Claims (19)
1. Липосомные векторы активных веществ, отличающиеся тем, что они состоят из: порошковой композиции, которая главным образом содержит униламеллярные липосомы с внешней липидной фазой, образованной липидами 4-го класса (фосфолипидами), при необходимости ассоциированными с веществами 2-го класса (тригилицеридами с длинными цепочками, сложными эфирами холестерина), веществами 3-го класса (холестерином, неионизированными жирными кислотами с длинной цепочкой) и/или веществами 5-го класса (солями желчных кислот, производными фусидовой кислоты), и с внутренним водным ядром, образующим водный термообратимый гель, выполняющий весь объем до внешней липидной фазы, при этом внутреннее водное ядро состоит в основном из смеси М по меньшей мере двух разных желатинирующих не полимеризующихся веществ G1 и G2, температура фазового перехода "гель-золь" которых выше или равна 37oС, причем G1 представляет собой желатинирующее вещество, выбираемое из желатинов и каррагенанов, G2 выбирается из каррагенанов со свойствами, отличными от каррагенанов для G1, и целлюлоз, при этом липосомы имеют диаметр от 20 нм до 1 мкм, предпочтительно от 20 нм до 500 нм, и которая имеет вид частиц со средним диаметром от 10 мкм до 1000 мкм, образованных одной или несколькими названными липосомами, окруженными оболочкой, выбираемой из группы, содержащей обезвоженный термообратимый водный гель, идентичный водному гелю указанного внутреннего ядра, декстрины или их смесь, таким образом, чтобы она содержала в среднем от 1016 до 1018 липосом/г порошка и по меньшей мере одного активного вещества, содержащегося в зависимости от обстоятельств либо в желатинированном внутреннем ядре, либо во внешней липидной фазе.1. Liposomal vectors of active substances, characterized in that they consist of: a powder composition, which mainly contains unilamellar liposomes with an external lipid phase formed by class 4 lipids (phospholipids), if necessary associated with substances of class 2 (triglycerides with long chains, cholesterol esters), substances of the 3rd class (cholesterol, non-ionized long chain fatty acids) and / or substances of the 5th class (bile salts, derivatives of fusidic acid), and with an internal water core forming a thermally irreversible aqueous gel, filling the entire volume to the external lipid phase, while the internal water core consists mainly of a mixture M of at least two different gelling non-polymerizable substances G1 and G2, gel-sol phase transition temperature which is equal to or above 37 o C, wherein G1 represents a gelling agent selected from gelatin and carrageenans, G2 is selected from carrageenans with properties different from G1 to carrageenans, and cellulose, wherein the liposomes have a diameter of 20 m to 1 μm, preferably from 20 nm to 500 nm, and which has the form of particles with an average diameter of from 10 μm to 1000 μm, formed by one or more of these liposomes surrounded by a shell selected from the group consisting of anhydrous heat-reversible water gel, identical to water gel of said inner core, dextrins, or a mixture thereof, so that it contains an average of 10 16 to 10 18 liposomes / g of powder and at least one active substance contained, as the case may be, or in a gelled internal nucleus, or in the external lipid phase.
2. Липосомные векторы активных веществ по п.1, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат в своем внутреннем водном ядре по меньшей мере один стабилизатор олигосахаридной природы и/или по меньшей мере одно вещество для регулирования осмолярности среды и/или одно поверхностно-активное вещество, такое, как соль желчной кислоты, и/или неионное поверхностно-активное вещество. 2. Liposomal vectors of active substances according to claim 1, characterized in that they additionally contain in their inner water core at least one oligosaccharide stabilizer and / or at least one substance for regulating the osmolarity of the medium and / or one surfactant such as a bile salt and / or non-ionic surfactant.
3. Липосомные векторы активных веществ по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они содержат в % (в отношении массы): 25-75% липидов 4-го класса, 5-45% желатинирующих веществ, 0-70% стабилизатора олигосахаридной природы, 0-15% вещества для регулирования осмолярности среды, 0-20% ПАВ и 0-15% декстринов. 3. Liposomal vectors of active substances according to claim 1 or 2, characterized in that they contain in% (in relation to mass): 25-75% of lipids of the 4th class, 5-45% of gelling agents, 0-70% of the oligosaccharide stabilizer nature, 0-15% of the substance for regulating the osmolarity of the medium, 0-20% of surfactants and 0-15% of dextrins.
4. Липосомные векторы активных веществ по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что внутреннее водное ядро содержит от 70 до 95% желатинирующего вещества G1 и от 5 до 30% желатинирующего вещества G2. 4. Liposome vectors of active substances according to one of claims 1 to 3, characterized in that the inner water core contains from 70 to 95% of the gelling substance G1 and from 5 to 30% of the gelling substance G2.
5. Липосомные векторы активных веществ по одному из пп.2-4, отличающиеся тем, что стабилизатор олигосахаридной природы представляет собой сахарозу, трегалозу или любой другой защитный агент. 5. Liposomal vectors of active substances according to one of claims 2 to 4, characterized in that the oligosaccharide stabilizer is a sucrose, trehalose or any other protective agent.
6. Способ получения порошковых векторов по одному из пп.1-5, в которых наружная оболочка частиц содержит фракцию обезвоженного термообратимого водного геля, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: (1) получение дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром (липогелосомы®) в водной фазе путем: (а) приготовления раствора по меньшей мере одного соответствующего желатинирующего вещества, в частности смеси М желатинирующих веществ G1 и G2, растворением указанных желатинирующих веществ при медленном перемешивании при температуре, превышающей температуру фазового перехода "гель-золь" указанных желатинирующих веществ, в водном растворе при рН, совместимым с инкапсулируемым активным веществом, (b) введения активного вещества в полученный на стадии (а) раствор, (с) введения липидов в полученный на стадии (b) раствор при медленном перемешивании смеси в течение менее 5 часов, предпочтительно в вакууме, и образования эмульсии, (d) получения упомянутой дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром (липогелосомы®) в водной фазе, содержащей указанные желатинирующие вещества, при быстром перемешивании полученной на стадии (с) эмульсии, предпочтительно в вакууме, (2) получение порошкового продукта соответствующей сушкой приготовленной дисперсии. 6. The method of producing powder vectors according to one of claims 1 to 5, in which the outer shell of the particles contains a fraction of anhydrous thermally reversible aqueous gel, characterized in that it comprises the following steps: (1) obtaining a dispersion of liposomes with a gelled inner core (lipogelosome®) in the aqueous phase by: (a) preparing a solution of at least one suitable gelling agent, in particular a mixture of M gelling agents G1 and G2, by dissolving said gelling agents with slow stirring at a temperature re, exceeding the gel-sol phase transition temperature of these gelling agents, in an aqueous solution at a pH compatible with the encapsulated active substance, (b) introducing the active substance into the solution obtained in stage (a), (c) introducing lipids into stage (b) the solution with slow stirring of the mixture for less than 5 hours, preferably in vacuum, and the formation of an emulsion, (d) obtaining the aforementioned dispersion of liposomes with a gelled inner core (lipogelosome®) in the aqueous phase containing the specified gelling substances, with rapid stirring of the emulsion obtained in stage (c), preferably in vacuum, (2) obtaining a powder product by appropriate drying of the prepared dispersion.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что сушка проводится распылением, коацервацией, в тонком слое или гранулированием. 7. The method according to claim 6, characterized in that the drying is carried out by spraying, coacervation, in a thin layer or granulation.
8. Способ по одному из пп.6 и 7, отличающийся тем, что полученный на стадии (а) водный раствор дополнительно содержит агент для регулирования осмолярности среды (например, 0,9% NaCI) и/или стабилизатор олигосахаридной природы и/или поверхностно-активное вещество, предпочтительно вещества 5-го класса (соли желчных кислот). 8. The method according to one of claims 6 and 7, characterized in that the aqueous solution obtained in stage (a) further comprises an agent for controlling the osmolarity of the medium (for example, 0.9% NaCI) and / or an oligosaccharide stabilizer of nature and / or surface -active substance, preferably substances of the 5th class (bile salts).
9. Способ получения по одному из пп.6-8, отличающийся тем, что стадию (b), на которой вводят активное вещество, осуществляют во внешней жидкой фазе до момента ее введения в полученную на стадии (а) смесь. 9. The production method according to one of claims 6 to 8, characterized in that stage (b), in which the active substance is introduced, is carried out in an external liquid phase until it is introduced into the mixture obtained in stage (a).
10. Способ по одному из пп.6-9, отличающийся тем, что стадию (с) осуществляют предпочтительно при скорости среза менее 200 с-1.10. The method according to one of claims 6 to 9, characterized in that stage (c) is preferably carried out at a shear rate of less than 200 s -1 .
11. Способ получения порошковых векторов по одному из пп.1-5, в которых наружная оболочка частиц содержит фракцию термообратимого водного геля и/или декстрина, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: (1) получение дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром ((липогелосомы®)) в водной фазе путем: (а) приготовления раствора по меньшей мере одного соответствующего желатинирующего вещества, в частности смеси М желатинирующих веществ G1 и G2, растворением указанных желатинирующих веществ при медленном перемешивании при температуре, превышающей температуру фазового перехода "гель-золь" указанных желатинирующих веществ, в водном растворе при рН, совместимым с инкапсулируемым активным веществом, (b) введения активного вещества в полученный на стадии (а) раствор, (с) введения липидов в полученный на стадии (b) раствор при медленном перемешивании смеси в течение менее 5 часов, предпочтительно в вакууме, и образования эмульсии, (d) получения упомянутой дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром ((липогелосомы®)) во внешней водной фазе, содержащей указанные желатинируюшие вещества, при быстром перемешивании полученной на стадии (с) эмульсии предпочтительно в вакууме, (2) удаление по меньшей мере части водной жидкой фазы, содержащей упомянутые желатинируюшие вещества и диспергированные в ней липосомы, (3) добавка по меньшей мере одного соответствующего декстрина и (4) получение порошкового продукта сушкой путем распыления полученного на стадии (3) продукта. 11. The method of producing powder vectors according to one of claims 1 to 5, in which the outer shell of the particles contains a fraction of a thermally reversible aqueous gel and / or dextrin, characterized in that it includes the following stages: (1) obtaining a dispersion of liposomes with a gelled inner core ( (lipogelosomes®)) in the aqueous phase by: (a) preparing a solution of at least one suitable gelling agent, in particular a mixture of M gelling agents G1 and G2, by dissolving said gelling agents with slow stirring at a temperature a temperature exceeding the gel-sol phase transition temperature of the indicated gelling substances in an aqueous solution at a pH compatible with the encapsulated active substance, (b) introducing the active substance into the solution obtained in stage (a), (c) introducing lipids into stage (b) the solution with slow stirring of the mixture for less than 5 hours, preferably in vacuum, and the formation of an emulsion, (d) obtaining the aforementioned dispersion of liposomes with a gelled inner core ((lipogelosome®)) in an external aqueous phase containing the same antagonizing substances, with rapid stirring of the emulsion obtained in step (c), preferably in vacuum, (2) removing at least a portion of the aqueous liquid phase containing said gelling substances and liposomes dispersed therein, (3) adding at least one corresponding dextrin and (4) obtaining a powder product by drying by spraying the product obtained in stage (3).
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что стадию (2), на которой удаляется по меньшей мере часть водной жидкой фазы, содержащей указанные желатинирующие вещества, осуществляют путем разбавления и/или фильтрации. 12. The method according to claim 11, characterized in that stage (2), which removes at least part of the aqueous liquid phase containing these gelling agents, is carried out by dilution and / or filtration.
13. Способ по одному из пп.11 и 12, отличающийся тем, что полученный на стадии (а) водный раствор дополнительно содержит агент для регулирования осмолярности среды (например, 0,9% NaCI) и/или стабилизатор олигосахаридной природы и/или поверхностно-активное вещество, предпочтительно вещества 5-го класса соли желчных кислот. 13. The method according to one of paragraphs.11 and 12, characterized in that the aqueous solution obtained in stage (a) further comprises an agent for controlling the osmolarity of the medium (for example, 0.9% NaCI) and / or an oligosaccharide stabilizer of nature and / or surface -active substance, preferably substances of the 5th class of bile salts.
14. Способ получения по едкому из пп.11-13, отличающийся тем, что стадию (b), на которой вводят активное вещество, осуществляют внешней жидкой фазе до момента ее введения в полученную на стадии (а) смесь. 14. The method of obtaining caustic from PP.11-13, characterized in that stage (b), which injected the active substance, carry out the external liquid phase until it is introduced into the mixture obtained in stage (a).
15. Способ по одному из пп.11-14, отличающийся тем, что стадию (с) осуществляют предпочтительно при скорости среза менее 200 с-1.15. The method according to one of paragraphs.11-14, characterized in that stage (C) is preferably carried out at a cutting speed of less than 200 s -1 .
16. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит липосомный вектор активного вещества по одному из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически совместимый носитель. 16. A pharmaceutical composition, characterized in that it contains a liposome vector of the active substance according to one of claims 1 to 5 and at least one pharmaceutically compatible carrier.
17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит активатор кАМФ. 17. The composition according to p. 16, characterized in that it further comprises a camp activator.
18. Композиция по п.16 или 17, отличающаяся тем, что она имеет твердую форму (капсула, таблетка, водорастворимый порошок). 18. The composition according to p. 16 or 17, characterized in that it has a solid form (capsule, tablet, water-soluble powder).
19. Дисперсия липосом с желатинированными внутренними ядрами в водном растворе, содержащем смесь желатинирующих веществ, таких, как указаны в п.1, в которой упомянутые липосомы имеют следующую морфологию: везикулярная структура диаметром от 20 нм до 500 нм, предпочтительно от 20 до 80 нм, полидисперсность липосом с желатинированной внутренней фазой от 10 до 55%, предпочтительно от 10 до 30%. 19. The dispersion of liposomes with gelled inner cores in an aqueous solution containing a mixture of gelling agents, such as those indicated in claim 1, in which the said liposomes have the following morphology: vesicular structure with a diameter of from 20 nm to 500 nm, preferably from 20 to 80 nm The polydispersity of liposomes with a gelled internal phase is from 10 to 55%, preferably from 10 to 30%.