH-); А, В, D, Е и Т каждый независимо друг от друга обозначает N или СН, при условии, что не более трех из указанных заместителей обозначают N;A, B, D, E, and T are each independently N or CH, provided that no more than three of these substituents are N; Q обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген;Q is (ness.) Alkyl, (ness.) Alkoxy or halogen; R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш.)алкил;R 1 and R 2 each independently from each other denotes H or (ness.) Alkyl; Х обозначает имино-, окса- или тиагруппу;X represents an imino, oxa, or thiagroup; Y обозначает водород, незамещенный или замещенный арил, гетероарил или незамещенный или замещенный циклоалкил;Y is hydrogen, unsubstituted or substituted aryl, heteroaryl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl; Z обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоген, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную с образованием простого или сложного эфира гидроксигруппу, нитро-, циано-, карбоксигруппу, этерифицированную с образованием сложного эфира карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино-, гуанидино-, меркапто-, сульфо-, фенилтио-, фенил(низш.)алкилтио-, алкилфенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, алкилфенилсульфинил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкансульфонил или алкилфенилсульфонил, причем, если присутствуют более одного радикала Z (m≥2), то заместители Z могут быть одинаковыми или различными, и где связи, указанные стрелкой, представляют собой простые или двойные связи, или N-оксид указанного соединения, где один или несколько атомов азота несут атом кислорода,Z is an amino group, a mono- or disubstituted amino group, a halogen, an alkyl, a substituted alkyl, a hydroxy group esterified to form an ether or an ester, a hydroxy group, a nitro, cyano, a carboxy group esterified to form an ester a carboxy group, an alkanoyl, carbamoyl, N-carbamoyl, N - or N, N-disubstituted carbamoyl, amidino-, guanidino-, mercapto-, sulfo-, phenylthio-, phenyl (ness.) alkylthio-, alkylphenylthio-group, phenylsulfinyl, phenyl (ness.) alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, .) alkanesulfone l or alkylphenylsulfonyl, moreover, if more than one radical Z (m≥2) is present, then the substituents Z may be the same or different, and where the bonds indicated by the arrow are single or double bonds, or the N-oxide of the specified compound, where one or several nitrogen atoms carry an oxygen atom, или его соль, и/или соединение общей формулы IVor a salt thereof and / or a compound of general formula IV
Figure 00000004
Figure 00000004
 где А обозначает группу =NR2;where a denotes a group = NR 2 ; W обозначает атом кислорода, атом серы, два атома водорода или группу =NR8;W represents an oxygen atom, a sulfur atom, two hydrogen atoms or a group = NR 8 ; Z обозначает группу =NR10 или =N-, -N(R10)-(CH2)q-, C1-С6алкил с прямой или разветвленной цепью или группуZ denotes a group = NR 10 or = N-, -N (R 10 ) - (CH 2 ) q -, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, or a group
Figure 00000005
Figure 00000005
 или А, Z и R1 вместе образуют группуor A, Z and R 1 together form a group
Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000009
Figure 00000010
или
Figure 00000010
or
Figure 00000011
Figure 00000011
 m, n и о = 0 - 3;m, n and o = 0 - 3; q = 1 - 6;q is 1-6; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf каждый независимо друг от друга обозначает водород, C1-С4алкил или группу =NR10 и/или Ra и/или Rb вместе с Rc и/или Rd или Rc вместе с Re и/или Rf образуют связь, или до двух групп из числа Ra-Rf образуют мостик с R1 или R2, содержащий до 3 атомов углерода;R a , R b , R c , R d , R e , R f each independently represents hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or a group = NR 10 and / or R a and / or R b together with R c and / or R d or R c together with R e and / or R f form a bond, or up to two groups of R a -R f form a bridge with R 1 or R 2 containing up to 3 carbon atoms; Х обозначает группу =NR9 или =N-;X is a group = NR 9 or = N-; Y обозначает группу -(СН2)p;Y represents a group - (CH 2 ) p ; p = 1 - 4;p is 1 to 4; R1 обозначает незамещенный или необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена C1-C6алкил или C1-C6алкил или C1-C6алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, или обозначает незамещенный или замещенный арил или гетероарил;R 1 is unsubstituted or optionally substituted with one or more halogen atoms of C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, which is optionally substituted with one or more halogen atoms, or is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl ; R2 обозначает водород или C1-C6алкил или вместе с Z или R образует с Ra-Rf мостик, содержащий до 3 кольцевых атомов;R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or together with Z or R forms a bridge with R a -R f containing up to 3 ring atoms; R3 обозначает моноциклический или бициклический арил или гетероарил, который является незамещенным или необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, C1-C6алкилом, C1-C6алкокси- или гидроксигруппой;R 3 is monocyclic or bicyclic aryl or heteroaryl, which is unsubstituted or optionally substituted with one or more halogen atoms, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or hydroxy; R4, R5, R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген или C1-C6алкокси, C1-C6алкил или C1-С6карбоксиалкил, которые являются незамещенными или необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, или R5 и R6 вместе образуют группуR 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 carboxyalkyl, which are unsubstituted or optionally substituted with one or several halogen atoms, or R 5 and R 6 together form a group
Figure 00000012
Figure 00000012
 R8, R9 и R10 каждый независимо друг от друга обозначает водород или C1-C6алкил,R 8 , R 9 and R 10 each independently of one another are hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, а также его изомеры и соли, и/или соединение общей формулы Vas well as its isomers and salts, and / or a compound of general formula V
Figure 00000013
Figure 00000013
 где R1 обозначает группуwhere R 1 denotes a group
Figure 00000014
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000018
 где R5 обозначает хлор, бром или группу -ОСН3,where R 5 denotes chlorine, bromine or a group-OCH 3 ,
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000021
Figure 00000022
 где R7 обозначает -СН3 или хлор,where R 7 denotes-CH 3 or chlorine,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000023
Figure 00000024
 где R8 обозначает -СН3, фтор, хлор или -CF3,where R 8 is —CH 3 , fluoro, chloro or —CF 3 ,
Figure 00000025
Figure 00000025
 где R4 обозначает фтор, хлор, бром, -CF3, -N=C, -СН3-OCF3 или -СН2ОН,where R 4 is fluoro, chloro, bromo, —CF 3 , —N = C, —CH 3 —OCF 3, or —CH 2 OH,
Figure 00000026
Figure 00000026
 где R6 обозначает -СН3 или хлор;where R 6 is —CH 3 or chloro; R2 обозначает пиридил или группуR 2 is pyridyl or a group
Figure 00000027
или
Figure 00000028
Figure 00000027
or
Figure 00000028
 R3 обозначает водород или фтор,R 3 is hydrogen or fluorine, а также его изомеры и соли.as well as its isomers and salts. 16. Фармацевтические композиции по п.15, которые содержат в качестве соединения I и/или II бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония.16. The pharmaceutical compositions according to clause 15, which contain as compound I and / or II bisuccinate (4-chlorophenyl) [4- (4-pyridylmethyl) phthalazin-1-yl] ammonium. 17. Фармацевтические композиции по пп.1-16, которые содержат в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1 -ил] аммония, sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF при условии, что соединение I не является идентичным соединению II.17. The pharmaceutical compositions according to claims 1-16, which contain as compound I bisuccinate (4-chlorophenyl) [4- (4-pyridylmethyl) phthalazin-1-yl] ammonium, sTie2, Mat 4301-42-35, conjugate scFv -tTF and / or L19 scFv-tTF, and as compound II they contain (4-chlorophenyl) [4- (4-pyridylmethyl) phthalazin-1-yl] ammonium bisuccinate, sTie2, Mat 4301-42-35, conjugate scFv- tTF and / or L19 scFv-tTF provided that compound I is not identical to compound II. 18. Фармацевтические композиции по пп.1-17, которые содержат в качестве соединения I бисукцинат (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)фталазин-1-ил]аммония, а в качестве соединения II содержат sTie2, МАт 4301-42-35, конъюгат scFv-tTF и/или L19 scFv-tTF.18. The pharmaceutical compositions according to claims 1-17, which contain as compound I bisuccinate (4-chlorophenyl) [4- (4-pyridylmethyl) phthalazin-1-yl] ammonium, and as compound II contain sTie2, Mat 4301- 42-35, conjugate scFv-tTF and / or L19 scFv-tTF. 19. Фармацевтические композиции по пп.1-17, которые содержат в качестве соединения I МАт 4301-42-35, а в качестве соединения II содержат sTie2 и/или конъюгат scFv-tTF.19. The pharmaceutical compositions according to claims 1-17, which contain as compound I MAb 4301-42-35, and as compound II contain sTie2 and / or conjugate scFv-tTF. 20. Фармацевтические композиции по пп.1-17, которые содержат в качестве соединения I конъюгат scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат sTie2 и/или МАт 4301-42-35.20. The pharmaceutical compositions according to claims 1-17, which contain scFv-tTF conjugate as compound I, and sTie2 and / or Mat 4301-42-35 as compound II. 21. Фармацевтические композиции по пп.1-17, которые содержат в качестве соединения I конъюгат L19 scFv-tTF, а в качестве соединения II содержат sTie2.21. The pharmaceutical compositions according to claims 1-17, which contain as compound I the conjugate L19 scFv-tTF, and as compound II contain sTie2. 22. Применение фармацевтических композиций по пп.1-21 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, различных видов рака, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, тромбического микроангиопатического синдрома, отторжении после трансплантации и гломерулопатии, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, атеросклероза и повреждений нервных тканей, подавления образования асцитов и подавления образования отеков у пациентов.22. The use of pharmaceutical compositions according to claims 1-21 for the preparation of a medicament intended for the treatment of tumors, various types of cancer, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangiomas, angiofibromas, eye diseases such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, diseases kidneys, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopathic syndrome, rejection after transplantation and glomerulopathy, fibrotic diseases, t Such as cirrhosis of the liver, proliferative diseases of mesangial cells, atherosclerosis and damage to nerve tissues, inhibiting the formation of ascites and suppressing the formation of edema in patients.
RU2003100502/15A 2000-06-23 2001-06-20 Combinations and compositions effecting on function of vegf/vegf receptor and angiopoietin/tie(ii) receptor systems and uses thereof RU2292221C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00250194A EP1166798A1 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP00250194.8 2000-06-23
EP00250214A EP1166799A1 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
EP00250214.4 2000-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003100502A true RU2003100502A (en) 2004-06-27
RU2292221C2 RU2292221C2 (en) 2007-01-27

Family

ID=26072945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003100502/15A RU2292221C2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combinations and compositions effecting on function of vegf/vegf receptor and angiopoietin/tie(ii) receptor systems and uses thereof

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20030055006A1 (en)
EP (2) EP1586333A2 (en)
JP (1) JP2003535910A (en)
KR (2) KR20080068151A (en)
CN (1) CN1479629A (en)
AT (1) ATE363291T1 (en)
AU (1) AU784231B2 (en)
BG (1) BG107396A (en)
BR (1) BR0111861A (en)
CA (1) CA2411236A1 (en)
CY (1) CY1107717T1 (en)
CZ (1) CZ2003187A3 (en)
DE (1) DE60128685T2 (en)
DK (1) DK1292335T3 (en)
EE (1) EE200200706A (en)
ES (1) ES2287152T3 (en)
HR (1) HRP20030041A2 (en)
HU (1) HUP0302779A3 (en)
IL (1) IL152794A0 (en)
ME (1) MEP13708A (en)
MX (1) MXPA02011897A (en)
NO (1) NO20026152L (en)
NZ (1) NZ536196A (en)
PL (1) PL359653A1 (en)
PT (1) PT1292335E (en)
RS (1) RS50249B (en)
RU (1) RU2292221C2 (en)
SK (1) SK542003A3 (en)
WO (1) WO2001097850A2 (en)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070026394A1 (en) 2000-02-11 2007-02-01 Lawrence Blatt Modulation of gene expression associated with inflammation proliferation and neurite outgrowth using nucleic acid based technologies
EP1289565B1 (en) 2000-06-02 2015-04-22 Bracco Suisse SA Compounds for targeting endothelial cells
US8263739B2 (en) 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
AU2002314433A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003207708A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase genes
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7666979B2 (en) 2002-03-01 2010-02-23 Bracco International B.V. Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same
US7211240B2 (en) * 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US20050250700A1 (en) * 2002-03-01 2005-11-10 Sato Aaron K KDR and VEGF/KDR binding peptides
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7985402B2 (en) 2002-03-01 2011-07-26 Bracco Suisse Sa Targeting vector-phospholipid conjugates
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
AU2003243427A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Metabolex, Inc. Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance
GB0222276D0 (en) * 2002-09-25 2002-10-30 Inst Of Molecul & Cell Biology Methods
EP1603935A4 (en) 2003-03-03 2007-03-21 Dyax Corp PEPTIDES THAT SPECIFICALLY BIND HGF RECEPTOR (cMet) AND USES THEREOF
CA2522730A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor tie2
WO2005019267A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
US7871610B2 (en) * 2003-08-12 2011-01-18 Dyax Corp. Antibodies to Tie1 ectodomain
US7485297B2 (en) * 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
EP1713915B1 (en) 2004-02-10 2009-12-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (MULTIFUNCTIONAL siNA)
US7422741B2 (en) 2004-03-05 2008-09-09 Vegenics Limited VEGFR-3 fusion proteins
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
CN102641503A (en) * 2004-07-20 2012-08-22 健泰科生物技术公司 Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US8604185B2 (en) 2004-07-20 2013-12-10 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US20060105663A1 (en) * 2004-10-04 2006-05-18 Stefan Greulich Polymer assemblies with decorative surfaces
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
JP5368099B2 (en) 2005-10-07 2013-12-18 ゲルベ A compound comprising a moiety for recognition of a biological target coupled to a signal moiety capable of complexing with gallium
BRPI0619853A2 (en) 2005-12-15 2016-08-23 Astrazeneca Ab combination, pharmaceutical composition, and methods of antagonizing biological activity, treating disease-related angiogenesis in a mammal, and treating cancer in a mammal
EP1973950B1 (en) 2006-01-05 2014-09-17 Genentech, Inc. Anti-ephb4 antibodies and methods using the same
AR059066A1 (en) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc COMBINATIONS OF THE ANGIOPOYETINE INHIBITOR -2 (ANG2) AND THE VASCULAR ENDOTELIAL GROWTH FACTOR INHIBITOR (VEGF)
BRPI0709425A2 (en) * 2006-03-29 2011-07-12 Genentech Inc use of a vegf antagonist and in vitro method to diagnose a resistant tumor
ES2828739T3 (en) 2006-04-07 2021-05-27 Aerpio Pharmaceuticals Inc Antibodies that bind to human protein tyrosine phosphatase beta (HPTP-beta) and their uses
EP2029159A2 (en) * 2006-06-06 2009-03-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
MX2008015541A (en) * 2006-06-06 2008-12-18 Genentech Inc Anti-dll4 antibodies and methods using same.
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20080213253A1 (en) * 2007-01-12 2008-09-04 Dyax Corp. Combination therapy for the treatment of cancer
EP2125013A4 (en) * 2007-01-26 2010-04-07 Bioinvent Int Ab Dll4 signaling inhibitors and uses thereof
US10259860B2 (en) * 2007-02-27 2019-04-16 Aprogen Inc. Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
PE20090983A1 (en) * 2007-11-09 2009-08-13 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF USE OF KINASE-1 SIMILAR TO THE ACTIVIN RECEPTOR
TWI468417B (en) * 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc Anti-vegf antibodies
CA2727792C (en) 2008-03-14 2017-07-25 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu "Initium-Pharm" Antitumoral terpenoid pharmaceutical composition abisilin exhibiting angiogenesis-inhibiting action
BRPI0912927A2 (en) * 2008-08-29 2019-10-01 Genentech Inc "Method of detecting a vegf independent tumor in an individual and method of treating a vegf independent tumor in an individual"
TWI572359B (en) 2008-10-14 2017-03-01 建南德克公司 Immunoglobulin variants and uses thereof
AU2009313551B2 (en) 2008-11-07 2015-12-17 Fabrus Llc Anti-DLL4 antibodies and uses thereof
FR2942227B1 (en) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa USE OF BUFFERS FOR RADIONUCLEID COMPLEXATION
BRPI1006897A2 (en) 2009-07-06 2015-09-08 Akebia Therapeutics Inc compounds, compositions and methods for preventing cancer cell metastasis.
KR20120089253A (en) * 2009-07-31 2012-08-09 제넨테크, 인크. Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
EP2496600A1 (en) 2009-11-04 2012-09-12 Fabrus LLC Methods for affinity maturation-based antibody optimization
TWI505836B (en) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc Anti-vegf-c antibodies and methods using same
SG181905A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
KR20130124513A (en) 2010-11-15 2013-11-14 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble fgfr1 fusion proteins
FR2968999B1 (en) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa CHELATE NANOEMULSION FOR MRI
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
WO2012145539A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Acceleron Pharma, Inc. Endoglin polypeptides and uses thereof
CN102250248A (en) * 2011-06-15 2011-11-23 常州亚当生物技术有限公司 Anti-VEGF/ANG2 bispecific antibody, and application thereof
WO2013025944A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Inhibition of angiogenesis in refractory tumors
JP6333174B2 (en) 2011-08-19 2018-05-30 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Anti-TIE2 antibody and use thereof
US10316105B2 (en) 2011-08-19 2019-06-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TIE2 antibodies and uses thereof
FR2980364B1 (en) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet NANOEMULSIONS AND THEIR USE AS CONTRAST AGENTS
EP2766044B1 (en) 2011-10-13 2019-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
CN104039351A (en) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
FR3001154B1 (en) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa MAGNETO-EMULSION VECTORIZED
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
AU2014339898B2 (en) 2013-10-25 2020-07-23 Acceleron Pharma, Inc. Endoglin peptides to treat fibrotic diseases
EP3116503A4 (en) 2014-03-14 2017-08-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
KR20190031246A (en) 2016-07-20 2019-03-25 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 Humanized monoclonal antibody targeting VE-PTP (HPTP-beta)
MA46036A (en) 2016-08-23 2019-07-03 Medimmune Ltd ANTI-VEGF-A AND ANTI-ANG2 ANTIBODIES AND THEIR USES
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (en) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag PHTHALAZINES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT UNDERSTAND THEM AND THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003100502A (en) COMBINATIONS AND COMPOSITIONS THAT HAVE EFFECT ON THE FUNCTION OF VEGF SYSTEMS / VEGF RECEPTOR AND ANGIOPOETIN / TIE (II) RECEPTOR, AND THEIR APPLICATION
RU2292221C2 (en) Combinations and compositions effecting on function of vegf/vegf receptor and angiopoietin/tie(ii) receptor systems and uses thereof
Zhan et al. From monoclonal antibodies to small molecules: the development of inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 pathway
US7422741B2 (en) VEGFR-3 fusion proteins
JP2020532529A (en) Cyclic dinucleotide as an anticancer drug
KR102088469B1 (en) Combination therapy of a mek inhibitor and igf1r inhibitor
RO123115B1 (en) Selective antibody for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor
CN117752784A (en) Dosing regimen of a combination of a Wnt inhibitor and an anti-PD-1 antibody molecule
AU2018268420B2 (en) Compositions comprising naphthyridine derivatives and aluminium adjuvant for use in treating solid tumors
EP4142798A1 (en) Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention in brain tumors
KR20180100652A (en) A combination of a chromene compound and a second activator
JP7080234B2 (en) Benzamide and active compound compositions and methods of use
EP1166798A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP1166799A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
EP3125901B1 (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer
WO2013085973A1 (en) Treatment for angiogenic disorders
JP7506079B2 (en) Heterocyclic nlrp3 modulators for use in the treatment of cancer - Patents.com
TWI804339B (en) Methods of increasing cell phagocytosis
WO2023232022A1 (en) Recombinant fusion protein targeting pd-l1 and vegf, and preparation and use thereof
JP2023510323A (en) NLRP3 modulator
TW202210071A (en) Combination of small molecule inhibitor of pd-1/pd-l1 interaction and anti-pd-1 antibody for treatment of cancer
JP2011231023A (en) Infiltration inhibitor