RU1788953C

RU1788953C - Method of phenoxyethylamine derivatives synthesis

Info

Publication number: RU1788953C
Application number: SU894613466A
Authority: RU
Inventors: Итох Ясуо; Като Хидео; Косинака Еиити; Огава Нобуо; Митони Казуя; Сакураи Санитиро
Original assignee: Хокурику Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1988-02-19
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1993-01-15

Abstract

Изобретение касаетс способа получени замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получени новых производных феноксиэтиламина общей формулы: (RiOXR2R3NOaS)C6H3 (CH2)n-CH(R4)-NH-(CH2)2-0-C6H3(F)(R50), где Ri,R4,Rs - низший алкил; Ra.Rs - одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют п тичлен- ный гетероцикл, или шестичленный гетеро- цикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; п 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических () двухосновных кислот или кислотноаддитив- ных моноосновных солей. Цель - получение новых соединений, про вл ющих агадре- ноцепторноблокирующую активность. Синтезведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением. Способ обеспечивает получение новых соединений , про вл ющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл. ел сThe invention relates to a method for producing substituted aromatic sulfide amides, in particular to a method for producing new phenoxyethylamine derivatives of the general formula: (RiOXR2R3NOaS) C6H3 (CH2) n-CH (R4) -NH- (CH2) 2-0-C6H3 (F) (R50), where Ri, R4, Rs is lower alkyl; Ra.Rs are the same or different hydrogen, lower alkyl or together with a nitrogen atom form a five-membered heterocycle or six-membered heterocycle, which may additionally include nitrogen or oxygen or sulfur as a second heteroatom; n 1: 3, or their pharmaceutically acceptable salts of inorganic or organic () dibasic acids or acid addition monobasic salts. The goal is to obtain new compounds with agonist-receptor-blocking activity. The synthesis is carried out by reacting the corresponding phenoxyethylamine with the desired carbonyl compound. The method provides the preparation of new compounds exhibiting higher biological activity and having low toxicity. 2 tab. ate with

Description

Изобретение касаетс замещенных амидов ароматических сульфокислот, конкретно способа получени производных феноксиэтиламина общей формулыThe invention relates to substituted amides of aromatic sulfonic acids, specifically to a process for the preparation of phenoxyethylamine derivatives of the general formula

RO ЯRo i

T CH2VCH-N-cH2-CH2-o-f T CH2VCH-N-cH2-CH2-o-f

I I

,N02Sp R50, N02Sp R50

RR

где Ri,R4,Rs - означают низитй алкил;where Ri, R4, Rs - mean lower alkyl;

R2 и RS означают одинаковые или различные водород, низший алкил, или вместеR2 and RS mean the same or different hydrogen, lower alkyl, or together

с атомом азота образуют п ти членный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатомаform a five-membered heterocycle or six-membered heterocycle with a nitrogen atom, which may additionally include nitrogen or oxygen or sulfur as the second heteroatom

п - означает 1-3 или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (C2-Cs) двухосновных кислот или кислотно-аддитивных моноосновных солей, которые про вл ют ai-адреноцен- торную блокирующую активность.p - means 1-3 or their pharmaceutically acceptable salts of inorganic or organic (C2-Cs) dibasic acids or acid addition monobasic salts which exhibit ai-adrenocentric blocking activity.

Цель изобретени - получение новых соединений про вл ющих более высокую а 1-адреноценторниблокирующую активность и обладающих низкой токсичностью.The purpose of the invention is the preparation of new compounds exhibiting a higher a 1-adrenocentorniblocking activity and having low toxicity.

VIVI

0000

о ел соo eat with

СА)CA)

Изобретение иллюстрируетс примерами .П р и м е р 1. 5- 2- 2- 5-фтор-2-нетокси- фенокси/этиламино пропил -2-метоксибен- золсульфонамида гидрохлорид.The invention is illustrated by examples. PRI me R 1. 5- 2- 2- 5-fluoro-2-netoxyphenoxy / ethylamino propyl -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Раствор 0,92 г 2-метокси-5-(2-оксопро- пил)бензолсульфонами да и 0,70 г 2-(5-фтор- 2-метоксифенокси)этиламина в 30 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, К раствору добавл ют 0,23 г боргидрида натри в услови х охлаждени льдом и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и подкисл ют 30 мл 10%-ной сол ной кислоты. Остаток отфильтровывают и пёрекристаллизовывают из смеси метанола и эфира с получением 0,69 г целевого соединени в виде бледно-желтых кристаллов, температура плавлени 258-261°С, . .. : ; .: .. ЯМР спектр (AMCO-de) д ч/млн. 1,17 (ЗН, дуплет, ,5 Гц), 2,60-3,70 (5Н. мульти- плет), 3,76 (ЗН. синглет), 3,90 (ЗН, си и глет), 4,37 (2Н. триплет. ,5 Гц). 6,60-7,25 (4Н, мультиплет), 7, 46 (1Н. двойной дуплет, ,5,2,5 Гц), 7.64 (1Н, дуплет. ,5 Гц), 9,37 (2Н, широкий синглет).A solution of 0.92 g of 2-methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfones and 0.70 g of 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine in 30 ml of methanol is refluxed for 2 h. To the solution was added 0.23 g of sodium borohydride under ice cooling, and the solution was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was evaporated and acidified with 30 ml of 10% hydrochloric acid. The residue was filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and ether to give 0.69 g of the target compound as pale yellow crystals, melting point 258-261 ° C. ..:; .: .. NMR spectrum (AMCO-de) d ppm 1.17 (ZN, doublet, 5 Hz), 2.60-3.70 (5N. Multiplet), 3.76 (ZN. Singlet), 3.90 (ZN, si and lith), 4, 37 (2H. Triplet., 5 Hz). 6.60-7.25 (4H, multiplet), 7, 46 (1H. Double doublet, 5.2.5 Hz), 7.64 (1H, doublet, 5 Hz), 9.37 (2H, wide singlet )

Анализ дл CigHgsFNaOsS.HCI Рассчитано, %: С 50,83, Н 5,84, N 6,24Analysis for CigHgsFNaOsS.HCI Calculated,%: C 50.83, H 5.84, N 6.24

Найдено. %: С 50.83, Н 5,82, N 6.14. .С использованием обычных методов получают следующие кислотные составные срли; .. . . .Found. %: C 50.83, H 5.82, N 6.14. . Using conventional methods, the following acidic composite compounds are prepared; .. . .

ФосфатPhosphate

Бесцветные иглы, температура плавлени 194-185°С (МеОН)Colorless needles, melting point 194-185 ° C (MeOH)

Нитрат ....Nitrate ....

Бесцветные иглы, температура плавлени 181-184°С (EtOH)Colorless needles, melting point 181-184 ° C (EtOH)

Гидробромид Hydrobromide

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 252-254°С (МеОН)Colorless crystals, melting point 252-254 ° C (MeOH)

Малеат . .Maleate. .

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 1QO-105°C (EtOH).Colorless crystals, melting point 1QO-105 ° C (EtOH).

Манделат Mandelat

Бесцветные призмы, температура плавлени 168-170°С (МеОН).Colorless prisms, melting point 168-170 ° C (MeOH).

СукцинатSuccinate

Бесцветные призмы температура плавлени ; 160-165°С (БОН) . . ,Colorless prisms; melting point; 160-165 ° C (BON). . ,

1-2 сукцинат1-2 succinate

Бесцветные призмы, температура плавлени 207-212°С (МеОН-Н20)Colorless prisms, melting point 207-212 ° С (МеОН-Н20)

1/2фумарат .1/2 fumarate.

Бесцветные иглы, температура плавлени 215-216,5°С (МеОН).. . :. ., -,,„,Colorless needles, melting point 215-216.5 ° C (MeOH) ... :. ., - ,, „,

пара-толуол сульфонат Бесцветные призмы, температура плавлени 168-171°С (EtOH).para-toluene sulfonate Colorless prisms, melting point 168-171 ° C (EtOH).

DL-10 - Камфорсульфонат Бесцветные кристаллы, температура плавлени 196-197°С (МеОН).DL-10 - Camphorsulfonate Colorless crystals, melting point 196-197 ° C (MeOH).

По способу примера 1 получают соеди- нени примеров 2-27.By the method of Example 1, the compounds of Examples 2-27 are obtained.

П р и м е р 2. 2-этокси-5- 2- 2-(5-фтор-2- мётоксифенокси)этиламино пропил -бензо - лсульфонамида гидрохлорид.PRI me R 2. 2-ethoxy-5-2-2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl-benzo-lsulfonamide hydrochloride.

Бледно-коричневые кристаллы, темпе- 0 ратура плавлени 240-243°С (МеОН). .,.. Анализ дл С2оН2 РМ2055.НС1Pale brown crystals, melting point 240-243 ° C (MeOH). ., .. Analysis for C2oH2 PM2055.HC1

Рассчитано,%: С 61,89, Н 6,10, N 6,05 Найдено,%: С 51,60, Н 6,01, N 5,98. П р и м е р З. 2-этокси-5- 2- 2-(5-фтор-2- 5 метоксифенокси) этиламино пропил -Ы,Ы- диметилбензолсульфонамида оксалат.Calculated,%: C 61.89, H 6.10, N 6.05. Found,%: C 51.60, H 6.01, N 5.98. PRI me R Z. 2-ethoxy-5-2-2- (5-fluoro-2-5 methoxyphenoxy) ethylamino propyl-I, U- dimethylbenzenesulfonamide oxalate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 225-227°С (ЕОН-Н20) .Colorless crystals, m.p. 225-227 ° C (EOH-H20).

Анализ дл C22H3iFNa02S C2H204 0Рассчитано, %: С 52,93, Н 6,11, N5,14 Найдено,%: С 52,58, Н 6,04, N5,11 . П р и м е р 4. 2-этокси-5- 2- 2-(2-этокси-. 5-фторфенокси)этиламино пропил -бензол - сульфонамида гидрохлорид. 5 Бледно-коричневые кристаллы, температура плавлени 196-198°С (EtOH). Анализ дл C2iH2oFN202S-HCI Рассчитано,0/,: С 52,88, Н 6,34, N 5,87 Найдено,%: С 52,55, Н 6,22, N 6,76. 0 П р и м е р 5, 2-этокси:5- 2- 2-(4-фтор-2- метоксифенокси)этиламино пропил бензо- лсульфонамида гидрохлорид.Analysis for C22H3iFNa02S C2H204 0 Calculated,%: C 52.93, H 6.11, N 5.14 Found,%: C 52.58, H 6.04, N 5.11. PRI me R 4. 2-ethoxy-5- 2- 2- (2-ethoxy. 5-fluorophenoxy) ethylamino propyl-benzene - sulfonamide hydrochloride. 5 Pale brown crystals, melting point 196-198 ° C (EtOH). Analysis for C2iH2oFN202S-HCI Calculated 0: C, 52.88; H, 6.34; N, 5.87. Found,%: C, 52.55; H, 6.22; N, 6.76. 0 EXAMPLE 5, 2-ethoxy: 5- 2- 2- (4-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl benzene sulfonamide hydrochloride.

Бледно-коричневые кристаллы, температура плавлени 261-264°С (ЕЮИ-Н20). 5Анализ дл C2oH27FN20sS-HCIPale brown crystals, melting point 261-264 ° C (EUI-H20). 5 Analysis for C2oH27FN20sS-HCI

Рассчитано,%: С 51,89, .Н 6,10, N 6,05 Найдено, %: С 51,63, Н 6,00, N5.88. . П р и м е р 6. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пентил -2-метоксибен- 0 золсульфонамида гидрохлоридCalculated,%: C 51.89, H 6.10, N 6.05. Found,%: C 51.63, H 6.00, N5.88. . PRI me R 6. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino pentyl -2-methoxyben-0 zolsulfonamida hydrochloride

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 198-201°С MeOH-Et20). Анализ дл C2iH2gFN205S HCI .Рассчитано, %: С , Н 6,24, N 5,87 5Найдено,%: С 52.67ГН 6,24, N 5,87.Colorless crystals, m.p. 198-201 ° C MeOH-Et20). Analysis for C2iH2gFN205S HCI. Calculated,%: C, H 6.24, N 5.87 5 Found,%: C 52.67 GH 6.24, N 5.87.

Пример. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -бутил -2-метоксибенз олсульфонамидExample. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino-butyl -2-methoxybenzsulfonamide

Бесцветное масло.. 0 ЯМР спектра (CDCIa) б ч/млн, 1,14 (ЗН, дуплет, Гц). 1.46-1:,90 (2Н, мультиплет), 2,49-3,13 (5Н, мультиплет), 3,91 (ЗН, синглет ), 3,97; (ЗН. синглет), 4,08 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,48-6,85 (1Н, мультиплет), 6,93 5 (1Н, дуплет, ,5 Гц), 7,36(1 Н, двойной дуплет , ,5, 2,5 Гц) 7,74 (1 Н, дуплет, J-2,5 Гц). Масс-спектр высокого разрешени дл C2rjH27FN205S: .Colorless oil .. 0 NMR spectrum (CDCIa) ppm, 1.14 (ZN, doublet, Hz). 1.46-1:, 90 (2H, multiplet), 2.49-3.13 (5H, multiplet), 3.91 (3H, singlet), 3.97; (3H, singlet), 4.08 (2H, triplet, 5 Hz), 6.48-6.85 (1H, multiplet), 6.93 5 (1H, doublet, 5 Hz), 7.36 ( 1 N, double doublet,, 5, 2.5 Hz) 7.74 (1 N, doublet, J-2.5 Hz). High Resolution Mass Spectrum for C2rjH27FN205S :.

Рассчитано, m/z: 426, 1625. Найдено, m/z: 426, 1643.Calculated, m / z: 426, 1625. Found, m / z: 426, 1643.

Примерв. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-ме тилбензолсульфонамида оксалат.Example (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxymethylbenzenesulfonamide oxalate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 234-235°С (EtOH-H20).Colorless crystals, melting point 234-235 ° C (EtOH-H20).

Анализ дл C20H27FN205S С2Н2СМ:Analysis for C20H27FN205S C2H2CM:

Рассчитано,%: С 51,16, Н 5,66, N 5,42Calculated,%: C 51.16, H 5.66, N 5.42

Найдено,%: С 51,03, Н 5,67. N 5,39.Found,%: C 51.03, H 5.67. N, 5.39.

П р и м е р 9, (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-М, N-диметилбензолсульфонамида оксалат.Example 9, (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxy-M, N-dimethylbenzenesulfonamide oxalate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 225-227°С (ЕОН-Н20).Colorless crystals, m.p. 225-227 ° C (EOH-H20).

Анализ дл C2iH29FN20s-C2H204:Analysis for C2iH29FN20s-C2H204:

Рассчитано,%: С 52,07, Н 5,89, N 5,28Calculated,%: C 52.07, H 5.89, N 5.28

Найдено,%: С 51,93, Н 5.92, N 5,30.Found,%: C 51.93, H 5.92, N 5.30.

ПримерЮ. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфрнил -пирролидина оксалатExample. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxyphenyl sulfrnyl pyrrolidine oxalate

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 205-207°С (МеОН)Colorless crystals, melting point 205-207 ° C (MeOH)

Анализ дл C23H3iFN20sS-C2H204:Analysis for C23H3iFN20sS-C2H204:

Рассчитано, %: С 53,85. Н 5,98, N 5,03,Calculated,%: C 53.85. H 5.98; N 5.03;

Найдено, %: С 53,83, Н 5,96, N 6,01.Found,%: C 53.83, H 5.96, N 6.01.

П р и м е р 10а. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил -сульфонил -пиперидина оксалатPRI me R 10A. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxyphenyl-sulfonyl-piperidine oxalate

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 182-184°С (МеОН)Colorless crystals, melting point 182-184 ° C (MeOH)

Анализ дл С24НззР№055-С2Н204: Рассчитано, %: С 54,73, Н 6,18, N 4.91. Analysis for C24H3ZR # 055-C2H204: Calculated,%: C 54.73, H 6.18, N 4.91.

Найдено, %: С 54.56, Н 6,05, N 4,89, . П р и м е р 11.1 (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфонил -4-метилпиперазин.Found,%: C 54.56, H 6.05, N 4.89,. Example 11.1 (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxyphenyl sulfonyl-4-methylpiperazine.

Бледно-желтое масло.Pale yellow oil.

ЯМР-спектр (СОС1з) д ч-/члн: 1,04 (ЗН, дуплет, Гц). 1,91 (1Н, синглет), 2,28 (ЗН, синглет), 2,35-3,50 (13Н, мультиплет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,88 (ЗН, синглет), 4,06 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6.45-6,85 (ЗН. мультиплет ), 6,92 (1Н. дуплет. ,5 Гц), 7,34 (1Н. двойной дуплет, ,5. 2Гц), 7.70 (1Н, дуплет , Гц).NMR spectrum (СОС1з) d h- / hl: 1.04 (ЗН, doublet, Hz). 1.91 (1H, singlet), 2.28 (ZN, singlet), 2.35 - 3.50 (13H, multiplet), 3.80 (ZN, singlet), 3.88 (ZN, singlet), 4 , 06 (2H, triplet, 5 Hz), 6.45-6.85 (Z. multiplet), 6.92 (1 N. doublet, 5 Hz), 7.34 (1 N. double doublet,. 5. 2 Hz) 7.70 (1H, doublet, Hz).

Масс-спектр высокого разрешени дл C23H34FN30sS:High Resolution Mass Spectrum for C23H34FN30sS:

Рассчитано, m/z: 495, 2203.Calculated, m / z: 495, 2203.

Найдено, m/z: 495, 2210.Found, m / z: 495, 2210.

П р и м е р 12, (2-этокси-5-фтор- фенокси)этиламино пропил -2-метоксибен- золсульфонамида гидрохлорид.PRI me R 12, (2-ethoxy-5-fluorophenoxy) ethylamino propyl -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, температура плавлени 236-241°С (ЕЮН-.Н20)Colorless needles, melting point 236-241 ° С (ЕУН-.Н20)

Анализ дл C2oH2 f N2653 . HCI:Analysis for C2oH2 f N2653. HCI:

Рассчитано,%: С 51,89, Н 6,10, N 6.05.Calculated,%: C 51.89, H 6.10, N 6.05.

Найдено,0/,: С 51,85, Н 6.02, N 5,97.Found, 0 /,: C 51.85, H 6.02, N 5.97.

П р и м е р 13. (3-этокси-5-фтор- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-1 1, N-диметилбензолсульфонамида и оксалат.PRI me R 13. (3-Ethoxy-5-fluorophenoxy) ethylamino propyl -2-methoxy-1 1, N-dimethylbenzenesulfonamide and oxalate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 173-175°С (МеОН).Colorless crystals, melting point 173-175 ° C (MeOH).

Анализ дл С22Нз1Р№Об5 . С2Н2О4:Analysis for C22H3PrOb5. C2H2O4:

Рассчитано,%: С 52,93, Н 6,11, N5,14. 5Найдено.%: С 52,91, Н 6,10, N 5,21.Calculated,%: C 52.93, H 6.11, N5.14. 5 Found.%: C 52.91, H 6.10, N 5.21.

П р и м е р 14. (3-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -пропил -2- метоксиб- ензолсульфо.намида гидрохлоридPRI me R 14. (3-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino-propyl -2- methoxybenzenesulfo. Namida hydrochloride

Бесцветные чешуйки, температура 0 плавлени 211-212°С (МеОН)Colorless flakes, melting point 211-212 ° C (MeOH)

Анализ дл Ci9H25F№05S HCI . 1/2Н2 Э:Analysis for Ci9H25F # 05S HCI. 1/2 H2E:

Рассчитано,%: С 49,83, Н 5,94, М 6,12.Calculated,%: C 49.83, H 5.94, M 6.12.

Найдено.%: С 50,03, Н 5,81, N 6,12,Found.%: C 50.03, H 5.81, N 6.12,

П р и м е р 15. (4-фтор-2-метокси- 5 енокси)этиламино -пропил -2-метоксибенз- олсульфонамида гидрохлорид,PRI me R 15. (4-fluoro-2-methoxy-5 enoxy) ethylamino-propyl -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride,

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 257-259°С (EtOH/H20).Colorless crystals, melting point 257-259 ° C (EtOH / H20).

Анализ дл CigH25FN205S . HCI: 0Рассчитано.%: С 50,83, Н 5,84, N 6,24.Analysis for CigH25FN205S. HCI: 0 Calculated.%: C 50.83, H 5.84, N 6.24.

Найдено.%: С 50,78, Н 5,65, N 6,22.Found.%: C 50.78, H 5.65, N 6.22.

П р и м е р 16. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -4- метоксибен- золсульфонамида оксалат. 5 Бесцветные кристаллы, температура плавлени 111-114°С (МеОН) Example 16. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl-4-methoxybenzenesulfonamide oxalate. 5 Colorless crystals, melting point 111-114 ° C (MeOH)

Анализ дл Ci9H25FN20sS C2H204 H20:Analysis for Ci9H25FN20sS C2H204 H20:

Рассчитано,%: С 48,46, Н 5,63, N 5,38.Calculated,%: C 48.46, H 5.63, N 5.38.

Найдено,%: С 48,16,-Н 5,63, N 5,25. 0 - П р и м е р 17. М,Ы-диэтил-5- 2- 5-фтор- 2 метоксифеноксиэтиламино пропил -2-ме- токсибензолсульфонамида оксалат.Found,%: C 48.16, -H 5.63, N 5.25. 0 - Example 17. M, Y-diethyl-5-2-5-fluoro-2 methoxyphenoxyethylamino propyl -2-methoxybenzenesulfonamide oxalate.

Бесцветные призмы, температура плавлени 165,5-168°С (МеОН). 5 Анализ дл С2зНззР№055 -С2Н204:Colorless prisms, melting point 165.5-168 ° C (MeOH). 5 Analysis for C2zNc3R # 055-C2H204:

Рассчитано, %: С 53,75, Н 6,32, N 5,01.Calculated,%: C 53.75, H 6.32, N 5.01.

Найдено,0/,: С 53,55. Н 6,04, N 4,94.Found, 0 / ,: C 53.55. H, 6.04; N, 4.94.

П р и м е р 18. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -пропил -2-метоксипро- 0 пилбензолсульфонамида 1/2фумарат.PRI me R 18. (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino-propyl -2-methoxypropylbenzenesulfonamide 1/2 fumarate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 168-170°С (МеОН - Et20).Colorless crystals, melting point 168-170 ° C (MeOH - Et20).

Анализ дл C22FN20sS : 1/2 Analysis for C22FN20sS: 1/2

Рассчитано.%: С 56,24, Н 6,49, N 5,46. 5Найдено, %: С 55,98, Н 6,27, N 5,40.Calculated.%: C 56.24, H 6.49, N 5.46. 5 Found,%: C 55.98, H 6.27, N 5.40.

П р и м е р 19. М-метил-5- 2- 2-(5-фтор-2- метоксифенокси)зтиламин -пропил -2-мет- окси-бензолсульфонамида оксалат.PRI me R 19. M-methyl-5- 2- 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ztilamin-propyl -2-meth-hydroxy-benzenesulfonamide oxalate.

Бесцветные кристаллы, температура 0 плавлени 207-209°С (ОН-Н20).Colorless crystals, melting point 207-209 ° C (OH-H20).

Анализ дл С21Н2эР№05 С2Н204:Analysis for C21H2eR # 05 C2H204:

Рассчитано, %: С 52,07, Н 5.09, N 5.28.Calculated,%: C 52.07, H 5.09, N 5.28.

Найдено, %: С 51,77, Н 5,92, N 5,08.Found,%: C 51.77, H 5.92, N 5.08.

Пример 20. ГЧ-бутил-5- 2- 2-(5-фтор-2- 5 метоксифенокси-этиламино -пропил -2-ме- токсибензолсульфонамида оксалат.Example 20. HC-butyl-5-2-2- (5-fluoro-2-5 methoxyphenoxyethylamino propyl -2-methoxybenzenesulfonamide oxalate.

Анализ дл C23H33FN20sS C2H204:Analysis for C23H33FN20sS C2H204:

Рассчитано.%: С 53,75, Н 6,32, N 5,01Calculated.%: C 53.75, H 6.32, N 5.01

найдено,%: С 53,66, Н 6,27, N 4,99.Found,%: C 53.66, H 6.27, N 4.99.

П р и м е р 21. (5-фтор-2-пропок- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиб- ензолсульфонамида гидрохлорид.PRI me R 21. (5-fluoro-2-propoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, температура плавлени 199-202°С(МеОН).Colorless needles, melting point 199-202 ° C (MeOH).

Анализ дл C21H29FN205S- HCI:Analysis for C21H29FN205S-HCI:

.Рассчитано,0/,: С 52,88, Н 6,34, N 5,87.Calculated, 0 /,: C 52.88, H 6.34, N 5.87.

Найдено, %: С 52,91, Н 6,37, N 5,65.Found,%: C 52.91, H 6.37, N 5.65.

Пример 22. (2-бутокси-5-фтор- бензокси)-этиламино пропил -2-метоксиб- ензолсульфонамида гидрохлорид.Example 22. (2-Butoxy-5-fluoro-benzoxy) -ethylamino-propyl-2-methoxy-benzenesulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, температура плавлени 207-209°С (МеОН).Colorless needles, melting point 207-209 ° C (MeOH).

Анализ дл С22Нз1Р№С 55 . HCI:Analysis for C22Hz1PoC 55. HCI:

Рассчитано, %: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.Calculated,%: C 53.81, H 6.57, N 5.71.

Найдено, %: С 53,57, Н 6,57, N 5,54.Found,%: C 53.57, H 6.57, N 5.54.

Пример 23. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-пропоксибе- нзолсульфонамида гидрохлорид.Example 23. (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-propoxybenzolsulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, температура плавлени 228-232°С (МеОН - )Colorless needles, melting point 228-232 ° C (MeOH -)

Анализ дл C2iH29FN20sS . HCI:Analysis for C2iH29FN20sS. HCI:

Рассчитано,%: С 52.88, Н 6,34, N 5,87.Calculated,%: C 52.88, H 6.34, N 5.87.

Найдено,%: С 52,81, Н 6,35, N 5,85.Found,%: C 52.81, H 6.35, N 5.85.

Пример 24. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пентил -2-метоксибен- золсульфрнамида гидрохлорид.Example 24. (5-Fluoro-2-methoxy-phenoxy) -ethylamino-pentyl-2-methoxybenzenesulfarnamide hydrochloride.

Бледно-коричневые кристаллы, температура плавлени 181-183°С (EtOH).Pale brown crystals, melting point 181-183 ° C (EtOH).

Анализ дл C21H29FN205S-HCI: . Рассчитано,%: С 52,88, Н 6,34, N 5,87.Analysis for C21H29FN205S-HCI:. Calculated,%: C 52.88, H 6.34, N 5.87.

Найдено,.%: С 52,64, Н 6,39, N 5,83.Found.%: C 52.64, H 6.39, N 5.83.

П р и м е р 25. 2-бутокси-5- 2- 2-(5-фтор- 2-метоксифенокси)этиламино пропил -бен- золсульфонамида гидрохлорид.PRI me R 25. 2-butoxy-5-2- 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl-benzene sulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, температура плавлени 227-231°С ()Colorless needles, melting point 227-231 ° C ()

Анализ дл C22H31FN205S-НС :Analysis for C22H31FN205S-HC:

Рассчитано,%: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.Calculated,%: C 53.81, H 6.57, N 5.71.

Найдено,%: С 53,56, Н 6,73, N5,65. Found,%: C 53.56, H 6.73, N5.65.

Приме р 25. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил суЛьфоиил морфолина оксилат.Example 25. (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino propyl -2-methoxyphenyl sulphooyl morpholine oxylate.

Бесцветные кристаллы, температура плавлени 173-174,5°С (МеОН).Colorless crystals, melting point 173-174.5 ° C (MeOH).

Анализ дл C33H3iFN2QeS C2H204: . Рассчитано, %: С 52,44, Н 5,81, N 4,89.Analysis for C33H3iFN2QeS C2H204:. Calculated,%: C 52.44, H 5.81, N 4.89.

Найдено,0/,: С 52,35, Н 5,81 ,N 4,68.Found, 0 /,: C 52.35, H 5.81, N 4.68.

П р и м е р 27. (5-фтор-2-меток- сйфенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфонил тиоморфолина оксалат.EXAMPLE 27. (5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -ethylamino-propyl-2-methoxy-phenyl-sulfonyl-thiomorpholine-oxalate.

Бледно-желтые кристаллы, температура плавлени 181-183°С(МеОН).Pale yellow crystals, melting point 181-183 ° C (MeOH).

Анализ дл С2зНз1Р№0552 С2Н204:Analysis for C2zHz1P№0552 C2H204:

Рассчитано, %: С 51,01, Н 5,65, N 4,76.Calculated,%: C 51.01, H 5.65, N 4.76.

Найдено, %: С 50,71, Н 5,59, N4,66,Found,%: C 50.71, H 5.59, N 4.66,

Справочный пример 1. 2-(2-Бромэток- си)-4-фтор аЯизод;Reference example 1. 2- (2-Bromoethoxy) -4-fluoro aJaisod;

Суспензию 10,0 г 5-фтор-2-метоксифе- нола, 52,9 г этиленбромида и 14,6 г карбоната кали в 50 мл N.N-диметилформамида нагревают в течение 11 ч при 80°С. После охлаждени реакционную смесь перелива- ют в воду и экстрагируют этилацетатом, экс- тракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматог- рафической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 50% хлороформа + н-гексан, в результате чего получают 11,6 г желаемого соединени в виде бесцветного масла.A suspension of 10.0 g of 5-fluoro-2-methoxyphenol, 52.9 g of ethylene bromide and 14.6 g of potassium carbonate in 50 ml of N. N-dimethylformamide is heated for 11 hours at 80 ° C. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel using 50% chloroform + n-hexane as eluent to give 11.6 g of the desired compound as a colorless oil.

Масс-спектр т/г: 248, 250 (1:1, М+)Mass spectrum t / g: 248, 250 (1: 1, M +)

ЯМР-спектр( б)) ч/млн: 3,65 (2Н, триплет-дублет, ,5 Гц, 0,5 Гц), 3,84 (2Г, триплет-дублет, ,5, 0,5 Гц) 6,48-6,96 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (b)) ppm: 3.65 (2H, triplet doublet, 5 Hz, 0.5 Hz), 3.84 (2G, triplet doublet, 5, 0.5 Hz) 6 , 48-6.96 (ZN, multiplet).

Справочный пример2.Reference example 2.

1-(4-Пропоксифетнил)-2-пропанон. Суспензию 15,0 г 1-(4-гидроксифенил)2-проп анона , 24,6 г 1-бромпропана и 13,8 г карбоната кали в 100 мл N.N-диметилфор- мамида нагревают в течение 4 ч при 65- 70°С. После охлаждени реакционную1- (4-Propoxyphenyl) -2-propanone. A suspension of 15.0 g of 1- (4-hydroxyphenyl) 2-prop anone, 24.6 g of 1-bromopropane and 13.8 g of potassium carbonate in 100 ml of NN-dimethylformamide is heated for 4 hours at 65-70 ° C. . After cooling, the reaction

смесь переливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают дистилл ции с получением 15,2 г желаемого соединени в виде бледно-желтого масла, т.кип.the mixture is poured into water and extracted with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was subjected to distillation to obtain 15.2 g of the desired compound as a pale yellow oil, b.p.

1Ж36-138°С.(7ммН).1ZH36-138 ° C. (7mmN).

ЯМР-спектр (5() ч/млн: 1,03 (ЗН, триплет ,5 Гц), 1,56-2,04 (2Н. мультиплет ), 2,13 (ЗН, синглет), 3,6Г(2Н, синглет), 3,90 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,85 (2Н, дублет,NMR spectrum (5 () ppm: 1.03 (3H, triplet, 5 Hz), 1.56-2.04 (2H. Multiplet), 2.13 (3H, singlet), 3.6 G (2H singlet), 3.90 (2H, triplet, 5 Hz), 6.85 (2H, doublet,

Гц), 7,10 (2Н, дублет, Гц). Hz), 7.10 (2H, doublet, Hz).

Масс-спектр высокого разрешени дл Ci2Hie02:High Resolution Mass Spectrum for Ci2Hie02:

Вычислено, m/z: 192, 1150. Найдено, m/z: 192, 1127.Calculated, m / z: 192, 1150. Found, m / z: 192, 1127.

Справочный при мер 3. 2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфон- амид. Reference Example 3. 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide.

К 125 гхлорсульфоновой кислоты прикалывают 25,0 г 4-метоксифенилацетона при25.0 g of 4-methoxyphenylacetone are added to 125 g of chlorosulfonic acid at

перемешивании и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, переливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,stirring and cooling the system with ice. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water,

сушат и выпаривают с получением 19,0 г коричневых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в 200 мл тетрагидрофу- рана по капл м добавл ют 25 мл аммиачной воды при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удал ют и промывают водой с образованием 13,0 гdried and evaporated to give 19.0 g of brown crystals. To a solution of the obtained crystals in 200 ml of tetrahydrofuran, 25 ml of ammonia water was added dropwise with stirring and cooling of the system with ice, and then the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed and washed with water to give 13.0 g.

желаемого соединени в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекри- сталлизовывают из метанола в виде бледно-коричневых призм, т.пл. 194-196°С.the desired compound as pale brown crystals which are recrystallized from methanol as pale brown prisms, mp. 194-196 ° C.

Элементный анализ дл CioHi3N04S:Elemental analysis for CioHi3N04S:

Вычислено,%: С 49,37, Н 5,39, N 5,76Calculated,%: C 49.37, H 5.39, N 5.76

Найдено, %: С 49,32, Н 5,44, N 5,63.Found,%: C 49.32, H 5.44, N 5.63.

Согласно способу описанному в Справочном примере 3, получают соединени справочных примеров 4-21.According to the method described in Reference Example 3, the compounds of Reference Examples 4-21 are prepared.

Справочный п р и м .е р 4. 1-(2-метокси-5-(3-оксопропил)фенил суль фонил)пирролидин.Reference Example 4. 1- (2-Methoxy-5- (3-oxopropyl) phenyl sulfonyl) pyrrolidine.

Светло-желтовато-коричневые иглы, т.пл. 104-105°С(изо-РгОН) элементный анализ дл Ci4PigN04S:Light yellowish-brown needles, so pl. 104-105 ° C (iso-RgON) elemental analysis for Ci4PigN04S:

Вычислено,%: С 56,55, Н 6,44, N 4,71.Calculated,%: C 56.55, H 6.44, N 4.71.

Найдено.%: С 56,29, Н 6,48, N 4.59.Found.%: C 56.29, H 6.48, N 4.59.

Справочный пример 5.Reference example 5.

1- 2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил -суль- фонил пиперидин.1- 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) phenyl-sulfonyl piperidine.

Бледно-желтовато-коричневые призмы, т.пл.103-105°С / изо-РгОН /Pale yellowish-brown prisms, mp 103-105 ° C / iso-RgON /

Элементный анализ дл CisHaiNO S:Elemental analysis for CisHaiNO S:

Вычислено.%: С 57 86, Н 6,80, N 4,50.Calculated.%: C 57 86, H 6.80, N 4.50.

Найдено,0/,: С 57,74, Н 6,51, N 4,36.Found, 0 /,: C 57.74, H 6.51, N 4.36.

Справочный пример 6. 1- 2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил -сульфо- нил -4-метилпиперазин.Reference Example 6. 1- 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) phenyl-sulfonyl-4-methylpiperazine.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 108- 109°С(изо-РгОН).Pale yellow crystals, so pl. 108-109 ° C (iso-RgON).

Элементный анализ дл CisH22N204S:Elemental analysis for CisH22N204S:

Вычислено,%: С 55,19, Н 6,79, N 8,58.Calculated,%: C 55.19, H 6.79, N 8.58.

Найдено.%: С 55,13, Н 6,86, N 8,48.Found.%: C 55.13, H 6.86, N 8.48.

Справочный пример. N- 2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил сульфо- нил морфолин.Reference example. N-2-methoxy-5- (2-oxopropyl) phenyl sulfonyl morpholine.

Бледно-желтое масло.Pale yellow oil.

Спектр-ЯМР: д (CDCI2) ч/млн: 2,19 (ЗН, синглет), 3,12-3,40 (4Н, мультиплет), 3.61- 3,88(4Н,мультиплет), 3,71 (2Н, синглет). 3.92 (ЗН, синглет), 7.00(1 Н, дублет, .5 Гц), 7,37 (1Н, двойной дублет. .52 Гц), 7.69 (1Н, дублет, Гц).Spectrum-NMR: d (CDCI2) ppm: 2.19 (3H, singlet), 3.12-3.40 (4H, multiplet), 3.61-3.88 (4H, multiplet), 3.71 (2H singlet). 3.92 (ЗН, singlet), 7.00 (1 Н, doublet, .5 Hz), 7.37 (1Н, doublet of double. .52 Hz), 7.69 (1Н, doublet, Hz).

Масс-спектр высокого разрешени дл Ci4Hi9NOsSHigh Resolution Mass Spectrum for Ci4Hi9NOsS

. Вычислено. m/z; 313. 0984.. Calculated. m / z; 313. 0984.

Найдено, m/z: 313. 0987.Found, m / z: 313. 0987.

Справочныйпримерб.Reference example.

2-Метокси-5-(4-оксопентил)бензолсульфон- амид. . .2-Methoxy-5- (4-oxopentyl) benzenesulfonamide. . .

Бесцветнее иглы, т.пл. 115-116°С (EtOH).Colorless needles, mp 115-116 ° C (EtOH).

. Элементный анализ дл CiaH i N04S:. Elemental analysis for CiaH i N04S:

Вычислено, %: С 53,12, Н 6.32. N5,16.Calculated,%: C 53.12, H 6.32. N, 5.16.

Найдено, %: С 52,96. Н 6,18, N 5,01.Found,%: C 52.96. H, 6.18; N, 5.01.

С п р а в о ч н ы и п р и м е р 9. 5-(2-Оксопропил)-2-пропоксибензолсульфо- намид.For example, Example 9. 5- (2-Oxopropyl) -2-propoxybenzenesulfonamide.

Бесцветные призмы, т.пл, 105,5-107°С (EtOH).Colorless prisms, mp 105.5-107 ° C (EtOH).

Элементный анализ дл Ci2Hi N04S: Вычислено,%: С 53,12. Н 6,32, N 5.16. Найдено, %: С 53,01, Н 6,41, N5,15.Elemental analysis for Ci2Hi N04S: Calculated,%: C 53.12. H, 6.32; N, 5.16. Found,%: C 53.01, H 6.41, N5.15.

Справочный пример 10. 2-Бутокси-5-(2-оксопропил(бензолсульфон- амид.Reference Example 10. 2-Butoxy-5- (2-oxopropyl (benzenesulfonamide.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 107-109°С (AcQEt-nso-PraO).Colorless crystals, mp 107-109 ° C (AcQEt-nso-PraO).

Элементный анализ дл CiaHigNO S: Вычислено,0/,: С 54,72, Н 6,71. N 4,91. Найдено,%: С 54,58, Н 6,52, N 4.84 Справочный пример 11. 2-Этокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфона- мид.Elemental analysis for CiaHigNO S: Calculated, 0: 0, C, 54.72; H, 6.71. N, 4.91. Found,%: C 54.58, H 6.52, N 4.84 Reference Example 11. 2-Ethoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 158- 159°С(МеОН)Pale yellow crystals, so pl. 158 - 159 ° C (MeOH)

Элементный анализ дл CnHisNCMS: Вычислено,%: С 51,35, Н 5,88. N5.44. Найдено,%: С 51,41, Н 5,97, N5,54. Справочный пример 12. 2-Этокси -метил-5-(2-оксопропил)бензол- сульфонамид.Elemental analysis for CnHisNCMS: Calculated,%: C 51.35, H 5.88. N5.44. Found,%: C 51.41, H 5.97, N5.54. Reference Example 12. 2-Ethoxymethyl-5- (2-oxopropyl) benzene sulfonamide.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 91- 93°С (изо-) .Pale yellow crystals, so pl. 91-93 ° C (iso).

Элементный анализ дл Ci2Hi N04S Вычислено,0/,: С 53,12, Н 6,32, N 5,16. . Найдено,%: С 52,79, Н 6,32, N5,05. Справочный п р и м е р 13. 2-Этокси- диметил-5-(2-оксопропил)бе- нзолсульфонамид,Elemental analysis for Ci2Hi N04S Calcd. 0: 0, C, 53.12; H, 6.32; N, 5.16. . Found,%: C 52.79, H 6.32, N5.05. Reference Example 13. 2-Ethoxydimethyl-5- (2-oxopropyl) benzene sulfonamide,

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 78- 80°С(изо-РгОН-Ет20).Pale yellow crystals, so pl. 78-80 ° C (iso-RgON-Et20).

Элементный анализ дл CiaHigNO S: Вычислено, %: С 54,72, Н 6,71, N 4,91 Найдено,%: С 54,49, Н 6.80, N 5.78. Справочный пример 14. 2-Метокси-5-(3-оксобутил)бензолсульфона- мид. Elemental analysis for CiaHigNO S: Calculated,%: C 54.72, H 6.71, N 4.91. Found,%: C 54.49, H 6.80, N 5.78. Reference Example 14. 2-Methoxy-5- (3-oxobutyl) benzenesulfonamide.

Бесцветные чешуйки, т.пл. 176-179°С (EtOH). Элементный анализ дл CnHisNO/jS Вычислено,0/,: С 51,35; Н 5,88; N 5,44. Найдено, %: С 51,20, Н 5,80, N 5,51.Colorless flakes, mp 176-179 ° C (EtOH). Elemental analysis for CnHisNO / jS Calcd., 0 / ,: C 51.35; H 5.88; N, 5.44. Found,%: C 51.20, H 5.80, N 5.51.

Справочный п р и м е р 15. 2-Метокси-5-(3-оксопентил)бензолсульфон - амид,Reference Example 15. 2-Methoxy-5- (3-oxopentyl) benzenesulfone-amide,

Бледно-желтые иглы, т.пл. 135-138°С (EtOH).Pale yellow needles, mp 135-138 ° C (EtOH).

Элементный анализ дл Ci2Hi7N04S: Вычислено.%: С 53,12, Н 6,32, N 5,16. . Найдено,%: С 58,14. Н-6,27, N 5,16. Справочный п р и м е р 16. 4-Метокси-3-(2-оксопропил)бензолсульфо намид.Elemental analysis for Ci2Hi7N04S: Calculated.%: C 53.12, H 6.32, N 5.16. . Found,%: C 58.14. H-6.27; N 5.16. Reference Example 16. 4-Methoxy-3- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide.

Бледно-желтые иглы, т.пл. 138-139°С (МеОН).Pale yellow needles, mp 138-139 ° C (MeOH).

Элементный анализ дл CioHiaNO SElemental analysis for CioHiaNO S

Вычислено,%: С 49,38. Н 5,39, N 5.76.Найдено,%: С 49,23, Н 5,41, N 5,60.Calculated,%: C 49.38. H, 5.39; N, 5.76. Found,%: C 49.23, H 5.41, N 5.60.

Справочный п р и м е р 17. 2-Метокси-5-(2-оксопропил)-1 1-пропилбенз олсульфонамид.Reference Example 17. 2-Methoxy-5- (2-oxopropyl) -1 1-propylbenzene sulfonamide.

Желтовато-оранжевое масло.Yellowish-orange oil.

Спектр-ЯМР д () ч/млн, 0.86 (ЗН, триплет, ,5 Гц) 1,47 (2Н, секстет, Гц), 2,18 (ЗН, синглет), 2,84 (32Н квартет, ,5 Гц), 3,72 (2Н, сииглет), 3,97 (ЗН, синглет), 5,03 (1 Н, триплет, ,5 Гц), 7,01 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, ,5, 2,5 Гц), 7,72 (1Н, дублет, Гц). .Spectrum-NMR d () ppm, 0.86 (3H, triplet, 5 Hz) 1.47 (2H, sextet, Hz), 2.18 (3H, singlet), 2.84 (32H quartet,, 5 Hz ), 3.72 (2H, siaglet), 3.97 (3H, singlet), 5.03 (1 H, triplet, 5 Hz), 7.01 (1 H, doublet, 5 Hz), 7, 38 (1H, doublet of doublets, 5, 2.5 Hz), 7.72 (1H, doublet of Hz). .

Масс-спектр высокого разрешени дл Ci3HigM04S: .High Resolution Mass Spectrum for Ci3HigM04S :.

Вычислено, m/z: 287, 1035.Calculated, m / z: 287, 1035.

Найдено, m/z: 285, 1038,.Found, m / z: 285, 1038 ,.

Справочный пример 18. 1М,Ы-диэтил-2-метокси-5-(2-оксопропил)бен- золсульфонамид.Reference Example 18. 1M, Y-diethyl-2-methoxy-5- (2-oxopropyl) benzene sulfonamide.

Желтовато-коричневое масло.Fawn oil.

ЯМР-спектр 5() ч/млн, 1,16 (6Н, триплет, Гц), 2,17 (4Н, синглет), 3,33 (4Н, квартет, Гц). 3,68 (2Н, синглет), 3,91 (ЗН, синглет) 6,95 (1 Н, дублет. .5 Гц), 7,32 (1 Н, двойной дублет. .5 2 Гц). 7.75 (1 Н, дублет. ). .::.. Масс-спектр высокого разрешени дл Ci4H2iN04S:.NMR spectrum 5 () ppm, 1.16 (6H, triplet, Hz), 2.17 (4H, singlet), 3.33 (4H, quartet, Hz). 3.68 (2H, singlet), 3.91 (3H, singlet) 6.95 (1 H, doublet.. 5 Hz), 7.32 (1 H, doublet, double. .5 2 Hz). 7.75 (1 H, doublet.). . :: .. High-resolution mass spectrum for Ci4H2iN04S :.

Вычислено, m/z: 299, 119.Calculated, m / z: 299, 119.

Найдено, m/z: 299, 1179. Справочный п р и м е р 19. 1М-бутил-2-метокси-5-(оксопропил)бензолс- ульфонамйд, ; .Желтое масло. Found, m / z: 299, 1179. Reference Example 19. 1M-butyl-2-methoxy-5- (oxopropyl) benzenes-ultfonamide,; .Yellow oil.

ЯМР-спектр д (CDCb) ч/млн: 0,68-0,98 (ЗН, мультиплет) 1,05-1,65 (46, мультиплет, 2,19 (ЗН, синглет), 2,87 (2Н, квартет, ,5: Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 4,96 (1 Н, триплет, ,5 Гц), 7,01 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, ,5, 2,5 Гц), 7,21 (1 Н, дублет, ,5 Гц). ,NMR spectrum d (CDCb) ppm: 0.68-0.98 (3H, multiplet) 1.05-1.65 (46, multiplet, 2.19 (3H, singlet), 2.87 (2H, quartet, 5: Hz), 3.72 (2H, singlet), 3.97 (3H, singlet), 4.96 (1 N, triplet, 5 Hz), 7.01 (1 N, doublet,, 5 Hz), 7.38 (1H, doublet of doublets, 5, 2.5 Hz), 7.21 (1 N, doublet of, 5 Hz).,

Масс-спектр высокого разрешени дл Ci/iH2iNO iS:; ;High-resolution mass spectrum for Ci / iH2iNO iS :; ;

Вычислено, m/z: 299, 1191.Calculated, m / z: 299, 1191.

Найдено, m/z: 299, 1180; С п р а в б ч н ы и п р и м е р 20. М-этил-2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолс- ульфонамид.:Found, m / z: 299, 1180; For example, M 20. Ethyl-2-methoxy-5- (2-oxopropyl) benzenesulfonamide:

Желтое масло.Yellow oil.

ЯМР-спектр д() ч/млн; 1,08 (ЗН, триплет. Гц), 2,19 (ЗН. синглет), 2,95 (2Н, квартет, Гц), 3,71 (2Н, синглет), 2,97 (ЗН, синглет), 7,02 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1 Н, двойной дублет, ,5. 2,5 Гц), 7,72 (1Н, дуб- лёт. ,5 Гц). -..NMR spectrum d () ppm; 1.08 (ZN, triplet. Hz), 2.19 (ZN. Singlet), 2.95 (2H, quartet, Hz), 3.71 (2H, singlet), 2.97 (ZN, singlet), 7 , 02 (1 N, doublet, 5 Hz), 7.38 (1 N, doublet of double, 5 .2.5 Hz), 7.72 (1H, doublet, 5 Hz). - ..

Масс-спектр высокого разрешени дл Ci2Hi7NCh S: ; Вычислено, m/z: 271,0878.High resolution mass spectrum for Ci2Hi7NCh S:; Calculated, m / z: 271.0878.

Найдено, m/z: 271, 0879.Found, m / z: 271, 0879.

Справочный п р и м е р 21. N- 2-метокси-5-(2-6ксопропил)фенил сульфо - нил тиоморфолин.. .Reference Example 21. N-2-methoxy-5- (2-6xopropyl) phenyl sulfonyl-thiomorpholine ...

Желтые призмы, т.пл. 118-122°С(ЕЮН). Элементный анализ дл Ci4HigN04S2: Вычислено.%: С 51,04, Н 5,81, N 4,25. Найдено,%: С 50,70, Н 6,07, N 4,15. С п р а в о ч н ы и п р и м е р 22. 5-(2-Аминоэтил)-2-метоксибензолсульфона- мид гидрохлорид. .Yellow prisms, so pl. 118-122 ° C (UN). Elemental analysis for Ci4HigN04S2: Calculated.%: C 51.04, H 5.81, N 4.25. Found,%: C 50.70, H 6.07, N 4.15. For example, Example 22. 5- (2-Aminoethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride. .

(1). К раствору 14,9 г трифтор-М- 2-(4-ме- токсифенил)этил -ацетамида в 45 мл дихлор- метана добавл ют по капл м 21,1 г хлорсульфоновой кислоты при перемешива- нии и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, переливают в лед ную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт помывают водой, сушат и вы- паривают с получением 13,5 г желтого масла . К 30 мл амиачной воды по кампл м добавл ют раствор 13,5 г, желтого масла в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при1 комнатной температуре . Растворитель удал ют и промывают во- дои с получением 10,6 г (трифторацеталиамино)этил -2-метакс ибензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовыва- ют из этанола в виде бесцветных игл, т.пл. 165-166°С. .- . :(1). To a solution of 14.9 g of trifluoro-M- 2- (4-methoxyphenyl) ethyl-acetamide in 45 ml of dichloromethane, 21.1 g of chlorosulfonic acid was added dropwise while stirring and cooling the system with ice. The reaction mixture was refluxed for 2 hours, poured into ice water and extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried and evaporated to give 13.5 g of a yellow oil. To 30 ml of ammonia water, a solution of 13.5 g of a yellow oil in 20 ml of tetrahydrofuran was added campaignwise while stirring and cooling the system with ice, and then the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 1 room temperature. The solvent was removed and washed with water to give 10.6 g of (trifluoroacetalamino) ethyl -2-methax ibenzenesulfonamide as colorless crystals, which recrystallized from ethanol as colorless needles, mp. 165-166 ° C. .-. :

Элементный знал из дл СпЖзРз СМЗ: Вычислено,%: С 40,49, Н 4,02, N 8,59, . Найдено,%: С 40,55, Н 4,26, N 8,68.2). z) .К суспензии 10,0 г -(трифторацетила- мино)этил -2-метоксибензолсульфонамида в 100 мл метанола добавл ют 60 мл 10% водного раствора гидроксидэ натри при перемешивании системы при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисл ют 13 мл хлори- стоводородной : кислоты. . Осадок отфильтровывают и пере кристаллизовыва-. ют из воды с получением 4,22 г желаемого соединени в виде бесцветных игл, т.пл. 263-266°С.Elemental knew from for SpZhzRz SMZ: Calculated,%: C 40.49, H 4.02, N 8.59,. Found,%: C 40.55, H 4.26, N 8.68.2). z). To a suspension of 10.0 g of - (trifluoroacetylamino) ethyl -2-methoxybenzenesulfonamide in 100 ml of methanol, 60 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide are added while stirring the system at room temperature, and the resulting reaction mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture was acidified with 13 ml of hydrochloric acid. . The precipitate is filtered off and recrystallized. removed from water to give 4.22 g of the desired compound as colorless needles, mp. 263-266 ° C.

Элементный анализ дл CgHi4N203S . HCI:Elemental analysis for CgHi4N203S. HCI:

Вычислено;%: С 40,52, Н 5,67. N 10,50. : Найдено.%: С 40,46, Н 5,50, N 10,60. Calculated;%: C 40.52, H 5.67. N, 10.50. : Found.%: C 40.46, H 5.50, N 10.60.

Согласно способу, описанному в спра- вочном примере 22, получают соединени спарвочных примеров 23-25.According to the method described in Reference Example 22, the compounds of Reference Examples 23-25 are prepared.

С п р а в.о ч н ы и п р и м е р 23. Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2-метокси- бензолсульфонамида.For example, 23. Hydrochloride of 5- (3-aminopropyl) -2-methoxybenzenesulfonamide.

(1) (Трифторацетиламино)пропил - 2-метоксибензолсульфонамид.(1) (Trifluoroacetylamino) propyl - 2-methoxybenzenesulfonamide.

Бесцветные иглы, т.пл. 139 143°С (EtOH-EtaO)Colorless needles, mp 139 143 ° C (EtOH-EtaO)

Масс-спектр т/г 340 (м4).Mass spectrum t / g 340 (m4).

ЯМР-спектр 5(DMCO-de) ч/млн: 1,77 (2Н, тройной триплет, ,5,7 Гц), 2,61 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,21 (2Н, триплет, Гц), 3,88(ЗН, синглет), 6,84 (2, широкий синглет), 7,10 (1Н. дублет, ,5, 2 Гц), 7,59 (1Н, дуб- лет, Гц), 9,28 (1Н, широкий синглет).NMR spectrum 5 (DMCO-de) ppm: 1.77 (2H, triplet, 5.7 Hz), 2.61 (2H, triplet, 5 Hz), 3.21 (2H, triplet, Hz), 3.88 (3H, singlet), 6.84 (2, wide singlet), 7.10 (1H doublet, 5, 2 Hz), 7.59 (1H, doublet, Hz), 9.28 (1H, broad singlet).

(2). Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2- метоксибензолсульфонамида.(2). 5- (3-aminopropyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

.Бесцветные чешуйки, т.пл. 255-257°С (ЕЮН-Н20)..Colorless flakes, mp 255-257 ° C (ЕУН-Н20).

Элементныйанализ дл СюН1б№Оз5 HCI:Elemental analysis for CsuH1b # Oz5 HCI:

Вычислено,%: С 42,78; Н 6,10; N 9,98.Calculated,%: C 42.78; H, 6.10; N, 9.98.

Найдено.%: С 42,83; Н 6,15; N 9,97.Found.%: C 42.83; H, 6.15; N, 9.97.

Справочныйпример 24. Гидрохлорид 5-(34-аминобутил)-2-метокси- бензолсульфонамида.Reference Example 24. 5- (34-Aminobutyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

(1). 2-Метокси-5- 4-(трифторацетилами- но)бутил бензолсульфонамид. (Исходное соединение, трифтор-М-(4-метоксифенил)- бутил ацетамид) т.пл. 67-68 С (изо-Рг20), бесцветные пластины (получали путем обработки 4-(4-метоксифенил)бутиламина безводной трифторуксусной кислотой.(1). 2-Methoxy-5-4- (trifluoroacetylamino) butyl benzenesulfonamide. (Starting material, trifluoro-M- (4-methoxyphenyl) -butyl acetamide) mp. 67-68 C (ISO-Pr20), colorless plates (obtained by treating 4- (4-methoxyphenyl) butylamine with anhydrous trifluoroacetic acid.

. Бесцветные иглы, т.пл. Т45-147°С (EtOH). Colorless needles, mp T45-147 ° C (EtOH)

Элементный анализ дл СнЖтРз О :Elemental analysis for SnZhTRZ About:

Вычислено,%: С 44,06; Н 4,84; N7,91.Calculated,%: C 44.06; H 4.84; N7.91.

Найдено,%: С 54,77; Н 4,99; N 7,88.Found,%: C 54.77; H 4.99; N, 7.88.

(2). Гидрохлорид 5-(4-аминобутил)-2-ме- токсибензолсульфонамида.(2). 5- (4-aminobutyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Бесцветные иглы, т.пл. 178-181°С(Н20).Colorless needles, mp 178-181 ° C (H20).

ЯМР-спектр 6 (СОзОО)ч/млн: 1,48-1,92 (4Н, мультиплет), 2,51-3,19(4 Н, мультиплет),. 3,96 (ЗН, синглет), 7,12 (1Н, дублет, ,5 Гц), 7,44 (1Н, двойной дублет. ,5. 2 Гц), 7,68 (1Н. дублет. Гц).NMR spectrum 6 (SOzOO) ppm: 1.48-1.92 (4H, multiplet), 2.51-3.19 (4 N, multiplet). 3.96 (3H, singlet), 7.12 (1H, doublet, 5 Hz), 7.44 (1H, doublet of doublets, 5. 2 Hz), 7.68 (1H. Doublet of Hz).

Масс-спектр высокого разрешени дл CnHi8N203S:High Resolution Mass Spectrum for CnHi8N203S:

Вычислено т/г: 258, 1038.Calculated t / g: 258, 1038.

Найдено, т/г: 258. 1035.Found, t / g: 258. 1035.

Справочный пример 25. 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфо намид гидрохлорид.Reference Example 25. 5- (2-Aminobutyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

(1). 2-Метокси-5-(2-(трифторацетилами- но)бутил бензолсульфонамид (исходное ве- щетсво,трифтор- Н1-(4-метоксифенилметил) пропил -ацетамид (температура плавлени 82-83°С (изо-РгаО), бесцветные иглы), было получено обработкой 1-(4-метоксифенилме- тил)пропиламина безводной трифторуксусной кислотой. Получены бесцветные иглы, температура плавлени 189-192°С (EtOH).(1). 2-Methoxy-5- (2- (trifluoroacetylamino) butyl benzenesulfonamide (starting material, trifluoro-H1- (4-methoxyphenylmethyl) propyl acetamide (melting point 82-83 ° C (iso-RgaO), colorless needles ) was obtained by treating 1- (4-methoxyphenylmethyl) propylamine with anhydrous trifluoroacetic acid, colorless needles were obtained, melting point 189-192 ° C (EtOH).

Анализ дл Ci4Hi7F3N204:Analysis for Ci4Hi7F3N204:

Расчитано,%: С 44,06, Н 4,84, N 7,91.Calculated,%: C 44.06, H 4.84, N 7.91.

Найдено,%: С 43,85, Н 5,09, N 7,91.Found,%: C 43.85, H 5.09, N 7.91.

(2) 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензол- сульфонамид гйдрохлорид.(2) 5- (2-Aminobutyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Бесцветные призмы, температура плавлени 246-250°С (МеОН).Colorless prisms, melting point 246-250 ° C (MeOH).

Анализ дл CnHisN203 . HCI:Analysis for CnHisN203. HCI:

Расчитано,%: С 44, 82, Н 6.50, N 9,50,Calculated,%: C 44, 82, H 6.50, N 9.50,

Найдено.%: С 44,56, Н 6,29. N 9,42.Found.%: C 44.56, H 6.29. N, 9.42.

Справочный пример 26. 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин.Reference Example 26. 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine.

(1). Суспензию 8,75 г 5-фтор-2-метокси- фенола, 10,9 г этиленкарбоната и 8,50 г карбоната кали в 12 мл толуола кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавл ют бензолом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 9,15 г 2- (5-фтор-2-метоксифенокси)этанола в виде бесцветного масла, температура кипени 138-140°С(8ммрт.ст.}.(1). A suspension of 8.75 g of 5-fluoro-2-methoxyphenol, 10.9 g of ethylene carbonate and 8.50 g of potassium carbonate in 12 ml of toluene was refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with benzene. washed with water, dried and evaporated. The residue was distilled to obtain 9.15 g of 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol as a colorless oil, boiling point 138-140 ° C (8 mmHg).

Масс-спектр т/г: 186 (М.Mass spectrum t / g: 186 (M.

ЯМР-спектр: (), д ч/млн: 2,96(1Н, синглет), 3,58-4,30 (4Н, мультиплет), 3,83 (ЗН, синглет), 6,48-6,92 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum: (), dppm: 2.96 (1H, singlet), 3.58-4.30 (4H, multiplet), 3.83 (3H, singlet), 6.48-6.92 (ZN, multiplet).

(2). К раствору 9,00 г 2-(5-фтор-2-меток- сифенокси)этанола в 4,5 мл пиридина добавл ют по капл м 3,9 мл тионилхлорида при перемешивании в услови х охлаждени льдом. Реакционную смесь нагревают, в течение 2 ч при 80-90°С, вливают в 40 мл 10% сол ной кислоты и экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 8,50 г 2-(2-хлорэтокси)-4-фторани- зола в виде бесцветного масла, температура кипени 118-120°С (6 мм рт.ст.), которое отверждалось в виде кристаллов с температурой плавлени 35-38°С.(2). To a solution of 9.00 g of 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol in 4.5 ml of pyridine was added dropwise 3.9 ml of thionyl chloride under stirring under ice-cooling. The reaction mixture is heated for 2 hours at 80-90 ° C, poured into 40 ml of 10% hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was distilled to obtain 8.50 g of 2- (2-chloroethoxy) -4-fluoroanisole as a colorless oil, boiling point 118-120 ° C (6 mmHg), which solidified in the form of crystals with a melting point 35-38 ° C.

Масс-спектр т/г: 204,206(3:1 ).Mass spectrum t / g: 204.206 (3: 1).

ЯМР-спектр (СОС1з) 6 ч/млн: 3,82 (2Н, триплет ,5 Гц), 3,83 (ЗН, синглет), 4,24 (2Н, триплет, .5 Гц), 6,48-6,96 (ЗН, мультиплет ).NMR spectrum (СОС1з) 6 ppm: 3.82 (2Н, triplet, 5 Hz), 3.83 (ЗН, singlet), 4.24 (2Н, triplet, .5 Hz), 6.48-6 96 (ZN, multiplet).

(3). Суспензию 8,00 г 2-(2-хлорэтокси-4- фторанизола, 5.75 г фтальмида и 3,24 г карбоната кали в 15 мл N.N-диметилформамида нагревают в течение 2 ч при температуре 120-130°С. После охлаждени , реакционную смесь вливают в воду. Осадок отфильтровывают с получением 10,4 г Г |- 2-5-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимида в виде бесцветных игл, температура плавлени 134,5-136°С.(3). A suspension of 8.00 g of 2- (2-chloroethoxy-4-fluoroanisole, 5.75 g of phthalmide and 3.24 g of potassium carbonate in 15 ml of NN-dimethylformamide is heated for 2 hours at a temperature of 120-130 ° C. After cooling, the reaction mixture The precipitate is filtered off to obtain 10.4 g of G | - 2-5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethyl phthalimide as colorless needles, melting point 134.5-136 ° C.

Анализ дл Ci7Hi4FN04: Расчитано,%: С 64,76; Н 4,48; N 4,44. Найдено,%: С 64,8; Н 4,72; N 4,39.Analysis for Ci7Hi4FN04: Calculated,%: C 64.76; H 4.48; N, 4.44. Found,%: C 64.8; H 4.72; N, 4.39.

(4). Суспензию 10,0 (5-фтор-2-мё- токсифенокси)этил фталимидэ и5,14мл гид- розингидрата в 100 мл этанола нагревают в течение 1 ч при 50-60°С. После охлаждени осадок отфильтровывают и фильтрат выпа- ривают. Остаток разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 3,81 г целевого соединени в виде бесцветного масла, температура кипени 12б-127°С (9 мм рт.ст.).(4). A suspension of 10.0 (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethyl phthalimide and 5.14 ml of hydrosine hydrate in 100 ml of ethanol is heated for 1 hour at 50-60 ° C. After cooling, the precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was distilled to obtain 3.81 g of the target compound as a colorless oil, boiling point 12b-127 ° C (9 mmHg).

ЯМР-спектр (), б ч./млн: ,45 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,82 (ЗН, синглет), 3,99 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,44-6,90 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (), ppm: 45, (2H, singlet), 3.09 (2H, triplet, 5 Hz), 3.82 (3H, singlet), 3.99 (2H, triplet, 5 Hz), 6.44-6.90 (ZN, multiplet).

Масс-спектр высокого разрешени дл CgHi2FN02:High Resolution Mass Spectrum for CgHi2FN02:

Расчитано, т/г. 185, 0852. Найдено, т/г: 185,0852.. Calculated, t / g. 185, 0852. Found, t / g: 185.0852 ..

По способу Справочного примера 26 получают соединени в Справочных примерах 27-32.By the method of Reference Example 26, the compounds in Reference Examples 27-32 are prepared.

С п р а в .о ч н ы и пример 27. 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этиламинFor reference, Example 27. 2- (4-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine

(1). 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанол(1). 2- (4-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol

Бесцветное масло, температура кипени 147-150°С/9 мм рт.ст.Colorless oil, boiling point 147-150 ° C / 9 mm Hg

Масс-спектр m/z: 186 (М4)Mass spectrum m / z: 186 (M4)

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 2.95 (1Н, синглет), 3,83 (3, синглет), 3,90 (2Н, триплет, Гц). 4,07.(2Н, триплет. 4 Гц), 6.45-6. 94 (ЗН, мультиплет)NMR spectrum (CDCIa) ppm: 2.95 (1H, singlet), 3.83 (3, singlet), 3.90 (2H, triplet, Hz). 4.07. (2H, triplet. 4 Hz), 6.45-6. 94 (ZN, multiplet)

(2) 2-хлорэтокси-5-фторанизол. .Бесцветные кристаллы, температура плавлени 30-34°С, температура кипени 120-125°С(8ммрт.ст).(2) 2-chloroethoxy-5-fluoroanisole. . Colorless crystals, melting point 30-34 ° C, boiling point 120-125 ° C (8 mm Hg).

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М4).Mass spectrum m / z: 204, 206 (3: 1, M4).

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 3,79 (2Н, триплет, Гц), 3,85(ЗН, синглет), 4,23 (2Н, триплет, Гц), 6,45-6,95 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCIa) ppm: 3.79 (2H, triplet, Hz), 3.85 (3H, singlet), 4.23 (2H, triplet, Hz), 6.45-6.95 ( ZN, multiplet).

(3) (4-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимид;(3) (4-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethyl phthalimide;

Бесцветные иглы, температура плавлени 102-104°C(EtOH). Colorless needles, m.p. 102-104 ° C (EtOH).

Анализ дл Ci Hi4FN04:Analysis for Ci Hi4FN04:

Вычислено,0/,: С 64,76, Н 4,48, N 4,44.Найдено,%: С 64,86, Н 64,60, N 4,31.Calculated, 0 / ,: C 64.76, H 4.48, N 4.44. Found,%: C 64.86, H 64.60, N 4.31.

(4) 2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)этила- мин.(4) 2- (4-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine.

Бесцветное масло, температура кипени 127-130°С (10 мм рт.ст.) .-. - ЯМР-спектр(CDCI), ч/млн: 1,55(2Н,синглет ), 3,07 (2Н, триплет, Гц), 3,84 (ЗН, синглет). 4,00 (2 Н. триплет Гц). 6,48- 6.91 (ЗН, мультиплет). :. Colorless oil, boiling point 127-130 ° С (10 mmHg) .-. - NMR spectrum (CDCI), ppm: 1.55 (2H, singlet), 3.07 (2H, triplet, Hz), 3.84 (3H, singlet). 4.00 (2 N. triplet Hz). 6.48 - 6.91 (ZN, multiplet). :.

Расчитано. m/z: 185. 0852.It is calculated. m / z: 185.0852.

Найдено, m/z: 185, 0850. Справочныйпример28. 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин.Found, m / z: 185, 0850. Reference example 28. 2- (3-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine.

(1). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)эта- нол,(1). 2- (3-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol,

Бесцветное масло.Colorless oil.

Масс-спектр m/z: 186 (М4).Mass spectrum m / z: 186 (M4).

ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 2,40 (1Н. синглет), 3,93 (ЗН, дуплет, Гц), 3,80-4,20 (4Н, мультиплет), 6,60-7,08 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCb) dppm: 2.40 (1H, singlet), 3.93 (3H, doublet, Hz), 3.80-4.20 (4H, multiplet), 6.60-7, 08 (ZN, multiplet).

(2). 2-(2-Хлорэтокси)-6-фторанизол.(2). 2- (2-Chloroethoxy) -6-fluoroanisole.

Бесцветное масло.Colorless oil.

Масс-спектр m/z: 204, 206(3:1, М+).Mass spectrum m / z: 204, 206 (3: 1, M +).

ЯМР-спектр (CDCb) б ч/млн: 3,84 (2Н, .триплет, Гц), 3,94 (ЗН, дублет, ,5 Гц), 4,28 (2Н, триплет, Гц), 6,59-7,10 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCb) bpm: 3.84 (2H, triplet, Hz), 3.94 (3H, doublet, 5 Hz), 4.28 (2H, triplet, Hz), 6.59 -7.10 (ZN, multiplet).

(3). (3-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимид.(3). (3-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethyl phthalimide.

Бесцветные чешуйки, температура плавлени 112-113°С(ЕЮН)Colorless flakes, melting point 112-113 ° C (JUN)

Анализ дл Analysis for

Расчитано.%: С 64,76, Н 4,48, N 4,44.Calculated.%: C 64.76, H 4.48, N 4.44.

Найдено,%: С 64,57. Н 4,48, N 4,42.Found,%: C 64.57. H, 4.48; N, 4.42.

(4). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этила- мин.(4). 2- (3-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamine.

Светло-желтое масло.Light yellow oil.

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 1,63 (2Н, синглет), 3,11 (2Н, триплет, Гц), 3,92 (ЗН, дуплет, Гц), 4,04 (2Н, триплет. Гц), 6,56-7,08 (ЗН, мультиплет). NMR spectrum (CDCIa) bpm: 1.63 (2H, singlet), 3.11 (2H, triplet, Hz), 3.92 (3H, doublet, Hz), 4.04 (2H, triplet. Hz), 6.56 - 7.08 (ZN, multiplet).

Масс-спектр высокого разрешени дл CgHiaFNOa: High Resolution Mass Spectrum for CgHiaFNOa:

Расчитано, m/z: 185, 0852.Calculated, m / z: 185, 0852.

Найдено, m/z: 185.0860..Found, m / z: 185.0860 ..

С п р а в о ч н ы и п р и м е р 29. 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламинExample 29. 2- (2-Ethoxy-5-fluorophenoxy) ethylamine

(1) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этанол.(1) 2- (2-Ethoxy-5-fluorophenoxy) ethanol.

Бесцветное масло, температура кипени 141-145°С (11 мм рт.ст.).Colorless oil, boiling point 141-145 ° C (11 mmHg).

Масс-спектр, m/z: 200 (М4).Mass spectrum, m / z: 200 (M4).

ЯМР-спектр (СОСГз) б ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, Гц), 3,00 (1Н, синглет), 3,85- 4,16 (6Н, мультиплет), 6,52-6,89(ЗН, мультиплет ).- . .Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (GHSV) bpm: 1.41 (3H, triplet, Hz), 3.00 (1H, singlet), 3.85-4.16 (6H, multiplet), 6.52-6, 89 (ZN, multiplet) .-. .

(2). 2-(2-Хлорэтокси)-1-этокси-4-фтор- бензол .(2). 2- (2-Chloroethoxy) -1-ethoxy-4-fluoro-benzene.

Бледно-желтое масло, температура кипени 120-122°С (7 мм рт.ст.).Pale yellow oil, boiling point 120-122 ° C (7 mmHg).

Масс-спектр m/z: 218, 220 (3:1, М4). ..Mass spectrum m / z: 218, 220 (3: 1, M4). ..

ЯМР-спектр (CDCIs) б ч/млн: 1,41 (ЗН. триплет, Гц). 3,82 (2Н, триплет, Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, Гц), 4,24 (2Н, триплет , Гц), 6,54-6,93 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCIs) ppm: 1.41 (3N triplet, Hz). 3.82 (2H, triplet, Hz), 4.04 (2H, quadruplet, Hz), 4.24 (2H, triplet, Hz), 6.54-6.93 (ZN, multiplet).

(3). (2-этокси-5-фторфенокси)этил фталимид.(3). (2-Ethoxy-5-fluorophenoxy) ethyl phthalimide.

Бесцветные иглы, температура плавлени 119-121°C(EtOH).Colorless needles, m.p. 119-121 ° C (EtOH).

Анализ дл CieHieFNO i:Analysis for CieHieFNO i:

Расчитано,%: С 65,65, К 4.90, N4,25.Calculated,%: C 65.65, K 4.90, N4.25.

Найдено,%: С 65,69, Н 4,96. N 4,25.Found,%: C 65.69, H 4.96. N, 4.25.

(4) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этила- мин.(4) 2- (2-Ethoxy-5-fluorophenoxy) ethylamine.

Бесцветное масло, температура кипени 123-13ГС (8 мм рт.ст.).Colorless oil, boiling point 123-13GS (8 mmHg).

ЯМР-спектр ().(5 ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, J 7 Гц), 1,66(2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 4,00(2Н, триплет, Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, Гц), 6.50-6.80 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (). (5 ppm: 1.41 (3H, triplet, J 7 Hz), 1.66 (2H, singlet), 3.09 (2H, triplet, Hz), 4.00 (2H triplet, Hz), 4.04 (2H, quadruplet, Hz), 6.50-6.80 (ZN, multiplet).

Масс-спектр высокого разрешени дл СюНиРМОа:.High Resolution Mass Spectrum for SUNIRMOa :.

Расчитано, т/г: 199.1009.Calculated, t / g: 199.1009.

Найдено, m/z: 199.1010.Found, m / z: 199.1010.

Справочн ы и п р и м е р 30. 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этилэмин.Reference Example 30. 2- (2-Butoxy-5-fluorophenoxy) ethylamine.

(1). 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этанол.(1). 2- (2-Butoxy-5-fluorophenoxy) ethanol.

Бесцветное масло, температура кипени 128-130°С (5 мм рт.ст.).Colorless oil, boiling point 128-130 ° C (5 mmHg).

Масс-спектр m/z: 228 (М4).Mass spectrum m / z: 228 (M4).

ЯМР-спектр (СОС1з). 6 ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 1,22-2,15 (4Н, мультиплет ), 3,81 (2Н. триплет, Гц), 3,97 (2Н. триплет, ,5 Гц), 4,24 (2Н, триплет, Гц), 6,40-7,04 (ЗН, мультиплет). ; (3). (2-бутокси-5-фторфенок- си)этил фталимид.NMR spectrum (COC1z). 6 ppm: 0.97 (3H, triplet, 5 Hz), 1.22-2.15 (4H, multiplet), 3.81 (2H triplet, Hz), 3.97 (2H triplet, 5 Hz), 4.24 (2H, triplet, Hz), 6.40-7.04 (ZN, multiplet). ; (3). (2-butoxy-5-fluorophenoxy) ethyl phthalimide.

Бесцветные иглы, температура плавлени 107-108°С(МеОН). Colorless needles, m.p. 107-108 ° C (MeOH).

Анализ дл C2oH2oFNCM:Analysis for C2oH2oFNCM:

Расчитано.%: С 67,22; Н 45,64, N 3,92.Calculated.%: C 67.22; H, 45.64; N, 3.92.

Найдено,%: С 67,08, Н 6,02 N 3,73.Found,%: C 67.08, H 6.02 N 3.73.

(4). 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этила- мин.(4). 2- (2-Butoxy-5-fluorophenoxy) ethylamine.

Бледно-желтое масло, температура . плавлени 120-122 (6 мм рт.ст.).Pale yellow oil, temperature. melting point 120-122 (6 mmHg).

ЯМР-спектр (CDCIs) (5 ч/млн: 0.98 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 1,19-2,11 (4Н. мультиплет ), 1,58 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 3,96 (2Н, триплет, 6,5 Гц), 3,99 (2Н, триплет, Гц), 6,40-6,96 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCIs) (5 ppm: 0.98 (3H, triplet, 5 Hz), 1.19 - 2.11 (4H. Multiplet), 1.58 (2H, singlet), 3.09 (2H triplet, Hz), 3.96 (2H, triplet, 6.5 Hz), 3.99 (2H, triplet, Hz), 6.40-6.96 (ZN, multiplet).

Масс-спектр высокого разрешени дл High Resolution Mass Spectrum

CuHieFNO ::CuHieFNO ::

Расчитано, m/z: 227.1322.Calculated, m / z: 227.1322.

Найдено, m/z: 227.1325.Found, m / z: 227.1325.

С п ра воч н ы и пр и м ер31. 2-(5-Фтор-2-пропоксибензокси)этиламин.For reference, and example 31. 2- (5-Fluoro-2-propoxybenzoxy) ethylamine.

(1). 2-(5-Фтор-2-пропоксифенокси)эта- нол.(1). 2- (5-Fluoro-2-propoxyphenoxy) ethanol.

Бесцветное масло, температура кипе- ,ни 136-140°С (8 мм рт.ст.).Colorless oil, boiling temperature, neither 136-140 ° С (8 mm Hg).

Масс-спектр m/z: 214 (М4).Mass spectrum m / z: 214 (M4).

ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 1,03 (ЗН. триплет, Гц), 1.82 (2Н, секстет, Гц). 2.54 (1Н, синглет), 3,49-4.42 (6Н, мультиплет ), 6,38-7,00 (ЗИ, мультиплет).NMR spectrum (CDCb) d ppm: 1.03 (3H triplet, Hz), 1.82 (2H, sextet, Hz). 2.54 (1H, singlet), 3.49-4.42 (6H, multiplet), 6.38-7.00 (ZI, multiplet).

(2) 2-(2-Хлорзтокси)-4-фтор-1-пропокси- бе нзрл.(2) 2- (2-Chlorotoxoxy) -4-fluoro-1-propoxyb-nscr.

Бесцветное масло, температура кипени 117-121°С (8 мм рт.ст.).Colorless oil, boiling point 117-121 ° C (8 mmHg).

Масс-спектр, m/z: 232, 234 (3:1, М4).Mass spectrum, m / z: 232, 234 (3: 1, M4).

ЯМР-спектр (CDCIs)- 3 ч/млн: 1.04 (ЗН, триплет, Гц), 1,81 (2Н, секстет. Гц), 3,82 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,93 (2Н, триплет , Гц), 4,24 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,40-7,04 (ЗН, мультиплет).NMR spectrum (CDCIs) - 3 ppm: 1.04 (3H, triplet, Hz), 1.81 (2H, sextet Hz), 3.82 (2H, triplet, 5 Hz), 3.93 (2H triplet, Hz), 4.24 (2H, triplet, 5 Hz), 6.40-7.04 (ZN, multiplet).

(3) (5-фтор-2-пропоксифенок- си)этил фталимид.(3) (5-fluoro-2-propoxyphenoxy) ethyl phthalimide.

Бесцветные иглы, температура плавлени 102-103°С(МеОН).Colorless needles, m.p. 102-103 ° C (MeOH).

Анализ дл CigHisFN04:Analysis for CigHisFN04:

Расчитано,%: С 66.46, Н 5.28, N 4,08. Найдено,%: С 66,50. Н 5,24, N4,07.Calculated,%: C 66.46, H 5.28, N 4.08. Found,%: C 66.50. H, 5.24; N, 4.07.

(4). 2-(5-Фтор-2-пропоксинокси)этила- мин.(4). 2- (5-Fluoro-2-propoxynoxy) ethylamine.

Бледно-желтое масло, температура кипени 138-140°С (9 мм рт.ст.). ЯМР-спектр (СОС1з) б ч/млн: 1.03 (ЗН. триплет, Гц), 1.68-2Н, синглет), 1,82(2Н, секстет, Гц), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 3,91 (2Н, триплет, Гц), 2,99 (2Н, триплет, Гц), 6,40-6,96 (ЗН, мультиплет). Масс-спектр высокого разрешени дл CiiHiePale yellow oil, boiling point 138-140 ° C (9 mmHg). NMR spectrum (СОС1з) ppm: 1.03 (ЗН. Triplet, Hz), 1.68-2Н, singlet), 1.82 (2Н, sextet, Hz), 3.09 (2Н, triplet, Hz), 3 91 (2H, triplet, Hz), 2.99 (2H, triplet, Hz), 6.40-6.96 (ZN, multiplet). CiiHie High Resolution Mass Spectrum

Расчитано, m/z: 213.1165.Calculated, m / z: 213.1165.

Найдено, m/z: 213.1165.Found, m / z: 213.1165.

Справочный прим.ер 32. 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид.Reference Example EP 32. 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) acetaldehyde.

(1). 2-(5-Фтор-2-мет,оксифенокси)аце- тальдегид диэталацеталь.(1). 2- (5-Fluoro-2-meth, oxyphenoxy) acetaldehyde diethyl acetal.

Суспензию 10,8 г 5-фтор-2-метоксифе- нола и. 12,6 г карбоната калил в 45 мл N,Nдиметилформамида нагревали в течение 45 мин при 100°С. К реакционной смеси добавл ют 15,5млхлорацетальдегидадиацетал и 12,7 г иодида кали и реакционную смесь нагревают в течение 4 часов при 140°С, Поеле охлаждени , реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водным раствором гидрокиси натри и водой, сушат и выпаривают . Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюанта с получением 11,8 ч целевого соединени в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/z: 258 (М4). ЯМР-спектр (CDCIs) 5 ч/млн: 1,24 (6Н,Suspension of 10.8 g of 5-fluoro-2-methoxyphenol and. 12.6 g of potassium carbonate in 45 ml of N, Ndimethylformamide were heated for 45 minutes at 100 ° C. 15.5 ml of chloroacetaldehyde diacetal and 12.7 g of potassium iodide were added to the reaction mixture, and the reaction mixture was heated for 4 hours at 140 ° C. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The extract was washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel using chloroform as eluant to give 11.8 hours of the title compound as a colorless oil. Mass spectrum m / z: 258 (M4). NMR spectrum (CDCIs) 5 ppm: 1.24 (6H,

триплет, Гц), 3,53-3,88 (4Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,03 (2Н, дуплет, Гц), 4,87 (1Н, триплет. Гц). 6,48-6,88 (ЗН, мультиплет).triplet, Hz), 3.53-3.88 (4H, multiplet), 3.82 (3H, singlet), 4.03 (2H, doublet, Hz), 4.87 (1H, triplet. Hz). 6.48-6.88 (ZN, multiplet).

(2). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)аце- тальдегид.(2). 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) acetaldehyde.

К раствору 23,04 г 2-(5-фтор-2-метокси- фенокси)ацетальдегид диацетал в 130 мл ацетона добавл ют 100 мл 100% водной щавелевой кислоты и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени , реакционную смесь выпаривают , и остаток разбавл ют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. К остатку добавл ют изопропиловый эфир и остаток фильтруют с получением 4,99 г целевого соединени в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовы.вают из смеси изо- пропанола и изопропилового эфира в виде, бледно-коричневых кристаллов, температура палвлени 92,5-95°С,To a solution of 23.04 g of 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) acetaldehyde diacetal in 130 ml of acetone was added 100 ml of 100% aqueous oxalic acid and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was evaporated and the residue was diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated. Isopropyl ether was added to the residue, and the residue was filtered to obtain 4.99 g of the target compound as pale brown crystals, which were recrystallized from a mixture of isopropanol and isopropyl ether as pale brown crystals, the paleting temperature was 92.5- 95 ° C

Масс-спектр высокого разрешени дл СэНдРОз:; High Resolution Mass Spectrum for Sandros:;

Расчитано, т/г, 184.0536.Calculated, t / g, 184.0536.

Найдено, т/г: 184.0532.Found, t / g: 184.0532.

Определение биологической активности а,- адреноцептор блокирующа активность .Determination of biological activity a, adrenoceptor blocking activity.

Способ: оракальную аорту выдел ют из взрослых кроликов (Японский белый, вес тела 2,5 кг) и разрезают по спирали. Препараты суспендируют в растворе Кребса-Хенселейта при 37°С и аэрируют газовой смеси состава 95% 02+5% С02. Реакции на применение лекарств регистрируют изометрически при нат жении под действием груза в 2 г. После периода установлени равновеси длительностью 60 мин, стро т кривые: кумул тивна концентраци - реакци на действие порадренализа. На препараты воздействуют испытуемыми соединени ми в течение 30 минут, перед повторным воздействием норадреналина. Дозировочный коэффициент получают из соотношени значений ЁДво (концентраци необходима дл продуцировани полови- ньг максимальной реакции) норадреналина в присутствии и отсутствии испытуемого со- единени . Константы дйссоциации испытуемых соединений (Кв) наход т из следующего уравнени :Method: The oracular aorta is isolated from adult rabbits (Japanese white, body weight 2.5 kg) and cut in a spiral. The preparations are suspended in a Krebs-Henseleit solution at 37 ° C and aerated in a gas mixture of 95% 02 + 5% CO2. Reactions to the use of drugs are recorded isometrically under tension under a load of 2 g. After an equilibrium period of 60 minutes, the curves are plotted: cumulative concentration - reaction to the effect of radar analysis. The drugs are exposed to the test compounds for 30 minutes, before the repeated exposure to norepinephrine. The dosage coefficient is obtained from the ratio of the values of NWO (the concentration is necessary to produce half the maximum reaction) of norepinephrine in the presence and absence of the test compound. The dissociation constants of the test compounds (Q) are found from the following equation:

Кв (концентраци испытуемого соединени (Ммм) дозировочный коэффициент-1). Затем значени рАг выражают как отрицательный логарифм Кв. .:.SQ (concentration of test compound (Mmm) dosage factor -1). Then the pAg values are expressed as the negative logarithm of qb. .:.

Такое значение представл ет собой в блокирующую активность испытуемого соединени в отношении ai-адоеноцепторов, В таких.экспериментальных периодах дл блокировани / -адоеноцепторов используют обработку пропанолом. Результаты представлены в табл.1. Сравнение провод т аналогом (этил(амино)пропил)-2- метоксибензолсульфонамид гидрохлорида.This value represents the blocking activity of the test compound against ai-adoenoceptors. In such experimental periods, propanol treatment is used to block the / -adenoceptors. The results are presented in table 1. A comparison is carried out with the analogue of (ethyl (amino) propyl) -2-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride.

Испытание на св зывание допамин Д2 рёцепторного р эдиолиганда.Dopamine D2 Receptor R Edioligand Binding Assay.

Метод: эти эксперименты провод т в соответствии со способом Д.Ковада с сотр. Мозговую стриатуру выдел ют из самцовMethod: these experiments were carried out in accordance with the method of D. Cowad et al. Brain striatura isolated from males

крыс Вистар (вес тела около 200 г), Ткани гомогенизируют в 50 мМ охлажденного льдом Трис буффера (рН 7,4), с помощью политрона и центрифугируют в течение 15Wistar rats (body weight about 200 g), Tissue homogenized in 50 mM ice-cold Tris buffer (pH 7.4), using a polytron and centrifuged for 15

минут под действием силы в 50,000 г. Полученные гранулы гомогенизируют в том же Трис-буффере и инкубируют в течение 5.минут при 37°С. Гомогенаты центрифугируют и получают сина.птические мембранныеminutes under the influence of force of 50,000 g. The obtained granules are homogenized in the same Tris buffer and incubated for 5. minutes at 37 ° C. Homogenates are centrifuged and syna. Optical membrane

фракции. Такие мембранные фракции инкубируют в присутствии Н-опиперона и различных концентраций испытуемых соединений в течение 50 мин при 25°С. Реакцию завершают фильтрапцией на СГ вfractions. Such membrane fractions are incubated in the presence of H-opiperone and various concentrations of the test compounds for 50 min at 25 ° C. The reaction is completed by filtration on SG in

стекл нном фильтре в вакууме. Радиоактивность на фильтре измер ют с использованием жидкостного спинтилл ционного счетчика. Константы диссоциации (Kj)соединений определ ют в соответствии со следующим уравнением. glass filter in vacuum. The radioactivity on the filter is measured using a liquid spintillation counter. The dissociation constants (Kj) of the compounds are determined according to the following equation.

Ki IC50/ 1 + /L/Kd/.Ki IC50 / 1 + / L / Kd /.

концентраци испытуемого соеди- нени требуема дл ингибировани 50% 3Н-спиперонового св зывани рассчитанного по графику псевдр-Хилла. the concentration of the test compound is required to inhibit 50% 3H-spiperone binding of the pseudr-Hill calculated schedule.

L - концентраци .Н-спиперона; Kd - константа диссоциации Н-спипе- рона рассчитанна по графику Скатчарда.L is the concentration of .H-spiperone; Kd is the dissociation constant of H-spiperone calculated according to the Scatchard plot.

Затем значени pKi выражают как отрицательные логарифмы Ki. Это значение представл ет собой сродство испытуемого соединени к допамин С 2-рецепторам. Не- специфическое св зывание Н-спиперона определ ют в присутствии 10 5Мсудпйрида. Концентрацию протеина определ ют по методу Лоури.Результаты, представленные в табл.1 показывают, что значени сродства испытуемых соединений к допамин D2-pe- цепторам ниже, чем у аналога.The pKi values are then expressed as negative logarithms of Ki. This value represents the affinity of the test compound for dopamine C 2 receptors. Nonspecific binding of H-spiperone was determined in the presence of 10 5 Msudpyride. Protein concentration is determined by the Lowry method. The results presented in Table 1 show that the affinity of the test compounds for dopamine D2 receptors is lower than that of the analogue.

Селективность испытуемого соединени относительно ai-андренорецепторов в сравнении с дозами Оа-рецепторами опре- дел ют согласно следующему уравнению: агадреноцепторна селективность 10The selectivity of the test compound for ai-andrenoreceptors compared to doses of Oa receptors is determined according to the following equation: agadrenoceptor selectivity 10

(pA2-PKi). -.;; (pA2-PKi). -. ;;

Результаты представленные в табл.2, показывают, что селективности испытуемых соединений в отношении ач-адреноцепто- ров превосход т селективности аналога.The results presented in Table 2 show that the selectivities of the test compounds for ac-adrenoceptors exceed the selectivities of the analogue.

Острую токсичность соединений определ ют на самцах и самках мышей линии ICP. Результат в не менее, чем 4000 мг/кг (парентерально) показывает, что испытуемое соединение несомненно относитс к чрезвычайно низко токсичным соединени м . . . . The acute toxicity of the compounds is determined in male and female ICP mice. A result of not less than 4000 mg / kg (parenteral) indicates that the test compound undoubtedly belongs to extremely low toxic compounds. . . .

Соединени общей формулы (1) примен ют per se, например в виде пилюль илиThe compounds of general formula (1) are used per se, for example in the form of pills or

о about

Dp-to2V DDp-to2V D

Z-N02SR кзZ-N02SR KZ

где Ri-R4 имеют указанные значени , с последующим восстановлением.where Ri-R4 have the indicated meanings, followed by reduction.

Приоритет по признакам: 19.02.88 при Ri,R4,Rs - низший алкил, Ra и RG - водород, п 1.Priority by signs: 02/19/88 at Ri, R4, Rs - lower alkyl, Ra and RG - hydrogen, n 1.

07.06.88 один из и Рз водород, другой- низший алкил, или каждый означает низший алкил, или вместе с атомом азота образуют п тичленный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может содержать азот в качестве второго гетероатома, п 2,3.06/07/08, one of Pz is hydrogen, the other is lower alkyl, or each means lower alkyl, or together with the nitrogen atom form a five-membered heterocycle or six-membered heterocycle, which may contain nitrogen as the second heteroatom, n 2,3.

02.12.88. при Ra и РЗ - вместе с атомом азота образуют шестичленный гетероцикл , который содержит серу или кислород в качестве второго гетероатома.12/02/88. when Ra and RE - together with the nitrogen atom form a six-membered heterocycle that contains sulfur or oxygen as the second heteroatom.

Т а б л и ц а 1Table 1

ai - адреноцепторна :елективность испыту- емое соединение ai - adrenoceptor: selectivity test compound

Пример 1/ в ииде соли HCI / пример 2 пример 4 QЈiiy.iKJLExample 1 / in the Idi salt of the HCI / example 2 example 4 QЈiiy.iKJL

Таблица 2table 2

10/PA2-pKi710 / PA2-pKi7

339339

186186

7979

288288

Продолжение табл. 2Continuation of the table. 2