RU2001124605A - Композиции и способы, предназначенные для направленного разрушения сосудистой сети - Google Patents
Композиции и способы, предназначенные для направленного разрушения сосудистой сетиInfo
- Publication number
- RU2001124605A RU2001124605A RU2001124605/14A RU2001124605A RU2001124605A RU 2001124605 A RU2001124605 A RU 2001124605A RU 2001124605/14 A RU2001124605/14 A RU 2001124605/14A RU 2001124605 A RU2001124605 A RU 2001124605A RU 2001124605 A RU2001124605 A RU 2001124605A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prodrug
- cells
- vascular
- phosphate
- compound
- Prior art date
Links
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 20
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 20
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 claims 19
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 19
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 18
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 claims 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 10
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims 8
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 8
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 claims 7
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims 5
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-Methoxyestradiol Chemical class C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims 4
- MIMAKGCYHROECJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroindolo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2CCN3C4=CC=CC=C4C=C3C2=C1 MIMAKGCYHROECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims 4
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims 4
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims 4
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 claims 4
- -1 cationic ammonium salt Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 4
- 230000002020 noncytotoxic Effects 0.000 claims 4
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 4
- 229930001140 podophyllotoxin Natural products 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 4
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 claims 4
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 claims 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 4
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 claims 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 claims 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 3
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims 1
Claims (26)
1. Способ лечения теплокровного животного, страдающего сосудистым пролиферативным заболеванием, предусматривающий введение животному пролекарства, отличного от динатрийфосфата комбретастатина А4, в количестве, эффективном для достижения направленного разрушения сосудов в области пролиферации сосудистой сети, причем пролекарство является практически нецитотоксичным, но оно может превращаться в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента, который избирательно индуцируется в повышенных уровнях в областях пролиферации сосудистой сети.
2. Способ по п. 1, где пролекарство представляет собой фосфат из класса соединений общей формулы
где X обозначает О, NH или S;
Y обозначает О, NH, S, О-, NH- или S-;
Z обозначает О или S;
каждый из радикалов R2 и R3 обозначает алкильную группу, Н, одно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония, при этом R2 и R3 могут иметь одинаковые или различные значения;
R1 определяется формулой R1-Rа, обозначающей соединение, которое содержит по крайней мере одну группу (обозначенную как Rа), представляющую собой группу, включающую X, которая может образовывать фосфат или другую соль, которая служит в качестве субстрата для неспецифических сосудистых эндотелиальных фосфатаз и в результате их действия превращается из относительно нецитотоксичной фосфатной формы в цитотоксичную R1-Rа-форму.
3. Способ по п. 2, где соединение формулы R1-Ra представляет собой тубулинсвязывающее соединение.
4. Способ по п. 3, где тубулинсвязывающее соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей комбретастатины, таксаны, винка-алкалоиды, колхициноиды, доластатины, подофиллотоксины, стеганицины, амфетинилы, флаваноиды, ризоксины, курацины А, эпотилоны А и В, велвистатины, фенстатины, 2-стрилхиназолин-4-(3Н)-оны, стилбены, 2-арил-1,8-нафтиридин-4-(1Н)-оны, 5,6-дигидроиндоло-(2,1-а) изохинолины, 2,3-бензо (b) тиофены, 2,3-замещенные бензо(b)фураны, 2,3-замещенные индолы и 2-метоксиэстрадиол.
5. Способ по п. 1, где в организме животного в области сосудистой пролиферации присутствуют клетки микрососудов, при этом в организме животного также присутствуют другие клетки, которые являются доброкачественными, и где обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство не является существенно более токсичным в отношении указанных доброкачественных клеток, чем в отношении указанных клеток микрососудов.
6. Способ по п. 5, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
7. Способ по п. 1, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
8. Способ лечения теплокровного животного, имеющего доброкачественное сосудистое пролиферативное заболевание, предусматривающий введение животному количества пролекарства, эффективного для достижения направленного разрушения сосудов в области пролиферации сосудистой сети, причем пролекарство является практически нецитотоксичным, но оно может превращаться в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента, который избирательно индуцируется в повышенных уровнях в областях пролиферации сосудистой сети.
9. Способ по п. 8, где пролекарство представляет собой фосфат из класса соединений общей формулы
где X обозначает O, NH или S;
Y обозначает О, NH, S, O-, NH- или S-;
Z обозначает О или S;
каждый из радикалов R2 и R3 обозначает алкильную группу, Н, одно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония, при этом R2 и R3 могут иметь одинаковые или различные значения; и
R1 определяется формулой R1-Rа, обозначающей соединение, которое содержит по крайней мере одну группу (обозначенную как Rа), представляющую собой группу, включающую X, которая может образовывать фосфат или другую соль, которая служит в качестве субстрата для неспецифических сосудистых эндотелиальных фосфатаз и в результате их действия превращается из относительно нетоксичной фосфатной формы в цитотоксичную R1-Rа- форму.
10. Способ по п. 9, где соединение формулы R1-Rа представляет собой тубулинсвязывающее соединение.
11. Способ по п. 10, где тубулинсвязывающее соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей комбретастатины, таксаны, винка-алкалоиды, колхициноиды, доластатины, подофиллотоксины, стеганицины, амфетинилы, флаваноиды, ризоксины, курацины А, эпотилоны А и В, велвистатины, фенстатины, 2-стрилхиназолин-4-(3Н)-оны, стилбены, 2-арил-1,8-нафтиридин-4-(1Н)-оны, 5,6-дигидроиндоло-(2,1-а)изохинолины, 2,3-бензо (b)тиофены, 2,3-замещенные бензо (b)фураны, 2,3-замещенные индолы и 2-метоксиэстрадиол.
12. Способ по п. 8, где в организме животного в области сосудистой пролиферации присутствуют клетки микрососудов, при этом в организме животного также присутствуют другие клетки и обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство не является существенно более токсичным в отношении указанных доброкачественных клеток, чем в отношении указанных клеток микрососудов.
13. Способ по п. 12, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
14. Способ по п. 8, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
15. Композиция, предназначенная для лечения теплокровного животного, имеющего сосудистое пролиферативное заболевание, предусматривающая введение животному количества пролекарства, эффективного для достижения направленного разрушения сосудов в области пролиферации сосудистой сети, причем пролекарство является практически нецитотоксичным, но оно может превращаться в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента, который избирательно индуцируется в повышенных уровнях в областях пролиферации сосудистой сети.
16. Композиция по п. 15, где пролекарство представляет собой фосфат из класса соединений общей формулы
где X обозначает О, NH или S;
Y обозначает О, NH, S, О-, NH- или S-;
Z обозначает О или S;
каждый из радикалов R2 и R3 обозначает алкильную группу, Н, одно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония, при этом R2 и R3 могут иметь одинаковые или различные значения; и
R1 определяется формулой R1-Rа, обозначающей соединение, которое содержит по крайней мере одну группу (обозначенную как Rа), представляющую собой группу, включающую X, которая может образовывать фосфат или другую соль, которая служит в качестве субстрата для неспецифических сосудистых эндотелиальных фосфатаз и в результате их действия превращается из относительно нетоксичной фосфатной формы в цитотоксичную R1-Rа-форму.
17. Композиция по п. 16, где соединение формулы R1-Ra представляет собой тубулинсвязывающее соединение.
18. Композиция по п. 17, где тубулинсвязывающее соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей комбретастатины, таксаны, винка-алкалоиды, колхициноиды, доластатины, подофиллотоксины, стеганицины, амфетинилы, флаваноиды, ризоксины, курацины А, эпотилоны А и В, велвистатины, фенстатины, 2-стрилхиназолин-4-(3Н)-оны, стилбены, 2-арил-1,8-нафтиридин-4-(1Н)-оны, 5,6-дигидроиндоло-(2,1-а)изохинолины, 2,3-бензо (b) тиофены, 2,3-замещенные бензо (b) фураны, 2,3-замещенные индолы и 2-метоксиэстрадиол.
19. Композиция по п. 15, где в организме животного в области сосудистой пролиферации присутствуют клетки микрососудов, при этом в организме животного также присутствуют другие клетки, которые являются доброкачественными, и где обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство не является существенно более токсичным в отношении указанных доброкачественных клеток, чем в отношении указанных клеток микрососудов.
20. Композиция по п. 19, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
21. Композиция по п. 15, где пролекарство превращается в обладающее выраженным цитотоксичным действием лекарственное средство под действием эндотелиального фермента в течение периода времени, не превышающего приблизительно 3 ч.
22. Способ выявления пролекарств, пригодных для применения в указанных выше способах и композициях, включающий следующие стадии: культивирование пролиферирующих эндотелиальных клеток и других клеток, которые не являются злокачественными, в присутствии пролекарства, отличного от динатрийфосфата комбретастатина А4, в течение ограниченного периода времени; сравнение после этого соответствующих культур с целью определения того, оказывается ли на культуру пролиферирующих эндотелиальных клеток существенно большее цитотоксичное действие, чем на культуру других клеток; и, если это имеет место, культивирование указанных выше других клеток в присутствии пролекарства и эндотелиального фермента, который избирательно индуцируется в повышенных уровнях в местах сосудистой пролиферации, при этом усиленное цитотоксичное действие в отношении других клеток в присутствии фермента по сравнению с цитотоксичным действием на исходную культуру других клеток свидетельствует о пригодности пролекарства для применения в указанных способах и композициях.
23. Способ по п. 22, где пролекарство представляет собой фосфат из класса соединений общей формулы
где X обозначает О, NH или S;
Y обозначает О, NH, S, О-, NH- или S-;
Z обозначает О или S;
каждый из радикалов R2 и R3 обозначает алкильную группу, Н, одно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония, при этом R2 и R3 могут иметь одинаковые или различные значения; и
R1 определяется формулой R1-Rа, обозначающей соединение, которое содержит по крайней мере одну группу (обозначенную как Rа), представляющую собой группу, включающую X, которая может образовывать фосфат или другую соль, которая служит в качестве субстрата для неспецифических васкулярных эндотелиальных фосфатаз и в результате их действия превращается из относительно нетоксичной фосфатной формы в цитотоксичную R1-Rа-форму.
24. Способ по п. 23, где соединение формулы R1-Rа представляет собой тубулинсвязывающее соединение.
25. Способ по п. 24, где тубулинсвязывающее соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей комбретастатины, таксаны, винка-алкалоиды, колхициноиды, доластатины, подофиллотоксины, стеганицины, амфетинилы, флаваноиды, ризоксины, курацины А, эпотилоны А и В, велвистатины, фенстатины, 2-стрилхиназолин-4-(3Н)-оны, стилбены, 2-арил-1,8-нафтиридин-4-(1Н)-оны, 5,6-дигидроиндоло-(2,1-а)изохинолины, 2,3-бензо (b) тиофены, 2,3-замещенные бензо (b) фураны, 2,3-замещенные индолы и 2-метоксиэстрадиол.
26. Способ по п. 22, где указанные доброкачественные другие клетки представляют собой фибробласты.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/120,478 | 1999-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001124605A true RU2001124605A (ru) | 2003-06-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2358925A1 (en) | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction | |
| DE60010675D1 (de) | Caspase inhibitoren und deren verwendung | |
| EA200601252A1 (ru) | Новый класс веществ, вызывающих дифференцировку клеток и являющихся ингибиторами гистондеацетилазы, и способы их применения | |
| TR200103406T2 (tr) | Kaspaz inhibitörleri. | |
| CO5050303A1 (es) | Composicion farmaceutica para tratar infecciones virales y metodos para su preparacion su aplicacion | |
| IL166027A0 (en) | Bisarylsulfonamide compounds and their use in cancer therapy | |
| YU18101A (sh) | 4-amino supstituisani-2-supstituisani-1,2,3,4- tetrahidrohinolini kao inhibitori cetp | |
| KR920703629A (ko) | 금속-펩타이드 조성물 및 모발성장 촉진방법 | |
| EA200601059A1 (ru) | Сложные моноэфиры пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний | |
| TR200003514T2 (tr) | Pirol ikame edilmiş 2-indolinon protein kinaz inhibitörleri | |
| DK1233958T3 (da) | Hæmmere af histondeacetylase | |
| EA200300674A1 (ru) | Получение гетероциклических сульфонамидных ингибиторов бета-амилоида | |
| EA200001085A1 (ru) | 5-аминоиндено [1, 2-с]пиразол-4-оны в качестве противораковых и антипролиферативных агентов | |
| DE69838099D1 (de) | Quinazolinenon-enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur verhütung von gefässneubildung und zur behandlung von bösartigen neubildungen | |
| ATE442151T1 (de) | Verwendung von cytidinderivaten zur behandlung von leukämie | |
| ATE396174T1 (de) | Hydroxyalkylaminderivate als beta-secretase- inhibitoren und deren verwendung zur behandlung der alzheimerschen krankheit oder ähnlicher krankheiten | |
| RU97103518A (ru) | Соединения, полезные в качестве антипролиферативных агентов и ингибиторов garft | |
| DE69330282T2 (de) | Chinolon und acridinon derivate zur behandlung der harninkontinenz | |
| DE60008540D1 (de) | Aromatische ester von camptothecinen und verfahren zur behandlung von krebserkrankungen | |
| PT1056704E (pt) | Agentes antitumorais | |
| ATE273281T1 (de) | Heterozyklische cytotoxische wirkstoffe | |
| RU2001124605A (ru) | Композиции и способы, предназначенные для направленного разрушения сосудистой сети | |
| BR9811348A (pt) | Compostos derivados de indol, processo para preparação dos mesmos, e, composições farmacêuticas. | |
| DE60015791D1 (de) | Verfahren zur herstellung von mikania extrakten enthaltend mikanolide und dihydromikanolide und verwendung in der behandlung proliferativer erkrankungen | |
| DE60005952D1 (de) | Löslische hla-g enthaltende zusammensetsungen zur behandlung entzündlichen hautkrankheiten |