RU1822549C - Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion - Google Patents

Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion

Info

Publication number
RU1822549C
RU1822549C SU894765332A SU4765332A RU1822549C RU 1822549 C RU1822549 C RU 1822549C SU 894765332 A SU894765332 A SU 894765332A SU 4765332 A SU4765332 A SU 4765332A RU 1822549 C RU1822549 C RU 1822549C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
naphthoquinone
tert
dihydroxy
naphthoquinones
dichloro
Prior art date
Application number
SU894765332A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
В.Л. Новиков
В.Ф. Ануфриев
Д.О. Левицкий
А.В. Лебедев
С.М. Садретдинов
А.В. Швилкин
Н.И. Афонска
Н.И. Афонская
М.Я. Руда
Н.М. Черпаченко
О.Б. Максимов
ков Г.Б. Ел
Г.Б. Еляков
Original Assignee
Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО АН СССР
Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО АН СССР, Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР filed Critical Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО АН СССР
Priority to SU894765332A priority Critical patent/RU1822549C/en
Priority to PCT/SU1990/000267 priority patent/WO1991008189A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU1822549C publication Critical patent/RU1822549C/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: invention relates with substituted naphthoquinones, in part, polyhydroxy-1,4-naphthoquinones of the general formula
Figure 00000002
where a) R1= R2 - OH, R3 - tert.-C4H9, R4 - H; b) R1= R2= R3 - OH, R4= C3H7;; 2-carbohydroxyethyl; c) R1= R2 - 2-hydroxyethylthio, R3= CH3, R4 - OH; d) R1= R2 - glutathionyl, R - CH3, R4= C1 10-C2-alkyl; e) R1= R2-glutathionyl, R3= R4 - OH. Synthesis is carried out by mixture heating, for example, 6-tert.-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone and anhydrous AlCl3 in nitrobenzene medium at 80 C followed by acidification with HCl and cooling with ice, aqueous layer separation and an organic layer extraction with diluted HCl. Hydrochloric acid extracts were washed with CHCl3 up to nitrobenzene odor disappearance, heated to 80-85 C, kept at room temperature and the end product precipitate is separated. Yield, %, m. p. C, empirical formula, toxicity LD50,, mg/kg: a) 94, 175-177, C14H14O6,, 170; b) 93, 216-217, C13H12O7,, 80; c) 85 above 315 (at decomposition), C13H10O9, 95; d) 88, 180-181, C15H16O7S2, 150; e) 78, 195 (at decomposition), C31H38O17S2N6,, 1350. New substances are water-soluble ones. EFFECT: new active and low-toxic substance of class indicated above. 3 tbl

Description

Изобретение относится к производным нафтохинона, именно к полигидрокси-1,4-нафтохинонам, общей формулы 1

Figure 00000003

где когда R1-R2-гидрокси, то R3 означает трет-C4H9, R4 означает водород,
когда R1 R2 R3-гидрокси, R4 означает пропил, 2-карбоксиэтил, когда R1 R2 2-гидроксиэтилтио, R4 означает метил,
R3 означает гидрокси. когда R1 R2-глутатионил, R4 означает метил, этил, R3 означает гидрокси, когда R1 R2-глутатионил, R3 R4-гидрокси, обладающим свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии.The invention relates to derivatives of naphthoquinone, namely to polyhydroxy-1,4-naphthoquinones, of the general formula 1
Figure 00000003

where when R 1 -R 2 is hydroxy, then R 3 means tert-C 4 H 9 , R 4 means hydrogen,
when R 1 R 2 R 3 is hydroxy, R 4 means propyl, 2-carboxyethyl, when R 1 R 2 2-hydroxyethylthio, R 4 means methyl,
R 3 means hydroxy. when R 1 R 2 is glutathionyl, R 4 is methyl, ethyl, R 3 is hydroxy, when R 1 R 2 is glutathionyl, R 3 R 4 is hydroxy having the property of myocardial protector during ischemia and reperfusion.

Целью изобретения является изыскание в ряду производных нафтахинона новых соединений, обладающих свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии и обладающих низкой токсичностью. The aim of the invention is the search, in a series of derivatives of naphthaquinone, for new compounds possessing the property of a myocardial protector during its ischemia and reperfusion and having low toxicity.

Пример 1. Получение 6-трет-бутил 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона 1. Example 1. Obtaining 6-tert-butyl 2,3,5,8-tetrahydroxy-1,4-naphthoquinone 1.

К расплаву 118,5 г (0,89 моль) безводного порошкообразного AlCl3 и 23,7 г сухого NaCl прибавляют при 140 150 oC порциями в течение 2 25 мин при постоянном энергичном перемешивании однородную смесь 19,4 (0,1 моль) диметилового эфира товарного трет.-бутилгидрохинона формулы (R3 - C4H9 и R4 H) и 33,4 г (0,2 моль) дихлормалеинового ангидрида. По окончании прибавления температуру реакционной смеси быстро повышают до 175 180oC и выдерживают смесь при этой температуре при энергичном перемешивании в течение 2-2,5 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают раствором 120 мл конц. соляной кислоты в 1,8 л воды. Через 20 ч осадок отделяют, промывают 4 5 раз теплой (35 40oC) водой и продукт сушат в вакуум-эксикаторе над безводным CaCl2. Получают 16,5 г (50%) 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3=трет-C4H9, R4 H), Т.пл. 169 170 oC (МеОН). ПРМ-спектр (δм.д CDCl3): 1,46 (с, 9Н, 3 х Ме), 7,15 (с, 1Н, Н-7), 12,70 (с, 1Н, С-8-ОН), 13,59 (с, 1Н, С-5-ОН).To the melt, 118.5 g (0.89 mol) of anhydrous powdered AlCl 3 and 23.7 g of dry NaCl are added at 140-150 ° C in portions over a period of 2 25 minutes with constant vigorous stirring, a uniform mixture of 19.4 (0.1 mol) commercial tert.-butylhydroquinone dimethyl ester of the formula (R 3 - C 4 H 9 and R 4 H) and 33.4 g (0.2 mol) of dichlorormaleic anhydride. Upon completion of the addition, the temperature of the reaction mixture was rapidly increased to 175-180 ° C and the mixture was kept at this temperature with vigorous stirring for 2-2.5 minutes. The mixture was cooled to room temperature, treated with a solution of 120 ml conc. hydrochloric acid in 1.8 l of water. After 20 hours, the precipitate was separated, washed 4 to 5 times with warm (35 ° -40 ° C.) water and the product was dried in a vacuum desiccator over anhydrous CaCl 2 . 16.5 g (50%) of 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone are obtained (R 3 = tert-C 4 H 9 , R 4 H), T. pl. 169 170 o C (Meon). PFP spectrum (δ ppm CDCl 3 ): 1.46 (s, 9H, 3 x Me), 7.15 (s, 1H, H-7), 12.70 (s, 1H, C-8- OH), 13.59 (s, 1H, C-5-OH).

Смесь 10,0 г (31,5 ммоль) полученного выше 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона, 11,5 г (195 ммоль) безводного фторида калия, 13,0 г безводного нейтрального оксида алюминия и 900 мл абс. метанола перемешивают в стальном автоклаве при 90 95oC в течение 10 12 ч. После охлаждения реакционной смеси осадок отделяют, промывают 50 мл 5%-ной соляной кислоты и 200 мл горячего (50-55oC) ацетона. Суммарный фильтрат, имеющий кислую реакцию, упаривают при пониженном давлении до объема 100 150 мл, разбавляют водой (500 750 мл), продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении над P2O5. Получают 7,2 г (78%) 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтахинона формулы (R3=трет C4H9, R4 H), т.пл. 86-89oC (C2H5OH:H2O 4:1). ПМР-спектр (CDCl3): 1,45 (с, 9Н, 3 х Ме), 4,14 (с, 3Н, ОМе), 4,16 (c, 3H.OMe), 7,19 (с, 1Н, Н-7), 12,50 (с, 1Н, С-8-ОН), 13,63 (с, 1Н, С-5-ОН).A mixture of 10.0 g (31.5 mmol) of the above 6-tert-butyl-5.8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 11.5 g (195 mmol) of anhydrous potassium fluoride, 13 , 0 g of anhydrous neutral alumina and 900 ml of abs. methanol is stirred in a steel autoclave at 90 95 o C for 10 12 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate is separated, washed with 50 ml of 5% hydrochloric acid and 200 ml of hot (50-55 o C) acetone. The total filtrate having an acid reaction is evaporated under reduced pressure to a volume of 100 to 150 ml, diluted with water (500 to 750 ml), the product is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure over P 2 O 5 . 7.2 g (78%) of 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthaquinone of the formula (R 3 = tert C 4 H 9 , R 4 H) are obtained, t. pl. 86-89 ° C (C 2 H 5 OH: H 2 O 4: 1). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ): 1.45 (s, 9H, 3 x Me), 4.14 (s, 3H, OMe), 4.16 (s, 3H.OMe), 7.19 (s, 1H , H-7), 12.50 (s, 1H, C-8-OH), 13.63 (s, 1H, C-5-OH).

К раствору 3,1 г (10 ммоль) полученного выше 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтохинона в 50 мл сухого нитробензола прибавляют при перемешивании 50 мл насыщенного раствора безводного хлорида алюминия в нитробензоле. Смесь выдерживают при 80oC в течение 3 4, охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь 80 мл 10%-ной соляной кислоты и 40 г льда, водный слой отделяют, а органический экстрагируют 5%-ной соляной кислотой (3 х 50 мл). Объединенные солянокислые вытяжки и водный слой промывают хлороформом до исчезновения запаха нитробензола, нагревают до 80 85oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 2 минут и оставляют при комнатной температуре на ночь. Осадок отделяют, промывают 5%-ной соляной кислотой (30 мл), водой (2 o 30 мл) и высушивают при пониженном давлении над P2O5. Получают 2,6 г (94%) 6-трет-бутил-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1 R2 OH, R3трет-C4H9, R4 H) (соединение 1-1, шифр А-605), т.пл. 175-177oC. ПМР-спектр (CDCl3): 1,45 (с, 9Н, 3хМе), 6,78 (ушир.сингл. 2Н, С-2-ОН и С-3-ОН), 7,18 (с, 1Н, Н-7), 11,75 (с, 1Н, С-8-ОН), 12,90 (с, С-5-ОН). Масс-спектр (m/z. отн.инт. в 70 эВ): 279 (M++1, 16), 278 (М+, 100), 263 (20), 245 (15), 237 (7), 236 (9), 235 (10).To a solution of 3.1 g (10 mmol) of the above 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone in 50 ml of dry nitrobenzene, 50 ml of a saturated solution of anhydrous aluminum chloride are added with stirring in nitrobenzene. The mixture was kept at 80 ° C. for 3–4, cooled to room temperature, poured into a mixture of 80 ml of 10% hydrochloric acid and 40 g of ice, the aqueous layer was separated, and the organic was extracted with 5% hydrochloric acid (3 x 50 ml ) The combined hydrochloric acid extracts and the aqueous layer are washed with chloroform until the smell of nitrobenzene disappears, heated to 80 85 o C and maintained at this temperature for 1 2 minutes and left at room temperature overnight. The precipitate was separated, washed with 5% hydrochloric acid (30 ml), water (2 ° 30 ml) and dried under reduced pressure over P 2 O 5 . Obtain 2.6 g (94%) of 6-tert-butyl-2,3,5,8-tetrahydroxy-1,4-naphthoquinone of the formula 1 (R 1 R 2 OH, R 3 tert-C 4 H 9 , R 4 H) (connection 1-1, code A-605), so pl. 175-177 o C. PMR spectrum (CDCl 3 ): 1.45 (s, 9H, 3xMe), 6.78 (broad single. 2H, C-2-OH and C-3-OH), 7, 18 (s, 1H, H-7), 11.75 (s, 1H, C-8-OH), 12.90 (s, C-5-OH). Mass spectrum (m / z.rel.int. At 70 eV): 279 (M + +1, 16), 278 (M + , 100), 263 (20), 245 (15), 237 (7), 236 (9), 235 (10).

Найдено, C 60,37; Н 5,09
C14H14O6
Вычислено, C 60,42; H 5,08
П р и м е р 2. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-пропил-1,4-нафтохинона 1.Found, C, 60.37; H 5.09
C 14 H 14 O 6
Calculated, C 60.42; H 5.08
PRI me R 2. Obtaining 2,3,5,6,8-pentahydroxy-7-propyl-1,4-naphthoquinone 1.

При взаимодействии 39,5 г (0,28 моль) товарного диметилового эфира гидрохинона (R3 R4 H) 95,0 г (0,57 моль) дихлормалеинового ангидрида, 338,0 г (2,5 моль) хлорида алюминия и 67,0 г хлорида натрия в условиях, описанных в примере 1 для получения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона
(R3= трет C4H9, R4 H), получают 68,2 г (92%) 5,8-дигидрокси-2,3-дихолоро-1,4-нафтохинона (R3 R4 H), т.пл. 194-196oC. ПМР-спектр (CDCL3): 7,33 (с, 2Н,Н-6 и Н-7), 12,34 (с, 2Н, С-5-ОН и С-8-ОН).In the reaction 39.5 g (0.28 mol) of commodity hydroquinone dimethyl ether (R 3 R 4 H) 95.0 g (0.57 mol) of dichloromaleic anhydride, 338.0 g (2.5 mol) of aluminum chloride and 67 , 0 g of sodium chloride under the conditions described in example 1 to obtain 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone
(R 3 = tert C 4 H 9 , R 4 H), 68.2 g (92%) of 5.8-dihydroxy-2,3-dicholoro-1,4-naphthoquinone (R 3 R 4 H) are obtained, t .pl. 194-196 o C. PMR spectrum (CDCL 3 ): 7.33 (s, 2H, H-6 and H-7), 12.34 (s, 2H, C-5-OH and C-8-OH )

К раствору 30,0 г (0,116 моль) полученного выше 5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона в 600 мл концентрированной серной кислоты прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 23,0 г (0,26 моль) порошкообразного диоксида марганца (примечание) с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 40oC. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. контролируют ход реакции методом тонкослойной хроматографии ТСХ. По окончании реакции смесь выливают при перемешивании в 2,45 л воды и в горячий раствор сразу же вносят 20 г щавелевой кислоты. Раствор перемешивают в течение 1 ч и оставляют на ночь. Осадок отделяют центрифугированием, промывают 10%-ным раствором хлорида натрия (3 х 200 мл) и водой (200 мл), каждый раз отделяют осадок центрифугированием и сушат на воздухе. Полученный сырой продукт очищают возгонкой при 180oC (2 мм рт.ст.) и кристаллизацией их хлороформа. Получают 27,1 (86% ) 5,6,8-тригидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3=OH, R4 H), т.разл. 174oC. ПМР-спектр (CDCL3): 6,54 (с,1Н, Н-7), 12,05 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,38 (с, 1Н, С-8-ОН).To a solution of 30.0 g (0.116 mol) of the above 5.8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone in 600 ml of concentrated sulfuric acid, 23.0 g (0.26 mol) are added with stirring at room temperature. ) of powdered manganese dioxide (note) at such a rate that the temperature of the mixture does not rise above 40 ° C. Stirring is continued for 2 hours. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography by TLC. At the end of the reaction, the mixture is poured into 2.45 L of water with stirring and 20 g of oxalic acid are immediately added to the hot solution. The solution was stirred for 1 h and left overnight. The precipitate was separated by centrifugation, washed with 10% sodium chloride solution (3 x 200 ml) and water (200 ml), each time the precipitate was separated by centrifugation and dried in air. The resulting crude product is purified by distillation at 180 o C (2 mm Hg) and crystallization of their chloroform. Obtain 27.1 (86%) of 5,6,8-trihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 = OH, R 4 H), mp. 174 o C. PMR spectrum (CDCL 3 ): 6.54 (s, 1H, H-7), 12.05 (s, 1H, C-5-OH), 13.38 (s, 1H, C- 8-OH).

Примечание: продолжительность реакции, а также количество используемого диоксида марганца могут несколько отличаться от указанных значений в зависимости от качестве окислителя. В данном процессе используют товарный диоксид марганца марки "ч". Note: the duration of the reaction, as well as the amount of manganese dioxide used, may slightly differ from the indicated values depending on the quality of the oxidizing agent. In this process, commercial grade “h” grade manganese dioxide is used.

К перемешиваемому раствору 16,0 г (58 ммоль) полученного выше 5,6,8-тригидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона в 4 л тяжелого петролейного эфира прибавляют в течение 2 часов в атмосфере азота при температуре 92 - 100oC 83,5 г (0,48 моль) перекиси бутирила, полученной из бутирилхлорида, контролируют ход реакции хроматографически. По окончании реакции смесь охлаждают и экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натрия (3 х 400 мл). Содовую вытяжку подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2-3 и смесь оставляют на ночь. Осадок отделяют, дважды промывают водой, высушивают при пониженном давлении над P2O5 и кристаллизуют из водного спирта (1:4). Получают 7,6 г (41% ) 5,6,8-тригидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 OH, R4 C3H7), т.пл. 155-156oC. ПМР-спектр (CDCL3): 1,00 (т,3Н, J=7,0 Гц, Ме), 1,60 (м, 2Н, -СH2-), 2,62 (т,2Н, J 7,0 Гц, С-7-СН2), 7,36 (ушир.сингл. 1Н, С-6-ОН), 12,07 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,58 (с, 1Н, С-8-ОН).To a stirred solution of 16.0 g (58 mmol) of the above 5,6,8-trihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone in 4 l of heavy petroleum ether is added over 2 hours in a nitrogen atmosphere at a temperature of 92 - 100 ° C. 83.5 g (0.48 mol) of butyryl peroxide derived from butyryl chloride monitor the progress of the reaction chromatographically. At the end of the reaction, the mixture is cooled and extracted with 10% sodium carbonate solution (3 x 400 ml). The soda extract is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2-3 and the mixture is left overnight. The precipitate was separated, washed twice with water, dried under reduced pressure over P 2 O 5 and crystallized from aqueous alcohol (1: 4). 7.6 g (41%) of 5,6,8-trihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 C 3 H 7 ) are obtained, mp. 155-156 o C. PMR spectrum (CDCL 3 ): 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz, Me), 1.60 (m, 2H, -CH 2- ), 2.62 ( t, 2H, J 7.0 Hz, C-7-CH 2 ), 7.36 (broad single. 1H, C-6-OH), 12.07 (s, 1H, C-5-OH), 13.58 (s, 1H, C-8-OH).

Раствор 6,3 г (20 ммоль) полученного выше 5,6,8-тригидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона в 630 мл свежеперегнанного ортомуравьиного эфира кипятят в течение 2,5 3 часов, контролирую ход реакции хроматографически. По окончании реакции ортомуравьиный эфир отгоняют при пониженном давлении, а остаток высушивают при пониженном давлении над P2O5. Получают 5,7 г(83%) 5,8-дигидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-6-этокси-1,4-нафтохиона (R3= OC2H5, R4
C3H7), т.пл. 148-150oC (C2H5OH). ПМР-спектр (CDCL3): 1,00 (т. 3Н, J=7,3 Гц, Ме), 1,47 (т. 3Н, J=7,0 Гц, Ме), 157 (м, 2Н, СH2), 2,64 (т. 2Н, J=7,3 Гц, С-7-СH2), 4,47 (к, 2Н, J=7,0 Гц, OCH2), 12,95 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,41 (с, 1Н, С-8-ОН).A solution of 6.3 g (20 mmol) of the above 5,6,8-trihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone in 630 ml of freshly distilled orthoformate is boiled for 2.5 3 hours, I control chromatographic progress of the reaction. At the end of the reaction, orthoform ether is distilled off under reduced pressure, and the residue is dried under reduced pressure over P 2 O 5 . 5.7 g (83%) of 5.8-dihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-6-ethoxy-1,4-naphthoion are obtained (R 3 = OC 2 H 5 , R 4
C 3 H 7 ) mp. 148-150 o C (C 2 H 5 OH). 1 H-NMR spectrum (CDCL 3 ): 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz, Me), 1.47 (t. 3H, J = 7.0 Hz, Me), 157 (m, 2H, CH 2 ), 2.64 (t. 2H, J = 7.3 Hz, C-7-CH 2 ), 4.47 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH 2 ), 12.95 ( s, 1H, C-5-OH), 13.41 (s, 1H, C-8-OH).

При взаимодействии 5,4 г (15,7 ммоль) полученного выше 5,8-дигидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-6-этокси-1,4-нафтохинона с 5,7 г (97 ммоль) фторида калия, 6,5 г оксида алюминия и 450 мл абс. метанола в условиях, описанных в примере 1 для предотвращения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3= трет - C4H9, R4=H) в 6-трет.-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтахинон (R3 t - C4H9, R4 H), получают 3,5 г (69%) 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-пропил-1,4-нафтохинона (R3 OMe, R4 C3H7), т.пл. 79 80oC (МеОН. ПМР-спектр (CDCl3): 1,01 (т. 3Н, J=7,2 Гц, Ме), 1,57 (м, 2Н, СН2), 2,67 (т, 2Н, J=7,1 Гц, С-7-СН2), 4,05 (с, 3Н, ОМе), 4,09 (с, 3Н, ОМе), 4,12 (с, 3Н, ОМе), 13,00 (с, 1Н, G-5-OH), 13,16 (с, 1Н, С-8-ОН).In the reaction of 5.4 g (15.7 mmol) of the 5.8-dihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-6-ethoxy-1,4-naphthoquinone obtained above with 5.7 g (97 mmol) of potassium fluoride 6.5 g of aluminum oxide and 450 ml of abs. methanol under the conditions described in example 1 to prevent 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 = tert - C 4 H 9 , R 4 = H) in 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthaquinone (R 3 t - C 4 H 9 , R 4 H), 3.5 g (69%) are obtained 5, 8-dihydroxy-2,3,6-trimethoxy-7-propyl-1,4-naphthoquinone (R 3 OMe, R 4 C 3 H 7 ), so pl. 79 80 o C (Meon. PMR spectrum (CDCl 3 ): 1.01 (t. 3H, J = 7.2 Hz, Me), 1.57 (m, 2H, CH 2 ), 2.67 (t , 2H, J = 7.1 Hz, C-7-CH 2 ), 4.05 (s, 3H, OMe), 4.09 (s, 3H, OMe), 4.12 (s, 3H, OMe) 13.00 (s, 1H, G-5-OH); 13.16 (s, 1H, C-8-OH).

При обработке 3,2 г (10 ммоль) полученного выше 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-пропил-1,4-нафтохинона 50 мл насыщенного раствора безводного хлорида алюминия в нитробензоле в условиях, описанных в примере 1 для превращения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтохинона (R3 трет - C4H9, R4 H) в 6-трет-бутил-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинон формулы 1 (R3 трет - C4H9, R4 H), получают 2,6 г (93%) 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-пропил-1,4-нафтохинона формулы 1(R1 R2 R3 OH, R4=C3H7 (соединение 1-2, шифр А-400), т. пл. 216-217oC. ПМР-спектр (CDCL3): 1,00 (т,3Н, J= 7,2 Гц, Ме), 1,60 (м, 2Н,СН2), 2,70 (т,2Н, J 7,2 Гц, С-7-СН2), 6,42 (ушир.сингл. 1Н-С-2-ОН), 6,57 (ушир.сингл. 1Е, С-3-ОН), 6,86 (ушир.сингл. 1Н, С-6-ОН), 12,10 (ушир. сингл. 1Н, С-5-ОН), 12,20 (с. 1Н, С-8-ОН). Масс-спектр (m/z, 14 эВ): 280 (М+, 54), 265 (11), 252 (100), 251 (8).When processing 3.2 g (10 mmol) of the above 5.8-dihydroxy-2,3,6-trimethoxy-7-propyl-1,4-naphthoquinone, 50 ml of a saturated solution of anhydrous aluminum chloride in nitrobenzene under the conditions described in the example 1 to convert 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (R 3 tert - C 4 H 9 , R 4 H) to 6-tert-butyl-2,3 , 5,8-tetrahydroxy-1,4-naphthoquinone of the formula 1 (R 3 t-C 4 H 9 , R 4 H), 2.6 g (93%) of 2,3,5,6,8-pentahydroxy- are obtained 7-propyl-1,4-naphthoquinone of formula 1 (R 1 R 2 R 3 OH, R 4 = C 3 H 7 (compound 1-2, code A-400), mp 216-217 o C. PMR spectrum (CDCL 3 ): 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz, Me), 1.60 (m, 2H, CH 2 ), 2.70 (t, 2H, J 7.2 Hz , FROM -7-CH 2 ), 6.42 (broad single. 1H-C-2-OH), 6.57 (wide single. 1E, C-3-OH), 6.86 (wide single. 1H , C-6-OH), 12.10 (broad single. 1H, C-5-OH), 12.20 (s. 1H, C-8-OH). Mass spectrum (m / z, 14 eV ): 280 (M + , 54), 265 (11), 252 (100), 251 (8).

Найдено, С 55,35; Н 4,39.C 13H12O7.Found, C, 55.35; H, 4.39.C 13 H 12 O 7 .

Вычислено, C 55,72 Н 4,32. Calculated, C 55.72 H 4.32.

Пример 3. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-(2-карбоксиэтил)1,4-нафтохинона 1. Example 3. Obtaining 2,3,5,6,8-pentahydroxy-7- (2-carboxyethyl) 1,4-naphthoquinone 1.

При взаимодействии 16,0 г (58 ммоль) 5,6,8-тригидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 OH, R4 H) со 112,3 г (0,48 моль) пероксидиянтарной кислоты, полученной из янтарного ангидрида, в условиях, описанных в примере 2 для конверсии этого субстрата в 5,6,8-тригидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинон (R3 OH, R4C3H7), получают 7,7 г (38%) 5,6,8-тригидрокси-7-(2-карбоксиэтил)-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3= OH,R4= (CH2)2COOH), т.пл. 194-197oC. ПМР-спектр (d6-ДМСО): 2,26 (т, 2Н, J 7,1 Гц, CH2COOH), 2,57 (т, 2Н, J 7,1 Гц, C-7-CH2), 8,32 (с, 1Н, С-6-ОН), 12,43 (ушир.сингл. 1Н, С-5-ОН), 13,08 (ушир.сингл. 1Н, С-8-ОН).In the interaction of 16.0 g (58 mmol) of 5,6,8-trihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 H) with 112.3 g (0.48 mol) of succinic peroxide acid obtained from succinic anhydride under the conditions described in example 2 for the conversion of this substrate to 5,6,8-trihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 C 3 H 7 ), 7.7 g (38%) of 5,6,8-trihydroxy-7- (2-carboxyethyl) -2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 = OH, R 4 = (CH 2 ) 2 COOH), so pl. 194-197 o C. PMR spectrum (d 6 -DMSO): 2.26 (t, 2H, J 7.1 Hz, CH 2 COOH), 2.57 (t, 2H, J 7.1 Hz, C -7-CH 2 ), 8.32 (s, 1H, C-6-OH), 12.43 (broad single. 1H, C-5-OH), 13.08 (wide single. 1H, C -8-OH).

При обработке 6,9 г (20 ммоль) полученного выше 5,6,8-тригидрокси-7-(2-карбоксиэтил)-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона 690 мл свежеперегнанного ортомуравьиного эфира в условиях, описанных в примере 2 для превращения 5,6,8-тригидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 OH, R4 C3H7) в 5,8-дигидрокси-7-пропил-2,3-дихлоро-6-этокси-1,4-нафтохинон (R3 OC2H5, R4-C3H7), получают 5,6 г (70%) 5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-6-этокси-7-(2-этоксикарбонилэтил)-1,4- нафтохиноно (R3 OC2H5, R4=(CH2)2COOC2H5), т.пл. 130
131oC (C2H5OH). ПМР-спектр (CDCL3): 1,27 (т, 3Н, J 6,8 Гц, Ме), 1,45 (т, 3Н, J 6,5 Гц, Ме), 2,56 (т, 2Н, J 7,6 Гц, CH2COOC2H5), 3,00 (т, 2Н, J=7,6 Гц, (C-7-CH2), 4,17 (к, 2Н, J 6,8 Гц, OCH2), 4,54 (к, 2Н, J=6,5 Гц, JCH2), 12,90 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,36 (с, 1Н, С-8-ОН).When processing 6.9 g (20 mmol) of the above 5,6,8-trihydroxy-7- (2-carboxyethyl) -2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 690 ml of freshly distilled orthoformate ester under the conditions described in the example 2 for the conversion of 5,6,8-trihydroxy-7-propyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 C 3 H 7 ) to 5.8-dihydroxy-7-propyl-2 , 3-Dichloro-6-ethoxy-1,4-naphthoquinone (R 3 OC 2 H 5 , R 4 -C 3 H 7 ), 5.6 g (70%) of 5.8-dihydroxy-2,3- are obtained dichloro-6-ethoxy-7- (2-ethoxycarbonylethyl) -1,4-naphthoquinono (R 3 OC 2 H 5 , R 4 = (CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 ), so pl. 130
131 o C (C 2 H 5 OH). 1 H-NMR spectrum (CDCL 3 ): 1.27 (t, 3H, J 6.8 Hz, Me), 1.45 (t, 3H, J 6.5 Hz, Me), 2.56 (t, 2H, J 7.6 Hz, CH 2 COOC 2 H 5 ), 3.00 (t, 2H, J = 7.6 Hz, (C-7-CH 2 ), 4.17 (q, 2H, J 6.8 Hz, OCH 2 ), 4.54 (q, 2H, J = 6.5 Hz, JCH 2 ), 12.90 (s, 1H, C-5-OH), 13.36 (s, 1H, C- 8-OH).

При взаимодействии 5,0 г (12,5 ммоль) полученного выше 5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-6-этокси-7-(2-этоксикарбонилэтил)-1,4-нафтохинона с 5,3 г (92,5 ммоль) фторида калия, 11,8 г оксида алюминия и 750 мл. абс. метанола в условиях, описанных в примере 1 для превращения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3= трет-C4H9, R4=H) в 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (R3 трет C4H9, R4=H), получают 2,3 г (52% ) 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-(2-метоксикарбонилэтил)-1,4-нафтохинона (R3 OMe, R4 (CH2)2COOCH3), т.пл. 98-99oC. ПМР-спектр (CDCL3): 2,58 (т, 2Н, J= 7,6 Гц, CH2COOMе), 3,04 (т, 2Н, J=7,6 Гц, C-7-CH2), 3,70 (с, 3Н, СООМе), 4,10 (с, 6Н, 2хОМе), 4,12 (с, 3Н, ОМе), 12,95 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,10 (с, 1Н, С-8-ОН).In the interaction of 5.0 g (12.5 mmol) of the above 5.8-dihydroxy-2,3-dichloro-6-ethoxy-7- (2-ethoxycarbonylethyl) -1,4-naphthoquinone with 5.3 g (92 5 mmol) potassium fluoride, 11.8 g of aluminum oxide and 750 ml. abs. methanol under the conditions described in example 1 to convert 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 = tert-C 4 H 9 , R 4 = H) to 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (R 3 tert C 4 H 9 , R 4 = H), 2.3 g (52%) of 5.8 are obtained -dihydroxy-2,3,6-trimethoxy-7- (2-methoxycarbonylethyl) -1,4-naphthoquinone (R 3 OMe, R 4 (CH 2 ) 2 COOCH 3 ), so pl. 98-99 o C. PMR spectrum (CDCL 3 ): 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH 2 COOMе), 3.04 (t, 2H, J = 7.6 Hz, C -7-CH 2 ), 3.70 (s, 3H, COOMe), 4.10 (s, 6H, 2xOMe), 4.12 (s, 3H, OMe), 12.95 (s, 1H, C- 5-OH), 13.10 (s, 1H, C-8-OH).

При обработке 2,2 г (6 ммоль) полученного выше 5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-(2-метоксикарбонилэтил)-1,4-нафтохинона 50 мл насыщенного раствора безводного хлорида алюминия в нитробензоле в условиях, описанных в примере 1 для превращения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-диметокси-1,4-нафтохинона (R3 трет - C4H9, R4 H) в 6-трет-бутил-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинон формулы 1 (R3 трет - C4H9, R4 H), получают 1,6 г (85%) 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-(2-карбоксиэтил)-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1=R2= R3=OH, R4=(CH2)2COOH (соединение 1 3, шифр А-510). т.разл. > 315oC. ПМР-спектр (d6-ДМСО): 2,38 (т, 2Н, J=8,0 Гц, CH2COOH, 2,78 (т, 2Н, J=8,0 Гц, С-7-СH2), 10,37 (ушир.сингл. 2Н, С-2-ОН и С-3-ОН), 11,0 (ушир.сингл, 1Н, С-6-ОН), 12,14 (ушир.сингл. 1Н, СООН), 12,73 (ушир.сингл. 1Н, С-5-ОН), 13,20 (с, 1Н, С-8-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 310 (М+, 52), 292 (44), 264 (100), 251 (12), 250 (13), 249 (12), 236 (53), 223 (18) 222 (46) 221 (27), 208 (13), 207 (12), 195 (10), 194 (15), 193 (11), 149 (28).When processing 2.2 g (6 mmol) of the above 5.8-dihydroxy-2,3,6-trimethoxy-7- (2-methoxycarbonylethyl) -1,4-naphthoquinone, 50 ml of a saturated solution of anhydrous aluminum chloride in nitrobenzene under conditions described in Example 1 for the conversion of 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (R 3 tert - C 4 H 9 , R 4 H) to 6-tert-butyl -2,3,5,8-tetrahydroxy-1,4-naphthoquinone of formula 1 (R 3 t-C 4 H 9 , R 4 H), 1.6 g (85%) of 2,3,5,6 are obtained, 8-pentahydroxy-7- (2-carboxyethyl) -1,4-naphthoquinone of formula 1 (R 1 = R 2 = R 3 = OH, R 4 = (CH 2 ) 2 COOH (compound 1 3, code A-510) . t.razl> 315 o C. NMR-spectrum (d 6 -DMSO):. 2.38 (t, 2H, J = 8,0 q, CH 2 COOH, 2,78 (t, 2H, J = 8,0 Hz, C-7-CH 2), 10.37 (ushir.singl. 2H, C-2 OH and C-3-OH ), 11.0 (broad single, 1H, C-6-OH), 12.14 (wide single, 1H, COOH), 12.73 (wide single, 1H, C-5-OH), 13 , 20 (s, 1H, C-8-OH) Mass spectrum (m / z, 70 eV): 310 (M + , 52), 292 (44), 264 (100), 251 (12), 250 (13), 249 (12), 236 (53), 223 (18) 222 (46) 221 (27), 208 (13), 207 (12), 195 (10), 194 (15), 193 (11 ), 149 (28).

Найдено, С 50,54; Н 3,31. Found, C, 50.54; H, 3.31.

C13H10O9.C 13 H 10 O 9 .

Вычислено, С 50,33; Н 3,25. Calculated, C 50.33; H 3.25.

Пример 4. Получение 5,6,8-тригидрокси-2,3-ди-(2-гидроксиэтилтио)-7-метил-1,4-нафтохинона 1. Example 4. Obtaining 5,6,8-trihydroxy-2,3-di- (2-hydroxyethylthio) -7-methyl-1,4-naphthoquinone 1.

При взаимодействии 18,2 г (0,1 моль) известного 3-метил-1,2,4-триметоксибензола (R3 OMe, R4 Me), 33,4 (0,2 моль) дихлормалеинового ангидрида, 118,5 г (0,89 моль) хлорида алюминия и 23,7 г хлорида натрия в условиях, описанных в примере 1 для получения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 трет - C4H9, R4 H), получают 18,8 г (65%) 5,6,8-тригидрокси-7-метил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 OH, R4 Me). Т.пл. 192 -193oC, ПМР-спектр (CDCl3 2,16 (c, 3H; Me), 9,61 (ушир. сингл. 1Н, С-6-ОН) 12,07 (с, 1Н, С-5-ОН), 13,55 (с, 1Н, С-8-ОН).In the reaction of 18.2 g (0.1 mol) of the known 3-methyl-1,2,4-trimethoxybenzene (R 3 OMe, R 4 Me), 33.4 (0.2 mol) of dichloromaleic anhydride, 118.5 g (0.89 mol) of aluminum chloride and 23.7 g of sodium chloride under the conditions described in example 1 to obtain 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 tert - C 4 H 9 , R 4 H), 18.8 g (65%) of 5,6,8-trihydroxy-7-methyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R are obtained 4 Me). Mp 192 -193 o C, PMR spectrum (CDCl 3 2.16 (s, 3H; Me), 9.61 (broad single. 1H, C-6-OH) 12.07 (s, 1H, C-5 -OH), 13.55 (s, 1H, C-8-OH).

Смесь 2,9 г (10 ммоль) полученного выше 5,6,8-тригидрокси-7-метил-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона, 1,7 г (22 ммоль) свежеперегнанного 2-меркаптоэтанола, 4,1 г (70 ммоль) безводного фторида калия и 500 мл абс. метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, контролируют ход реакции хроматографически. По окончании реакции смесь разбавляют 1,5 л воды, перемешивают в течение 20 мин, осадок отделяют, промывают трижды холодной водой и высушивают при пониженном давлении над P2O5. Получают 3,3 г (88%) 5,6,8-тригидрокси-2,3-ди(2-гидроксиэтилтио)-7-метил-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1= R2 -S(CH2)2OH, R3=OH, R4=Me) (соединение 1-4, шифр А-567), т.пл. 180 181oC. ПМР-спектр (d6-ДМСО): 1,99 (c, 3Н, Ме), 3,21 (т, 2Н, J=6,8 Гц, SCH2), 3,29 (т, 2Н, J=6,6 Гц, SCH2), 3,53 (м, 4Н, 2хСH2OH), 12,89 (с, 1Н, С-5-ОН), 14,09 (с, 1Н, С-8-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 373(М++1, 9),372(М+, 43), 354 (5), 336 (4), 327 (100), 309 (58), 297 (25), 296 (23), 295 (25) 294 (21), 276 (54).A mixture of 2.9 g (10 mmol) of the above 5,6,8-trihydroxy-7-methyl-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 1.7 g (22 mmol) of freshly distilled 2-mercaptoethanol, 4, 1 g (70 mmol) of anhydrous potassium fluoride and 500 ml of abs. methanol is stirred at room temperature for 5 minutes, and the progress of the reaction is chromatographed. At the end of the reaction, the mixture was diluted with 1.5 L of water, stirred for 20 minutes, the precipitate was separated, washed three times with cold water and dried under reduced pressure over P 2 O 5 . 3.3 g (88%) of 5,6,8-trihydroxy-2,3-di (2-hydroxyethylthio) -7-methyl-1,4-naphthoquinone of the formula 1 are obtained (R 1 = R 2 -S (CH 2 ) 2 OH, R 3 = OH, R 4 = Me) (compound 1-4, code A-567), so pl. 180 181 o C. PMR spectrum (d 6 -DMSO): 1.99 (s, 3H, Me), 3.21 (t, 2H, J = 6.8 Hz, SCH 2 ), 3.29 (t , 2H, J = 6.6 Hz, SCH 2 ), 3.53 (m, 4H, 2xCH 2 OH), 12.89 (s, 1H, C-5-OH), 14.09 (s, 1H, C-8-OH). Mass spectrum (m / z, 70 eV): 373 (M + +1, 9), 372 (M + , 43), 354 (5), 336 (4), 327 (100), 309 (58), 297 (25), 296 (23), 295 (25) 294 (21), 276 (54).

Найдено, С 48,30; Н 4,29. Found, C, 48.30; H, 4.29.

C15H16O7S2
Вычислено, С 48,37; Н 4,34.C 15 H 16 O 7 S 2
Calculated, C 48.37; H, 4.34.

Пример 5. Получение 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-метил-1,4-нафтохинона 1. Example 5. Obtaining 5,6,8-trihydroxy-2,3-diglutathionyl-7-methyl-1,4-naphthoquinone 1.

Смесь 2,9 г (10 ммоль) описанного выше (пример 4) 5,6,8-тригидрокси-7-метил-2,3-дихлоро-1-нафтохинона (R3 OH, R4 Me), 6,8 г (22 ммоль) глутатиона (SH-форма), 4,1 г (70 ммоль) безводного фторида калия и 1,7 л абс. метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, контролируют ход реакции хроматографически. По окончании реакции осадок отделяют, промывают дважды абс. МеОН, высушивают на воздухе, растворяют в минимальном количестве дистиллированной воды, раствор пропускают через колонку с 250 г ионообменной смолы IR-120 (H+-форма), воду удаляют путем лиофилизации, а остаток высушивают при пониженном давлении над P2O5. Получают 6,5 г (78%) 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-метил-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1 R2 SGlu, R3=OH, R4 Me) (соединение 1-5, шифр А-657), т.разл. > 195oC. ПМР-спектр (D2O): 1,83 (с, 3Н, Ме), 2,16 (м, 4Н, 2хСН2-CH-NH2), 2,53 (м, 4Н, 2хNHCOCH2CH2CHNH2), 3,39 (д, 1Н, J 6,5 Гц, SCH2), 3,45 (д, 1Н, J 6,5 Гц, SCH2), 3,61 (д, 1Н, J 6,5 Гц, SCH2), 3,36 (д, 1Н, J + 6,5 Гц, SCH2), 3,74 (с, 4Н, 2хCH2COOH), 3,78 (т, 1Н, J 6,5 Гц, -CH-COONH), 3,81 (т, 1Н, J 6,5 Гц, -CH-CONH-), 4,61 (т, 1Н, J 7,6 Гц, -CH-COOH), 4,64 (т, 1Н, J=7,6 Гц, -CH-COOH).A mixture of 2.9 g (10 mmol) of the above (Example 4) 5,6,8-trihydroxy-7-methyl-2,3-dichloro-1-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 Me), 6.8 g (22 mmol) of glutathione (SH-form), 4.1 g (70 mmol) of anhydrous potassium fluoride and 1.7 l of abs. methanol is stirred at room temperature for 24 hours, the course of the reaction is monitored chromatographically. At the end of the reaction, the precipitate is separated, washed twice with abs. MeOH, dried in air, dissolved in a minimum amount of distilled water, the solution was passed through a column of 250 g of ion exchange resin IR-120 (H + form), the water was removed by lyophilization, and the residue was dried under reduced pressure over P 2 O 5 . 6.5 g (78%) of 5,6,8-trihydroxy-2,3-diglutathionyl-7-methyl-1,4-naphthoquinone of the formula 1 are obtained (R 1 R 2 SGlu, R 3 = OH, R 4 Me) (connection 1-5, cipher A-657), i.e. > 195 o C. PMR spectrum (D 2 O): 1.83 (s, 3H, Me), 2.16 (m, 4H, 2xCH 2 -CH-NH 2 ), 2.53 (m, 4H, 2x NHCOCH 2 CH 2 CHNH 2 ), 3.39 (d, 1H, J 6.5 Hz, SCH 2 ), 3.45 (d, 1H, J 6.5 Hz, SCH 2 ), 3.61 (d, 1H, J 6.5 Hz, SCH 2 ), 3.36 (d, 1H, J + 6.5 Hz, SCH 2 ), 3.74 (s, 4H, 2xCH 2 COOH), 3.78 (t, 1H, J 6.5 Hz, -CH-COONH), 3.81 (t, 1H, J 6.5 Hz, -CH-CONH-), 4.61 (t, 1H, J 7.6 Hz, - CH-COOH), 4.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz, -CH-COOH).

Найдено, C 44,99; Н 4,71; S 7,91. Found C, 44.99; H 4.71; S 7.91.

C31H38O17S2N6
Вычислено, C 44,82; H 4,61; S 7,72.C 31 H 38 O 17 S 2 N 6
Calculated, C 44.82; H 4.61; S 7.72.

Пример 6. Получение 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионид-7-этил-1,4-нафтохинона 1. Example 6. Obtaining 5,6,8-trihydroxy-2,3-diglutathionide-7-ethyl-1,4-naphthoquinone 1.

При взаимодействии 19,6 г (0,1 моль) 1,2,4-триметокси-3-этилбензола (R3= OMe, R4 C2H5), полученного из товарного 1,2,4-триметоксибензола по аналогии с синтезом 3-метил-1,2,4-триметоксибензола, 33,4 г (0,2 моль) дихлормалеиновoго ангидрида, 118,5 г (0,89 моль) хлорида алюминия и 23,7 г хлорида натрия в условиях, описанных в примере 1 для получения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3= трет - C4H9, R4 H), получают 18,5 г (61%) 5,6,8-тригидрокси-2,3-дихлоро-7-этил-1,4-нафтохинона (R3 OH, R4 C2H5), т.пл. 156 158 oC. ПМР-спектр (CDCl3): 1,18 (т, 3Н, J 7,7 Гц, Ме), 2,66 (к, 2Н, J 7,7 Гц, С-7-СH2), 9,77 (ушир. сингл. 1Н, С-6-ОН), 12,07 (с. 1Н, С-5-ОН), 13,60 (с, 1Н, С-8-OH).In the reaction of 19.6 g (0.1 mol) of 1,2,4-trimethoxy-3-ethylbenzene (R 3 = OMe, R 4 C 2 H 5 ), obtained from commodity 1,2,4-trimethoxybenzene by analogy with by synthesis of 3-methyl-1,2,4-trimethoxybenzene, 33.4 g (0.2 mol) of dichloromaleic anhydride, 118.5 g (0.89 mol) of aluminum chloride and 23.7 g of sodium chloride under the conditions described in Example 1 to obtain 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone (R 3 = tert - C 4 H 9 , R 4 H), 18.5 g (61 %) 5,6,8-trihydroxy-2,3-dichloro-7-ethyl-1,4-naphthoquinone (R 3 OH, R 4 C 2 H 5 ), so pl. 156 158 o C. PMR spectrum (CDCl 3 ): 1.18 (t, 3H, J 7.7 Hz, Me), 2.66 (q, 2H, J 7.7 Hz, C-7-CH 2 ), 9.77 (broad single. 1H, C-6-OH), 12.07 (s. 1H, C-5-OH), 13.60 (s, 1H, C-8-OH).

При взаимодействии 3,0 г (10 ммоль) полученного выше 5,6,8-тригидрокси-2,3-дихлоро-7-этил-1,4-нафтохинона, 6,8 г (22 ммоль) глутатиона (SH-форма) и 4,1 г (70 ммоль) фторида калия в растворе 1,7 л асб. метанола в условиях, описанных в примере 5 для получения нафтохинона формулы 1 (R1 R2 SGlu, R3 OH, R4 Me), получают 6,9 г (82%) 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-этил-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1 R2 SGlu, R3 OH, R4 C2H5) (соединение 1-6, шифр А-572), т.разл.> 200oC. ПМР-спектр (D2O): 1,02 (т, 3Н, J=7,0 Гц, CH3), 2,16 (м, 4Н, 2хCH2-CH-NH2), 2,39 (т, 2Н, J 7,0 Гц, C-7-CH2), 2,52 (м, 4Н, 2хNHCOCH2CH2CHNH2) 3,42 (д, 1Н, J= 6,4 Гц, SCH2), 3,47 (д, 1н, J 6,4 Гц SCH2), 3,59 (д, 1Н, J= 6,4 Гц, SCH2), 3,64 (д, 1Н, J=6,4 Гц, SCH2), 3,71 (с, 4Н, 2хСH2CO-OH), 3,78 (т, 1Н, J=6,4 Гц, -CH-CONH-), 3,79 (т, 1Н, J=6,4 Гц, -CH-CONH-), 3,79 (т, 1Н, J=6,4 Гц, -CH-COONH-), 4,58 (т, 1Н, J=7,7 Гц, -CH-COOH), 4,60 (т, 1Н, J 7,7 Гц, -CH-COOH).In the interaction of 3.0 g (10 mmol) of the above 5,6,8-trihydroxy-2,3-dichloro-7-ethyl-1,4-naphthoquinone, 6.8 g (22 mmol) of glutathione (SH form) and 4.1 g (70 mmol) of potassium fluoride in a solution of 1.7 l of asb. methanol under the conditions described in example 5 to obtain naphthoquinone of formula 1 (R 1 R 2 SGlu, R 3 OH, R 4 Me), 6.9 g (82%) of 5,6,8-trihydroxy-2,3- are obtained diglutathionyl-7-ethyl-1,4-naphthoquinone of formula 1 (R 1 R 2 SGlu, R 3 OH, R 4 C 2 H 5 ) (compound 1-6, code A-572), mp> 200 ° C. NMR spectrum (D 2 O): 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 2.16 (m, 4H, 2xCH 2 -CH-NH 2 ), 2.39 (t, 2H, J 7.0 Hz, C-7-CH 2 ), 2.52 (m, 4H, 2x NHCOCH 2 CH 2 CHNH 2 ) 3.42 (d, 1H, J = 6.4 Hz, SCH 2 ), 3.47 (d, 1H, J 6.4 Hz SCH 2 ), 3.59 (d, 1H, J = 6.4 Hz, SCH 2 ), 3.64 (d, 1H, J = 6 4 Hz, SCH 2 ), 3.71 (s, 4H, 2xCH 2 CO-OH), 3.78 (t, 1H, J = 6.4 Hz, -CH-CONH-), 3.79 (t , 1H, J = 6.4 Hz, -CH-CONH-), 3.79 (t, 1H, J = 6.4 Hz, -CH-COONH-), 4.58 (t, 1H, J = 7 7 Hz, -CH-COOH), 4.60 (t, 1H, J 7.7 Hz, -CH-COOH).

Найдено, C 46,64; H 4,82; S 7,77. Found C 46.64; H 4.82; S 7.77.

C32H40O17S2N6
Вычислено, C 46,49; H 4,77; S 7,59.C 32 H 40 O 17 S 2 N 6
Calculated, C 46.49; H 4.77; S 7.59.

Пример 7. Получение 5,6,7,8-тетрагидрокси-2,3-диглутатионил-1,4-нафтохинона 1. Example 7. Obtaining 5,6,7,8-tetrahydroxy-2,3-diglutathionyl-1,4-naphthoquinone 1.

При взаимодействии 19,8 г (0,1 моль) 1,2,3,4-тетраметоксибензола (R3=R4 OMe), полученного из товарного 1,2,3-триметоксибензола формилированием реагентом Вильсмейера последующим окислением образующегося альдегида перекисью водорода в кислой среде и О-метилированием результирующего фенола диметилсульфатом, 33,4 г (0,2 моль) дихлормалеинового ангидрида, 118,5 (0,89 моль) хлорида алюминия и 23,7 г хлорида натрия в условиях, описанных в примере 1 для получения 6-трет-бутил-5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона (R3 трет C4H9, R4= H), получают 12,2 г (42%) 5,6,7,8-тетрагидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона (R3 R4 OH), т.пл. 252-255oC. ПМР-спектр (d6 ацетон); 12,66 (ушир.сингл. 2Н, С-5-ОН и С-8-ОН). Масс-спектр (m/z, 12 эВ): 294 (М+, 10), 292 (М+, 63), 290 (М+, 100).In the reaction, 19.8 g (0.1 mol) of 1,2,3,4-tetramethoxybenzene (R 3 = R 4 OMe), obtained from commodity 1,2,3-trimethoxybenzene by formation with a Vilsmeier reagent, followed by oxidation of the resulting aldehyde with hydrogen peroxide to acidic environment and O-methylation of the resulting phenol with dimethyl sulfate, 33.4 g (0.2 mol) of dichloromaleic anhydride, 118.5 (0.89 mol) aluminum chloride and 23.7 g of sodium chloride under the conditions described in example 1 to obtain 6-tert-butyl-5,8-dihydroxy-1,4-naphthoquinone (R 3 tert C 4 H 9 , R 4 = H), 12.2 g (42%) of 5,6,7,8-tetrahydroxy are obtained -2,3-dichloro-1 , 4-naphthoquinone (R 3 R 4 OH), mp 252-255 o C. PMR spectrum (d 6 acetone); 12.66 (broad single. 2H, C-5-OH and C-8-OH). Mass spectrum (m / z, 12 eV): 294 (M + , 10), 292 (M + , 63), 290 (M + , 100).

При взаимодействии 2,9 г (10 ммоль) полученного выше 5,6,7,7-тетрагидрокси-2,3-дихлоро-1,4-нафтохинона, 6,8 г (22 ммоль) глутатиона (SH-форма) и 4,1 г (70 ммоль) фторида калия в растворе 1,7 лабс. метанола в условиях, описанных в примере 5 для получения 5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-метил-1,4-нафтохинона формулы 1 (R1 R2 SGlu, R3 OH, R4 Me), получают 6,2 г (75% ) 5,6,7,8-тетрагидрокси-2,3-диглутатионил-1,4-нафтохинона формулы 1(R1= R2= SGlu, R3=R4=OH) (соединение 1-7, шифр А-658), т.разл. 210oC. ПМР-спектр (D2O): 2,17 (м, 4Н, 2хCH2-CH-NH2), 2,55 (м, 4Н, 2хNHCOCH2CH2CHNH2), 3,44 (д, 4Н, J= 6,5 Гц, 2хSCH2), 3,37 (с, 4Н, 2хCH2CO-OH), 3,80, (т, 2Н, J=6,5 Гц, 2хCHCONH), 4,60 (т, 2Н, J 7,7 Гц, 2хCH-COOH).In the interaction of 2.9 g (10 mmol) of the above 5,6,7,7-tetrahydroxy-2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone, 6.8 g (22 mmol) of glutathione (SH form) and 4 , 1 g (70 mmol) of potassium fluoride in a solution of 1.7 labs. methanol under the conditions described in example 5 to obtain 5,6,8-trihydroxy-2,3-diglutathionyl-7-methyl-1,4-naphthoquinone of formula 1 (R 1 R 2 SGlu, R 3 OH, R 4 Me) 6.2 g (75%) of 5,6,7,8-tetrahydroxy-2,3-diglutathionyl-1,4-naphthoquinone of the formula 1 are obtained (R 1 = R 2 = SGlu, R 3 = R 4 = OH) (connection 1-7, code A-658), t. 210 o C. PMR spectrum (D 2 O): 2.17 (m, 4H, 2xCH 2 -CH-NH 2 ), 2.55 (m, 4H, 2xNHCOCH 2 CH 2 CHNH 2 ), 3.44 ( d, 4H, J = 6.5 Hz, 2xSCH 2 ), 3.37 (s, 4H, 2xCH 2 CO-OH), 3.80, (t, 2H, J = 6.5 Hz, 2xCHCONH), 4 60 (t, 2H, J, 7.7 Hz, 2xCH-COOH).

Найдено, C 43,50; H 4,48; S 7,98. Found, C, 43.50; H 4.48; S 7.98.

C30H36O18S2N6
Вычислено, C 43,27; H 4,36; S 7,70.C 30 H 36 O 18 S 2 N 6
Calculated, C 43.27; H 4.36; S 7.70.

Полигидрокси-1,4-нафтохиноны общей формулы 1 кристаллические или аморфные вещества, окраска которых меняется от красного до черного цвета. Все они устойчивы в обычных условиях хранения. Соединения формулы 1, где R1= R2= SGlu, хорошо растворимы в воде, но слабо в этаноле и диметилсульфоксиде (ДМСО). Прочие соединения формулы 1 в воде растворимы слабо, но хорошо растворимы в этаноле, ДМСО и ацетоне, частично растворимы в хлороформе. Натриевые и калиевые соли всех соединений формулы 1 хорошо растворяются в воде.Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones of the general formula 1 are crystalline or amorphous substances, the color of which changes from red to black. All are stable under normal storage conditions. The compounds of formula 1, where R 1 = R 2 = SGlu, are readily soluble in water, but weakly in ethanol and dimethyl sulfoxide (DMSO). Other compounds of formula 1 in water are slightly soluble, but soluble in ethanol, DMSO and acetone, partially soluble in chloroform. The sodium and potassium salts of all compounds of formula 1 are well soluble in water.

Эффективность соединений формулы 1 исследуют на экспериментальной модели инфаркта миокарда у кроликов. The effectiveness of the compounds of formula 1 is investigated in an experimental model of myocardial infarction in rabbits.

Инфаркт миокарда (ИМ) у кроликов вызывают перевязкой передней нисходящей ветки левой коронарной артерии сроком на 30 мин с последующей реперфузией в течение 7 сут. Myocardial infarction (MI) in rabbits is caused by ligation of the anterior descending branch of the left coronary artery for a period of 30 minutes, followed by reperfusion for 7 days.

В опытах используют кроликов-самцов породы шиншилла весом 2,5 3,5 кг. Животным, наркотизированным внутривенным введением нембутала (30 40 мг/кг), производят среднюю торакотомию, впрыскивают полость перикарда. В месте выхода передней нисходящей ветки левой коронарной артерии из-под ушка левого предсердия миокарда прошивают атравматической иглой (Medicor, Венгрия), и перевязывают артерию лигатурой сроком на 30 минут. Развитие ИМ подтверждается появлением цианоза ниже места перевязки и характерной динамикой ЭКГ (элевация сегмента ST в отведениях 1, AVL, перекордиальных отведениях). Реперфузия осуществляется разрезанием лигатуры и подтверждается быстрым исчезновением цианоза в ранее ишемизированной области. Грудная клетка орошается раствором антибиотиков и послойно зашивается. In the experiments, male rabbits of the chinchilla breed weighing 2.5 to 3.5 kg are used. For animals anesthetized with intravenous administration of nembutal (30–40 mg / kg), an average thoracotomy is performed and the pericardial cavity is injected. At the exit point of the anterior descending branch of the left coronary artery from under the abdomen of the left atrium, the myocardium is flashed with an atraumatic needle (Medicor, Hungary), and the artery is ligated with a ligature for 30 minutes. The development of MI is confirmed by the appearance of cyanosis below the ligation site and the characteristic dynamics of the ECG (elevation of the ST segment in leads 1, AVL, percordial leads). Reperfusion is performed by cutting the ligature and is confirmed by the rapid disappearance of cyanosis in the previously ischemic area. The chest is irrigated with a solution of antibiotics and sutured in layers.

Вещества формулы 1 и аналоги сравнения верапамил и нитроглицерин - вводят кроликам в краевую вену уха следующим образом:
а) вещества формулы 1 в оптимальной дозе 1 мг/кл веса в виде водного раствора концентрации 1 мг/мл 0,9% NaCl (в случае глутатионильных производных соединения А-657, А-572 и А-658) или 1 мг/мл смеси гистидина (25 мМ) и ЭДТА (0,04 мМ) (в остальных случаях) одноразово за 5 минут до реперфузии:
б) верапамил в дозе 0,5 мг/кг веса в виде водного раствора концентрации 0,5 мг/мл 0,9% NaCl одноразово за 5 минут до реперфузии;
в) нитроглицерин в дозе 650 кг на кролика весом около 3 кг в виде смеси 2 мл 1% раствора нитроглицерина в этаноле и 200 мл физиологического раствора в течение 65 минут с одинаковой скоростью 10 мкг/мин, инфузию начинают на 5 мин до 30-минутной окклюзии и прекращают через 30 минут после реперфузии.The substances of formula 1 and analogues of comparison of verapamil and nitroglycerin are administered to rabbits in the marginal vein of the ear as follows:
a) substances of formula 1 in an optimal dose of 1 mg / cell weight in the form of an aqueous solution of a concentration of 1 mg / ml 0.9% NaCl (in the case of glutathione derivatives of compound A-657, A-572 and A-658) or 1 mg / ml a mixture of histidine (25 mm) and EDTA (0.04 mm) (in other cases) once 5 minutes before reperfusion:
b) verapamil at a dose of 0.5 mg / kg body weight in the form of an aqueous solution of a concentration of 0.5 mg / ml 0.9% NaCl once 5 minutes before reperfusion;
c) nitroglycerin in a dose of 650 kg per rabbit weighing about 3 kg in the form of a mixture of 2 ml of 1% solution of nitroglycerin in ethanol and 200 ml of physiological saline for 65 minutes at the same rate of 10 μg / min, infusion is started for 5 minutes up to 30 minutes occlusion and stop 30 minutes after reperfusion.

В контрольных группах животных тем же способом и в том же объеме получают: в пунктах а) и б) физиологический раствор, а пункте в) - водоспиртовую смесь (2 мл этанола и 200 мл физиологического раствора). In the control groups of animals in the same way and in the same volume receive: in paragraphs a) and b) physiological saline, and paragraph c) - water-alcohol mixture (2 ml of ethanol and 200 ml of physiological saline).

Забой животных производят декапитацией через 7 сут после реперфузии и выделяют левый желудочек. Slaughter of animals is done by decapitation 7 days after reperfusion and the left ventricle is isolated.

Кардиопротективное действие веществ формулы 1 и аналогов оценивают по данным морфометрического определения размеров соединительно-тканного рубца. The cardioprotective effect of substances of the formula 1 and analogues is evaluated according to morphometric determination of the size of the connective tissue scar.

Для определения размеров рубка, образовавшегося в области ИМ, левый желудочек разрезают на 5 поперечных блоков, каждый из которых взвешивают. Затем эти блоки замораживают сухим льдом и режут в криостате при -20oC. Из каждого блока получают по одному срезу толщиной 10 микрон. В срезах выявляют активность сукцинатдегидрогеназы (в реакции с нитро-синим тетразолием). При этом сохранившиеся участки сердечной ткани интенсивно окрашиваются в лиловый цвет, а рубцовая ткань остается неокрашенной, что позволяет четко видеть границы ИМ. На приборе "IBAS-1" фирмы "Оптон" (система анализа изображений) определяют общую площадь среза миокарда, площадь, занимаемую рубцовой тканью, а также ее процентное содержание от общей площади среза. Учитывая вес каждого блока сердца и процентное содержание в нем рубцовой ткани, подсчитывают вес этой ткани в граммах в каждом блоке. Суммируют данные по каждому блоку, получают общий вес рубцовой ткани в левом желудочке в процентах от его веса.To determine the size of the felling formed in the MI region, the left ventricle is cut into 5 transverse blocks, each of which is weighed. Then these blocks are frozen with dry ice and cut in a cryostat at -20 o C. From each block receive one slice with a thickness of 10 microns. In sections, succinate dehydrogenase activity is detected (in reaction with nitro-blue tetrazolium). At the same time, the preserved areas of the heart tissue are intensively stained in lilac color, and the scar tissue remains unpainted, which allows you to clearly see the borders of the MI. Opton's IBAS-1 instrument (image analysis system) determines the total area of the myocardial section, the area occupied by scar tissue, and its percentage of the total section area. Given the weight of each heart block and the percentage of scar tissue in it, the weight of this tissue is calculated in grams in each block. Summarize the data for each block, get the total weight of scar tissue in the left ventricle as a percentage of its weight.

Запись ЭКГ проводят с помощью полиграфа Mingograph 34 (Elema AB, Швеция). ECG recording is performed using a polygraph Mingograph 34 (Elema AB, Sweden).

Результаты, полученные при введении соединений 1 и аналогов сравнения, приведены в табл.1. The results obtained with the introduction of compounds 1 and analogs of comparison are shown in table 1.

Таким образом, соединения 1 уменьшают размеры инфаркта миокарда. При этом наиболее значительное ограничение размеров инфаркта миокарда происходит при введении веществ А-510 (2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-(2-карбоксиэтил)-1,4-нафтохинона) и А-657 (5,6,8-тригидрокси-2,3-диглутатионил-7-метил-1,4-нафтохинона). Thus, compounds 1 reduce the size of myocardial infarction. The most significant limitation of the size of myocardial infarction occurs with the introduction of substances A-510 (2,3,5,6,8-pentahydroxy-7- (2-carboxyethyl) -1,4-naphthoquinone) and A-657 (5.6 , 8-trihydroxy-2,3-diglutathionyl-7-methyl-1,4-naphthoquinone).

При введении верапамила также происходит ограничение размеров инфаркта миокарда, причем такое же эффективное, как и при использовании А-657 (лучшего из заявляемых соединений). В месте с тем, применение верапамила в 30% случаях вызывает нарушение проводимости преходящую атриовентрикулярную блокаду I-III степени. With the introduction of verapamil, there is also a limitation in the size of myocardial infarction, which is as effective as when using A-657 (the best of the claimed compounds). In addition, the use of verapamil in 30% of cases causes a violation of conduction transient atrioventricular block I-III degree.

Инфузия нитроглицерина не приводит к каким-либо ограничениям размеров инфаркта миокарда. Infusion of nitroglycerin does not lead to any restrictions on the size of myocardial infarction.

Один из проводимых полигидроксинафтохинонов - 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон (эхинохром) исследуют в окклюзионно-реперфузионной модели повреждения миокарда у собак, являющейся наиболее широко употребительной, что позволяет провести количественное сравнение его эффективности с другими средствами ограничения размеров ИМ. One of the ongoing polyhydroxynaphthoquinones - 2,3,5,6,8-pentahydroxy-7-ethyl-1,4-naphthoquinone (echinochrome) is examined in the most widely used occlusion-reperfusion model of myocardial damage in dogs, which allows a quantitative comparison its effectiveness with other means of limiting the size of IM.

Данные по сравнению эффективности эхинохрома с известными аналогами представлены в табл 2. За критерий оценки был взят показатель относительной эффективности, равный 3Н/3З контр 3Н/3Р опыт 3Н/3P контр o 100% и показывающий на сколько процентов в среднем был уменьшен размер ИМ по сравнению с контрольной группой (ЗН величина зоны некроза, ЗР величина зоны риска). Величина относительной эффективности для эхинохрома (в дозе 1 мг/кг при введении за 5 мин до реперфузии) составляет 45% Основанием для сравнения может служить довольно близкое совпадение основных детерминант конечного размера очага некроза: 1) времени окклюзии, 2) размеров зоны риска, 3) величины ЗН/ЗР в контрольной группе, что свидетельствует о близких величинах коллатерального кровотока.The data comparing the effectiveness of echinochrome with known analogues are presented in Table 2. For the evaluation criterion, an indicator of relative efficiency was taken equal to 3Н / 3З counter 3Н / 3Р experiment 3Н / 3P counter o 100% and showing how many percent the average MI size was reduced by compared with the control group (ZN value of the zone of necrosis, ZR value of the risk zone). The relative effectiveness for echinochrome (at a dose of 1 mg / kg when administered 5 minutes before reperfusion) is 45%. The comparison may be based on a rather close coincidence of the main determinants of the final size of the focus of necrosis: 1) time of occlusion, 2) size of the risk zone, 3 ) ZN / ZR values in the control group, which indicates close values of collateral blood flow.

Супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза (КАТ). Superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT).

Ферменты метаболизма активных форм кислорода. Enzyme metabolism of reactive oxygen species.

СОД и КАТ обладают защитным эффектом на модели изолированного сердца. СОД и КАТ не влияют на процессы, происходящие в гипоксической/ишемической фазе повреждения, что, как полагают, связано с высокой молекулярной массой, не позволяющей им проникать внутрь клетки. SOD and CAT have a protective effect on an isolated heart model. SOD and CAT do not affect the processes occurring in the hypoxic / ischemic phase of damage, which is believed to be associated with a high molecular weight that does not allow them to penetrate into the cell.

Как видно из табл.2, эхинохром по способности ограничивать размеры ИМ превосходит большинство препаратов, применяющихся в форме монотерапии, и лишь некоторые комбинации (аллопуринол+СОД, нафазатром+АДС, АДС+2-МРГ), по-видимому, превосходят по эффективности эхинохром. Однако следует обратить внимание на тот важнейший факт, что большинство применяющихся препаратов эффективны только при предварительном (до окклюзии) введении. Попытки же их применения после начала ишемии либо дают значительно меньший эффект (СОД), либо вообще безуспешны. При введении препаратов после коронарной окклюзии сходный с эхинохромом эффект оказывает лишь длительная инфузия СОД+КАТ и илопроста (46 55% ограничения размеров ИМ). Таким образом, эхинохром в модели ИМ у собак является одним из наиболее эффективных средств ограничения реперфузионного повреждения миокарда и конечных размеров очага некроза, причем терапевтически активные дозы препарата составляют 1 мг/кг веса животного, что значительно меньше, чем дозы большинства используемых с этой целью препаратов. Неоспоримым преимуществом эхинохрома является его эффективность при однократном болюсном введении перед реперфузией, а также отсутствие побочных эффектов. As can be seen from Table 2, echinochrome in its ability to limit the size of MI is superior to most drugs used in the form of monotherapy, and only some combinations (allopurinol + SOD, naphazatrum + ADS, ADS + 2-MRH) seem to be superior to echinochrome in effectiveness . However, you should pay attention to the most important fact that most of the drugs used are effective only with prior (prior to occlusion) administration. Attempts to use them after the onset of ischemia either give a significantly lesser effect (SOD), or are generally unsuccessful. With the introduction of drugs after coronary occlusion, a similar effect with echinochrome is exerted only by a prolonged infusion of SOD + CAT and iloprost (46 55% of the MI size limitation). Thus, echinochrome in the model of MI in dogs is one of the most effective means of limiting reperfusion damage to the myocardium and the final size of the focus of necrosis, and therapeutically active doses of the drug are 1 mg / kg of animal weight, which is significantly less than the doses of most drugs used for this purpose . The undeniable advantage of echinochrome is its effectiveness in a single bolus administration before reperfusion, as well as the absence of side effects.

Поскольку в модели ИМ на кроликах ряд заявляемых полигидрокси-1,4-нафтохинонов показывает большую эффективность, чем эхинохром, можно предположить, что показатели, полученные при применении эхинохрома на собаках, отражают эффективность этого класса соединений в целом. Since in the model of MI in rabbits, a number of the claimed polyhydroxy-1,4-naphthoquinones shows greater efficiency than echinochrome, it can be assumed that the indicators obtained with the use of echinochrome in dogs reflect the effectiveness of this class of compounds as a whole.

Преимущество соединений 1 перед природным эхинохромом заключается в их лучшей растворимости в воде, возможности относительно простого химического синтеза, а также меньшей токсичности (см. ниже). The advantage of compounds 1 over natural echinochrome is their better solubility in water, the possibility of relatively simple chemical synthesis, and lower toxicity (see below).

Токсичность соединений 1 определяют на белых беспородных мышах массой 20-25 г при однократном внутрибрюшинном введении (острая токсичность). Результаты испытаний приведены в табл.3. The toxicity of compounds 1 is determined on outbred white mice weighing 20-25 g with a single intraperitoneal administration (acute toxicity). The test results are shown in table.3.

В результате проведенных исследований установлено, что представленные в табл.2 соединения являются умеренно либо малотоксичными веществами при однократном введении белым беспородным мышам. As a result of the studies, it was found that the compounds presented in Table 2 are moderately or slightly toxic substances with a single administration to white outbred mice.

Таким образом, вещества обладают свойством протекторов миокарда при его ишемии-реперфузии, не вызывают побочных отрицательных эффектов в терапевтических дозах, действуют в низких дозах и при однократном болюсном введении, водорастворимые, низкомолекулярные (небелковой природы), обладают весьма низкой токсичностью при передозировке. Thus, the substances have the property of myocardial protectors during its ischemia-reperfusion, do not cause negative side effects in therapeutic doses, act in low doses and with a single bolus administration, water-soluble, low molecular weight (non-protein nature), have very low toxicity in case of overdose.

Вещества формулы 1 могут быть использованы для уменьшения реперфузионных повреждений миокарда после ишемии, ограничивая размеры очага некроза миокарда, при остром ИМ или подозрении на него в течение суток от начала заболевания, а также при нестабильной стенокардии с высоким риском развития ИМ. Применение их возможно в различных лекарственных формах, предпочтительно в виде инъекционных водных растворов (0,9% NaCl в случае хорошо растворимых в воде глутатионильных полигидрокси-1,4-нафтохинонов соединений А-657, А-572 и А-658) или растворов, содержащих добавки гистидина и ЭДТА, в других случаях (соединения А-605, А-400, А-510 и А-567). ТТТ1 ТТТ2 Substances of formula 1 can be used to reduce reperfusion damage to the myocardium after ischemia, limiting the size of the focus of myocardial necrosis, with acute myocardial infarction or suspected of it during the day from the onset of the disease, as well as with unstable angina with a high risk of MI. Their use is possible in various dosage forms, preferably in the form of injectable aqueous solutions (0.9% NaCl in the case of water-soluble glutathione polyhydroxy-1,4-naphthoquinones compounds A-657, A-572 and A-658) or solutions, containing additives of histidine and EDTA, in other cases (compounds A-605, A-400, A-510 and A-567). TTT1 TTT2

Claims (1)

Полигидрокси-1,4-нафтохиноны общей формулы
Figure 00000004

где, когда R1 R2 гидрокси, то R3 - t4C4H9, R4 водород,
когда R1 R2 R3 -гидрокси, то R4-пропил, 2-карбоксиэтил;
когда R1 R2 2-гидроксиэтилтио, R4 метил, R3 гидрокси,
когда R1 R2 глутатионил, R4 метил, этил, R3 гидрокси,
когда R1 R2 глутатионил, R3 R4 гидрокси,
обладающие свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии.Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones of the general formula
Figure 00000004

where, when R 1 R 2 hydroxy, then R 3 - t 4 C 4 H 9 , R 4 hydrogen,
when R 1 R 2 R 3 is hydroxy, then R 4 is propyl, 2-carboxyethyl;
when R 1 R 2 2-hydroxyethylthio, R 4 methyl, R 3 hydroxy,
when R 1 R 2 glutathionyl, R 4 methyl, ethyl, R 3 hydroxy,
when R 1 R 2 glutathionyl, R 3 R 4 hydroxy,
possessing the property of myocardial protector in case of ischemia and reperfusion.
SU894765332A 1989-12-06 1989-12-06 Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion RU1822549C (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU894765332A RU1822549C (en) 1989-12-06 1989-12-06 Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion
PCT/SU1990/000267 WO1991008189A1 (en) 1989-12-06 1990-12-06 Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU894765332A RU1822549C (en) 1989-12-06 1989-12-06 Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1822549C true RU1822549C (en) 1996-08-20

Family

ID=21482727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894765332A RU1822549C (en) 1989-12-06 1989-12-06 Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU1822549C (en)
WO (1) WO1991008189A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292737A (en) * 1992-10-23 1994-03-08 Sphinx Pharmaceuticals Corporation N,N'-bis(sulfonamido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones and N,N'-bis(amido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones
RU2625740C1 (en) * 2016-10-10 2017-07-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Means for treating ischemia of vascular brains
RU2651042C1 (en) * 2017-06-05 2018-04-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Histochrome dosage form for oral administration and prolonged action

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
GB2159056A (en) * 1984-04-04 1985-11-27 Alan Alaexander Torrance Sime Biocidal compositions comprising polyhydroxynaphthoquinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Reimer K.A., Lowe J.E., Jennings R.B. Effect of calcium antagonist verapamil on necrosis following temporary coronary oulusion in dogs. Circulation, 1977, 55, 581-587 Campbell C.A., Kloner R.A., Alker K.J., Braunwald E. Effect of verapamil in infarct size in dogs subjected to coronary artery oulusion with transient reperfusion. J.Am. Cardiol, 1986, 8, 1169-1174. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1991008189A1 (en) 1991-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11407707B2 (en) Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US10988435B2 (en) Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
KR100275603B1 (en) Amino-substituted benzoylguanidines with antiarrhythmic properties
JPS6326095B2 (en)
Garcia et al. Tumorigenicity of five cyclic nitrosamines in MRC rats
WO1992008450A2 (en) ANTIVIRAL USE OF A 2,6-DI-t-BUTYLPHENOL COMPOUND SUBSTITUTED IN POSITION 4, PARTICULARLY IN RELATION TO HERPESVIRUSES AND PAPILLOMAVIRUSES
Parker Chemistry of dinitroacetonitrile—IV: Preparation and properties of esters of dinitrocyanoacetic acid
RU1822549C (en) Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones showing myocardium-protecting property at ischemia and reperfusion
PT830341E (en) PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 3- (METHYLTHY) PROPANAL AND 2-HYDROXY-4- (METHYLTHY) -BUTANONITRYL
US4349543A (en) Histolytic agents and their use
US4356306A (en) Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
Hill et al. Role of sulfur in Beckmann fragmentation
Buu-Hoï et al. Compounds with Potential Activity Against Lethal Radiations. VIII. Synthesis of Phenolic Ketones by Means of Boron Trifluoride
EP0046143B1 (en) Lidocaine derivative and therapeutic compositions which contain it as their active principle
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
SU1766910A1 (en) N-n-isobutoxybenzoly-@@@-aminobutyric acid lithium salt showing activity to improve brain microcirculation
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
HOFFMAN III Studies on the Pinacol Rearrangement: Some Reactions of the Stilbene Bromohydrins
JPH0378392B2 (en)
JPH0120126B2 (en)