RU2001101559A - MICROCYCLIC ANALOGUES AND WAYS OF THEIR APPLICATION AND OBTAINING - Google Patents

MICROCYCLIC ANALOGUES AND WAYS OF THEIR APPLICATION AND OBTAINING

Info

Publication number
RU2001101559A
RU2001101559A RU2001101559/04A RU2001101559A RU2001101559A RU 2001101559 A RU2001101559 A RU 2001101559A RU 2001101559/04 A RU2001101559/04 A RU 2001101559/04A RU 2001101559 A RU2001101559 A RU 2001101559A RU 2001101559 A RU2001101559 A RU 2001101559A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
alkoxy
independently selected
Prior art date
Application number
RU2001101559/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2245335C2 (en
RU2822750C2 (en
Inventor
Брюс А. ЛИТТЛФИЛД
Моника ПАЛМ
Борис М. СЕЛЕЦКИЙ
Мюррей Дж. ТАУЛ
Мелвин Дж. ЙУ
Вандзун ЗЕНГ
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Publication of RU2001101559A publication Critical patent/RU2001101559A/en
Publication of RU2245335C2 publication Critical patent/RU2245335C2/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2822750C2 publication Critical patent/RU2822750C2/en

Links

Claims (1)

1. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000001

где А обозначает C1-6 насыщенный или С2-6 ненасыщенный углеводородный скелет, причем указанный скелет является незамещенным или имеет от 1 до 10 заместителей включительно, независимо выбранных из циано, галогена, азидо, оксо и Q1;
каждый Q1 независимо выбран из OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1, NR2(CO)(CO)R1, NR4(CO)NR2R1, NR2(CO)OR1, (CO)OR1, O(CO)R1, (CO)NR2R1 и O(CO)NR2R1;
каждый из R1, R2, R4, R5 и R6 независимо выбран из Н, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, С6-10арила, С6-10галогенарила, С6-10гидроксиарила, C1-3алкокси-С6-арила, С6-10арил-С1-6алкила, C1-6алкил-С6-10арила, С6-10галогенарил-С1-6алкила, C1-6алкил-С6-10галогенарила, (C1-3-алкокси-С6-арил)-C1-3-алкила, С2-9 гетероциклического радикала, C2-9 гетероциклический радикал-С1-6алкила, С2-9 гетероарила и С2-9 гетероарил-С1-6алкила;
каждый из D и D' независимо выбран из R3 и ОR3, где R3 обозначает Н, C1-3алкил или C1-3галогеналкил;
n = 0 или 1;
Е обозначает R5, или OR5;
G обозначает О, S, СН2 или NR6;
каждый из J и J' обозначает независимо Н, C1-6алкокси или C1-6алкил; или J и J', взятые вместе, представляют собой = СН2 или -О-(прямой или разветвленный С1-5алкилен)-О-;
Q обозначает C1-3алкил;
Т обозначает этилен или этенилен, необязательно замещенный (CO)OR7, где R7 обозначает Н или C1-6алкил;
каждый из U и U' обозначает независимо Н, C1-6алкокси или C1-6алкил; или U и U', взятые вместе, обозначают = CH2 или -О-(прямой или разветвленный С1-5алкилен)-О-;
Х обозначает Н или C1-6алкокси;
каждый из Y и Y' обозначает независимо Н или C1-6алкокси; или Y и Y', взятые вместе, обозначают = O, = СН2 или -О-(прямой или разветвленный С1-5алкилен)-О-;
каждый из Z и Z' обозначает независимо Н или C1-6алкокси; или Z и Z', взятые вместе, обозначают = O, = СН2 или -О-(прямой или разветвленный С1-5алкилен)-О-;
или его фармацевтически приемлемая соль.1. The compound having the formula
Figure 00000001

where A is a C 1-6 saturated or C 2-6 unsaturated hydrocarbon skeleton, said skeleton being unsubstituted or having from 1 to 10 substituents, inclusive, independently selected from cyano, halogen, azido, oxo and Q 1 ;
each Q 1 is independently selected from OR 1 , SR 1 , SO 2 R 1 , OSO 2 R 1 , NR 2 R 1 , NR 2 (CO) R 1 , NR 2 (CO) (CO) R 1 , NR 4 (CO ) NR 2 R 1 , NR 2 (CO) OR 1 , (CO) OR 1 , O (CO) R 1 , (CO) NR 2 R 1 and O (CO) NR 2 R 1 ;
each of R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 aminoalkyl, C 6-10 aryl , C 6-10 haloaryl, C 6-10 hydroxyaryl, C 1-3 alkoxy-C 6 -aryl, C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-C 6-10 aryl, C 6 -10 haloaryl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-C 6-10 halogenaryl, (C 1-3 -alkoxy-C 6 -aryl) -C 1-3 -alkyl, C 2-9 heterocyclic radical, C 2-9 heterocyclic radical C 1-6 alkyl, C 2-9 heteroaryl and C 2-9 heteroaryl C 1-6 alkyl;
each of D and D 'is independently selected from R 3 and OR 3 , where R 3 is H, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl;
n is 0 or 1;
E is R 5 , or OR 5 ;
G is O, S, CH 2 or NR 6 ;
each of J and J 'is independently H, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or J and J ′ taken together are = CH 2 or —O— (straight or branched C 1-5 alkylene) —O—;
Q is C 1-3 alkyl;
T is ethylene or ethenylene optionally substituted with (CO) OR 7 , where R 7 is H or C 1-6 alkyl;
each of U and U ′ is independently H, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkyl; or U and U ′ taken together are ═CH 2 or —O— (straight or branched C 1-5 alkylene) —O—;
X is H or C 1-6 alkoxy;
each of Y and Y ′ is independently H or C 1-6 alkoxy; or Y and Y ′ taken together are O O, ═CH 2 or —O— (straight or branched C 1-5 alkylene) —O—;
each of Z and Z 'is independently H or C 1-6 alkoxy; or Z and Z ′ taken together are = O, ═CH 2 or —O— (straight or branched C 1-5 alkylene) —O—;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, где n = 0. 2. The compound according to claim 1, where n = 0. 3. Соединение по п. 1, где каждый из D и D' независимо выбран из R3, C1-6алкокси и C1-3галогеналкилокси.3. The compound of claim 1, wherein each of D and D ′ is independently selected from R 3 , C 1-6 alkoxy, and C 1-3 haloalkyloxy. 4. Соединение по п. 1, где R5 выбран из Н, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, С6-10арила, С6-10галогенарила, С6-10гидроксиарила, C1-3алкокси-С6арила, С6-10арил-С1-6алкила, C1-6алкил-С6-10арила, С6-10галогенарил-С1-6алкила, C1-6алкил-С6-10галогенарила, (C1-3алкокси-С6арил)-C1-3алкила, С2-9гетероциклического радикала, С2-9гетероциклический радикал-С1-6алкила, С2-9гетероарила и С2-9гетероарил-С1-6алкила.4. The compound of claim 1, wherein R 5 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 aminoalkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 halogenaryl , C 6-10 hydroxyaryl, C 1-3 alkoxy-C 6 aryl, C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-C 6-10 aryl, C 6-10 halogenaryl-C 1- 6 alkyl, C 1-6 alkyl-C 6-10 halogenaryl, (C 1-3 alkoxy-C 6 aryl) -C 1-3 alkyl, C 2-9 heterocyclic radical, C 2-9 heterocyclic radical C 1- 6 alkyl, C 2-9 heteroaryl and C 2-9 heteroaryl-C 1-6 alkyl. 5. Соединение по п. 1, где А содержит C1-6 насыщенный или С2-6 ненасыщенный углеводородный скелет, причем указанный скелет имеет, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из циано, галогена, азидо, оксо и Q1; каждый Q1 независимо выбран из OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NR2R1, NR2(CO)R1 и O(CO)NR2R1; n = 0; G обозначает О; J и J', взятые вместе, представляют собой = СН2; Q представляет собой метил; Т представляет собой этилен; U и U', взятые вместе, представляют собой = CH2; Х представляет собой Н; каждый из Y и Y' представляет собой Н и Z и Z', взятые вместе, представляют собой = O или = СН2.5. The compound according to claim 1, wherein A contains a C 1-6 saturated or C 2-6 unsaturated hydrocarbon skeleton, said skeleton having at least one substituent selected from cyano, halogen, azido, oxo and Q 1 ; each Q 1 is independently selected from OR 1 , SR 1 , SO 2 R 1 , OSO 2 R 1 , NR 2 R 1 , NR 2 (CO) R 1 and O (CO) NR 2 R 1 ; n is 0; G is O; J and J 'taken together are = CH 2 ; Q is methyl; T represents ethylene; U and U ′ taken together are = CH 2 ; X represents H; each of Y and Y 'represents H and Z and Z' taken together represent = O or = CH 2 . 6. Соединение по п. 1, где каждый Q1 независимо выбран из OR1, SR1, SO2R1, OSO2R1, NH(CO)R1, NH(CO)(CO)R1 и O(CO)NHR1; каждый R1 независимо выбран из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С6арила, С6галогенарила, C1-3алкокси-С6арила, С6арил-С1-3алкила, C1-3алкил-С6арила, С6галогенарил-С1-3алкила, C1-3алкил-С6галогенарила, (C1-3алкокси-С6арил)-C1-3алкила, С2-9гетероциклического радикала, С2-9гетероарила и С2-9гетеро-арил-С1-6алкила; один из D и D' представляет собой метил или метокси, а другой представляет собой Н; n = 0; G представляет собой О; J и J', взятые вместе, представляют собой = СН2; Q представляет собой метил; Т представляет собой этилен; U и U', взятые вместе, представляют собой = СН2; Х представляет собой Н; каждый из Y и Y' представляет собой Н и Z и Z', взятые вместе, представляют собой = O.6. The compound according to claim 1, where each Q 1 is independently selected from OR 1 , SR 1 , SO 2 R 1 , OSO 2 R 1 , NH (CO) R 1 , NH (CO) (CO) R 1 and O ( CO) NHR 1 ; each R 1 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6 aryl, C 6 halogenaryl, C 1-3 alkoxy-C 6 aryl, C 6 aryl-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl-C 6 aryl, C 6 haloaryl-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl-C 6 halogenaryl, (C 1-3 alkoxy-C 6 aryl) -C 1-3 alkyl, C 2-9 heterocyclic radical C 2-9 heteroaryl and C 2-9 hetero-aryl-C 1-6 alkyl; one of D and D 'represents methyl or methoxy, and the other represents H; n is 0; G represents O; J and J 'taken together are = CH 2 ; Q is methyl; T represents ethylene; U and U 'taken together are = CH 2 ; X represents H; each of Y and Y 'represents H and Z and Z' taken together represent = O. 7. Соединение по п. 6, где А имеет, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из гидроксила, амино, азидо, галогена и оксо. 7. The compound of claim 6, wherein A has at least one substituent selected from hydroxyl, amino, azido, halogen, and oxo. 8. Соединение по п. 7, где А содержит насыщенный углеводородный скелет, имеющий, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из гидроксила, амино и азидо. 8. The compound of claim 7, wherein A contains a saturated hydrocarbon skeleton having at least one substituent selected from hydroxyl, amino, and azido. 9. Соединение по п. 8, где А имеет, по меньшей мере, два заместителя, независимо выбранных из гидроксила, амино и азидо. 9. The compound of claim 8, wherein A has at least two substituents independently selected from hydroxyl, amino, and azido. 10. Соединение по п. 8, где А имеет, по меньшей мере, два заместителя, независимо выбранных из гидроксила и амино. 10. The compound of claim 8, wherein A has at least two substituents independently selected from hydroxyl and amino. 11. Соединение по п. 8, где А имеет, по меньшей мере, один гидроксильный заместитель и по меньшей мере один аминозаместитель. 11. The compound of claim 8, wherein A has at least one hydroxyl substituent and at least one amino substituent. 12. Соединение по п. 8, где А имеет, по меньшей мере, два гидроксильных заместителя. 12. The compound of claim 8, wherein A has at least two hydroxyl substituents. 13. Соединение по п. 8, где А содержит С2-4 углеводородный скелет.13. The compound of claim 8, wherein A contains a C 2-4 hydrocarbon skeleton. 14. Соединение по п. 8, где А содержит С3 углеводородный скелет.14. The compound of claim 8, wherein A contains a C 3 hydrocarbon skeleton. 15. Соединение по п. 13, где А имеет (S)-гидроксил на альфа-атоме углерода относительно атома углерода, связывающего А с кольцом, содержащим G. 15. The compound of claim 13, wherein A has (S) -hydroxyl on the alpha carbon atom with respect to the carbon atom bonding A to a ring containing G. 16. Соединение по п. 6, где А содержит C1-6-насыщенный углеводородный скелет, имеющий, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из гидроксила и циано.16. The compound of claim 6, wherein A contains a C 1-6 saturated hydrocarbon skeleton having at least one substituent selected from hydroxyl and cyano. 17. Соединение по п. 6, где Q1 независимо выбран из OR1, SR1, SO2R1 и OSO2R1, где каждый R1 независимо выбран из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С6арила, С6галогенарила, C1-3алкокси-С6арила, С6арил-С1-3алкила, C1-3алкил-С6врила, С6галогенарил-С1-3алкила, C1-3алкил-С6галогенарила и (C1-3алкокси-С6арил)-C1-3алкила.17. The compound according to claim 6, where Q 1 is independently selected from OR 1 , SR 1 , SO 2 R 1 and OSO 2 R 1 , where each R 1 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6 aryl, C 6 halogenaryl, C 1-3 alkoxy-C 6 aryl, C 6 aryl-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl-C 6 vril, C 6 halogenaryl-C 1-3 alkyl, C 1- 3 alkyl-C 6 haloaryl; and (C 1-3 alkoxy-C 6 aryl) -C 1-3 alkyl. 18. Соединение по п. 1 следующей структуры
Figure 00000002

19. Соединение по п. 1 следующей структуры
Figure 00000003

и его фармацевтический приемлемые соли.18. The compound according to claim 1 of the following structure
Figure 00000002

19. The compound according to claim 1 of the following structure
Figure 00000003

and its pharmaceutically acceptable salts. 20. Способ идентификации агента, который индуцирует продолжительный митотический блок в клетке после временного воздействия на указанную клетку указанным агентам, предусматривающий стадии: (а) инкубирования первой пробы клеток с заданной концентрацией испытуемого соединения в течение интервала времени между интервалом, достаточным для истощения G1-популяции, и интервалом, который эквивалентен одному клеточному циклу; (b) практически полного выделения указанного испытуемого соединения из указанной первой пробы клеток; (c) инкубирования указанной первой пробы клеток в среде, не содержащей испытуемого соединения, в течение интервала времени, достаточного, чтобы позволить по меньшей мере 80% клеток, освобожденных от митотического блока, индуцированного высокообратимым митотическим ингибитором, завершить митоз и вернуться в G1-фазу; и (d) измерения процента временно экспонированных клеток со стадии (с), которые завершили митоз и вернулись в G1-фазу.20. A method for identifying an agent that induces a prolonged mitotic block in a cell after temporarily exposing said cell to said agents, comprising the steps of: (a) incubating the first sample of cells with a given concentration of the test compound for a time interval between the interval sufficient to deplete G 1 - population, and an interval that is equivalent to one cell cycle; (b) almost completely isolating said test compound from said first cell sample; (c) incubating said first cell sample in a medium not containing the test compound for a time interval sufficient to allow at least 80% of the cells freed from the mitotic block induced by the highly reversible mitotic inhibitor to complete mitosis and return to G 1 - phase; and (d) measuring the percentage of temporarily exposed cells from step (c) that completed mitosis and returned to the G 1 phase. 21. Способ по п. 20, дополнительно предусматривающий стадии: (e) инкубирования второй пробы клеток с концентрацией испытуемого соединения, меньшей, чем концентрация, используемая на стадии (а), или равной этой концентрации, в течение интервала времени между интервалом, достаточным для истощения G1-популяции, и интервалом, который эквивалентен одному клеточному циклу; (f) измерения процента клеток со стадии (e), которые завершили митоз и вернулись в G1-фазу; и (g) определения относительной обратимости испытуемого соединения путем соотнесения измерения стадии (d) и измерения стадии (f).21. The method of claim 20, further comprising the steps of: (e) incubating the second cell sample with a concentration of the test compound less than or equal to that used in step (a) for a time interval between an interval sufficient to depletion of the G 1 population, and an interval that is equivalent to one cell cycle; (f) measuring the percentage of cells from step (e) that completed mitosis and returned to the G 1 phase; and (g) determining the relative reversibility of the test compound by correlating the measurement of step (d) and the measurement of step (f).
RU2001101559A 1998-06-17 1999-06-16 Macrocyclic analogues and methods of their application and preparation RU2822750C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8968298P 1998-06-17 1998-06-17
US60/089,682 1998-06-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2001101559A true RU2001101559A (en) 2003-02-10
RU2245335C2 RU2245335C2 (en) 2005-01-27
RU2822750C2 RU2822750C2 (en) 2024-07-12

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2003100531A (en) COMPOSITIONS CONTAINING A DYE BASED ON UREA DERIVATIVES FOR THE DETECTION OF ANALYTES, AND METHODS FOR USING THEM
Chance The energy-linked reaction of calcium with mitochondria
RU2327695C2 (en) Inhibitors or the magrophage migration inhibition factor and method of identifying them
ES2086230T3 (en) METHOD TO IMPROVE THE PRECISION OF THE MEASUREMENTS IN TESTS WITH OPTICAL BIOSENSORS OF EVANESCENT WAVES.
JP2004503760A5 (en)
DE69917051D1 (en) "FLOW-CYTOMETRIC" WHOLE BLOOD DENDRITZ CELL IMMUNFUNCTION TEST
RU98100474A (en) NEW CATION AND POLYCATION AMPHIPHILIC COMPOUNDS CONTAINING THEIR REAGENTS AND THEIR APPLICATION
ES2189336T3 (en) FUNCTIONAL LAYERS WITH HIGH PRECISION, PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION AND TEST STRIPS CONTAINING THESE FUNCTIONAL LAYERS.
ES541871A0 (en) A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PIRROL DERIVATIVES.
DK173783A (en) METHOD FOR PREPARING IMIDAZO (1,2-ALFA) PYRIDINES
ATE39578T1 (en) WATER-SOLUBLE FLUORINE COMPOUNDS.
DE68917613D1 (en) Wash solution containing sodium decyl sulfate, test kit and method for determining an immunological ligand.
RU2001101559A (en) MICROCYCLIC ANALOGUES AND WAYS OF THEIR APPLICATION AND OBTAINING
ATE553215T1 (en) METHOD AND REAGENT FOR MEASURING NITROREDUCTASE ENZYM ACTIVITY
ATE149032T1 (en) SUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS REAGENTS
Karon et al. Effect of 1-β-D-arabinofuranosylcytosine on cell cycle passage time
Christen Acidic vesicles and the uptake of amines by sea urchin eggs
WO1999015157A3 (en) G2 checkpoint inhibitors and assay
ES2087320T3 (en) A COLORIMETRIC AND REACTIVE PROCEDURE FOR THE TESTING OF LITHIUM IN A TEST SAMPLE.
CN105418559A (en) High-sensitivity hydrazine detection kit and application thereof
CA2404502A1 (en) Diagnosis of autoimmune disease by detecting thyroid stimulating autoantibodies
ATE137268T1 (en) METHOD FOR THE SPECIFIC DETERMINATION OF PANCREAS ALPHA-AMYLASE
ES470865A1 (en) Stabilized diagnostic test strip for the detection of urobilinogen
JPS57208459A (en) Measuring method using enzyme-labelled antibody and reagent
McKenna et al. Cranial Anatomy and Evolution of Early Tertiary Plesiadapidae (Mammalia, Primates).