RU1601978C - Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine - Google Patents

Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine Download PDF

Info

Publication number
RU1601978C
RU1601978C SU4674327/04A SU4674327A RU1601978C RU 1601978 C RU1601978 C RU 1601978C SU 4674327/04 A SU4674327/04 A SU 4674327/04A SU 4674327 A SU4674327 A SU 4674327A RU 1601978 C RU1601978 C RU 1601978C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formic acid
reaction mixture
target product
adamantanone
yield
Prior art date
Application number
SU4674327/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Н.В. Климова
Н.М. Зайцева
Г.В. Пушкарь
тин Б.М. П
Б.М. Пятин
И.С. Морозов
к Н.А. Кисл
Н.А. Кисляк
О.В. Щербакова
Н.П. Быков
Original Assignee
Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН filed Critical Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority to SU4674327/04A priority Critical patent/RU1601978C/en
Application granted granted Critical
Publication of RU1601978C publication Critical patent/RU1601978C/en

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: synthesis is carried out by reaction of adamantanol with p-bromoaniline and 80-85% formic acid [molar ratio 1:(2-3):(3-4)] at boiling reaction mixture followed by distilling off formic acid excess. Reaction mass is kept at 110-130 C up to the content of unreacted adamantanone 1-2 wt.-% Then hydrochloric acid is added for hydrolysis of intermediate formamide at boiling reaction mixture, treated with sodium hydroxide aqueous solution, precipitate is separated and dissolved in isopropanol, and the product is reprecipitated. Yield is 97.3-97.8% (as compared with 80%), hydrochloride is absent (equivalent particle size is 6.16 mcm as compared with 23.72-31.28 mcm). Synthesized compounds can be used in pharmacology. EFFECT: increased yield, enhanced quality of the end product. 2 tbl

Description

Изобретение относится к способу получения N-(4-бромфенил)-N-(2-адамантил)амина (бромантана), обладающего психостимулирующим действием и используемого в качестве фармпрепарата. The invention relates to a method for producing N- (4-bromophenyl) -N- (2-adamantyl) amine (bromantane), which has a psychostimulating effect and is used as a pharmaceutical preparation.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта и повышение его качества. The aim of the invention is to increase the yield of the target product and improve its quality.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

П р и м е р 1. Смесь 140 г (0,9 моль) адамантанона (содержание основного вещества 96,4%), 319,2 г (1,8 моль) n-броманилина и 160 г (130 мл/2,7 моль) 80%-ной муравьиной кислоты (молярное соотношение реагентов 1:2:3), кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч, заменяют обратный холодильник на прямой и отгоняют из реакционной массы избыток муравьиной кислоты, температуру в реакционной массе поднимают до 110оС и выдерживают при этой температуре до содержания адамантанона в реакционной массе 2 мас. К горячей реакционной массе прибавляют 1500 мл воды и 500 мл концентрированной соляной кислоты, реакционную массу кипятят 1,5 ч (до полного гидролиза формильных производных), охлаждают до 20оС, осадок гидрохлорида бромантана отфильтровывают, промывают, отжимают и полученную массу суспендируют в 5%-ном растворе едкого натра, выдерживают 2 ч при 60-70оС, полученный бромантан отфильтровывают, промывают водой и получают 271,5 г (0,887 моль). Выход 98,6%
Полученный бромантан растворяют в 2,2 л изопропилового спирта при кипячении с обратным холодильником, отфильтровывают горячим, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и получают 268,0 г бромантана с т.пл. 108-109оС. По данным ТСХ на силуфоле: одно пятно с Rf 0,72 из элюента этанол:ЭА: петролейный эфир 1:3:5, об.
PRI me R 1. A mixture of 140 g (0.9 mol) of adamantanone (the content of the main substance 96.4%), 319.2 g (1.8 mol) of n-bromaniline and 160 g (130 ml / 2, 7 mol) of 80% formic acid (molar ratio of reagents 1: 2: 3), refluxed with stirring for 3 hours, replaced the reflux condenser on a straight line and excess formic acid was distilled from the reaction mass, the temperature in the reaction mass was raised to 110 about C and maintained at this temperature to the content of adamantanone in the reaction mass of 2 wt. 1500 ml of water and 500 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the hot reaction mass, the reaction mass is boiled for 1.5 hours (until the formyl derivatives are completely hydrolyzed), cooled to 20 ° C, the precipitate of bromantane hydrochloride is filtered off, washed, and the resulting mass is suspended in 5 % solution of sodium hydroxide, incubated for 2 hours at 60-70 ° C, bromantan obtained was filtered, washed with water to afford 271.5 g (0.887 mol). Yield 98.6%
The resulting bromantane was dissolved in 2.2 L of isopropyl alcohol at the boil under reflux, filtered off with hot, cooled, the precipitated product was filtered off and 268.0 g of bromantane was obtained with mp. 108-109 about C. According to TLC on silofole: one spot with R f 0.72 from the eluent ethanol: EA: petroleum ether 1: 3: 5, vol.

Кристаллический бромантан (268,0 г) растворяют в 3,1 л изопропилового спирта при кипячении и выливают на 7 л дистиллированной воды (температура воды ≈ 18оС), при постоянном перемешивании выдерживают 1 ч и отфильтровывают мелкодисперсный бромантан. Т.пл. 108-109оС, удельная поверхность 0,570±0,104 м2/г, эквивалентный диаметр частиц 7,78±1,47 мкм. Суммарный выход 97,3%
П р и м е р 2. Смесь 140 г (0,9 моль) адамантанона (содержание основного вещества 96,4%), 478,5 г (2,7 моль) n-броманилина и 240 г/200 мл) (3,6 моль) 85% -ной муравьиной кислоты (молярное соотношение реагента 1:3:4) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч, заменяют обратный холодильник на прямой и отгоняют из реакционной массы избыток муравьиной кислоты. Температуру в реакционной массе поднимают до 130оС и выдерживают при этой температуре до содержания адамантанона в реакционной массе 1 мас. К горячей реакционной массе прибавляют 1500 мл воды и 500 мл концентрированной соляной кислоты, реакционную массу кипятят 1,5 ч (до полного гидролиза формильных производных), охлаждают до 20оС, осадок гидрохлорида бромантана отфильтровывают, промывают, отжимают и полученную массу суспендируют в 5%-ном растворе едкого натра, выдерживают 2 ч при 60-70оС, полученный бромантан отфильтровывают, промы- вают водой и получают 270,0 г (0,882 моль). Выход 98,0%
Полученный бромантан растворяют в 2,2 л изопропилового спирта пи кипячении с обратным холодильником, отфильтровывают горячим, охлаждают, выпавший бромантан отфильтровывают, получают 269,0 г бромантана с т.пл. 108-109оС. По данным ТСХ на силуфоле: одно пятно с Rf 0,72 из элюента этанол:ЭА:петролейный эфир 1:3:5, об.
Crystalline bromantan (268.0 g) was dissolved in 3.1 L of isopropyl alcohol under reflux and poured into 7 liters of distilled water (water temperature ≈ 18 ° C) with constant stirring maintained for 1 hour and filtered particulate bromantan. Mp 108-109 ° C, the specific surface area 0.570 ± 0.104 m 2 / g, the equivalent particle diameter 7.78 ± 1.47 mm. Total yield 97.3%
PRI me R 2. A mixture of 140 g (0.9 mol) of adamantanone (the content of the main substance 96.4%), 478.5 g (2.7 mol) of n-bromaniline and 240 g / 200 ml) (3 , 6 mol) of 85% formic acid (molar ratio of the reagent 1: 3: 4) is refluxed with stirring for 3 hours, the reflux condenser is replaced on a straight line and excess formic acid is distilled off from the reaction mass. The temperature in the reaction mass is raised to 130 about C and maintained at this temperature until the content of adamantanone in the reaction mass of 1 wt. 1500 ml of water and 500 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the hot reaction mass, the reaction mass is boiled for 1.5 hours (until the formyl derivatives are completely hydrolyzed), cooled to 20 ° C, the precipitate of bromantane hydrochloride is filtered off, washed, and the resulting mass is suspended in 5 % solution of sodium hydroxide, incubated for 2 hours at 60-70 ° C, resulting bromantan filtered, promy- vayut water to give 270.0 g (0.882 mol). Yield 98.0%
The resulting bromantane was dissolved in 2.2 L of isopropyl alcohol under reflux, filtered off with hot, cooled, the precipitated bromantane was filtered off, 269.0 g of bromantane was obtained with a melting point of 108-109 about C. According to TLC on silofole: one spot with R f 0.72 from the eluent ethanol: EA: petroleum ether 1: 3: 5, vol.

Кристаллический бромантан в количестве 269,0 г растворяют в 3,1 л изопропилового спирта при кипячении и выливают на 7 л дистиллированной воды (температура воды ≈ 20оС), при постоянном перемешивании выдерживают 1 ч и отфильтровывают мелкодисперсный бромантан. Т.пл. 108-109оС, удельная поверхность 0,570±0,104 м2/г, эквивалентный диаметр частиц 7,78±1,47 мкм. Суммарный выход 97,8%
С целью выявления зависимости фармакологической активности бромантана от степени его дисперсности известным способом проводят определение удельной поверхности порошков субстанции бромантана, полученных по предлагаемому способу, а также по известному способу, причем в последнем случае порошок субстанции разделен с помощью сита на две фракции: с частицами менее 0,16 мм (серия 1) и частицами более 0,16 мм (серия 2). Для каждой серии рассчитан средний эквивалентный диаметр частиц.
Crystalline bromantan in an amount of 269.0 g was dissolved in 3.1 L of isopropyl alcohol under reflux and poured into 7 liters of distilled water (water temperature ≈ 20 ° C) with constant stirring maintained for 1 hour and filtered particulate bromantan. Mp 108-109 ° C, the specific surface area 0.570 ± 0.104 m 2 / g, the equivalent particle diameter 7.78 ± 1.47 mm. Total yield 97.8%
In order to identify the dependence of the pharmacological activity of bromantanum on the degree of dispersion in a known manner, the specific surface of the powders of the substance bromantane obtained by the proposed method, as well as by the known method, is determined, and in the latter case, the substance powder is divided into two fractions using a sieve: with particles less than 0 , 16 mm (series 1) and particles larger than 0.16 mm (series 2). For each series, the average equivalent particle diameter was calculated.

Изучено влияние субстанций указанных серий на динамическую физическую работоспособность в тестах на белых мышах-самцах массой 17-24 г при выполнении плавательной пробы в воде (температура 27оС) с грузом (10% массы тела), прикрепленным к хвосту. Бромантан вводят перорально в дозе 50 мг/кг в виде суспензии в 5%-ном растворе крахмала за 1 ч до выполнения пробы. Табл.1 и 2 содержат сведения о степени дисперсности и фармакологической активности субстанций бромантана, полученных этими методами.The effect of these substances on the series dynamic physical performance in the tests on the white male mice weighing 17-24 g at the swimming performance of the sample in water (temperature 27 ° C) with a load (10% of body weight) attached to the tail. Bromantan is administered orally at a dose of 50 mg / kg in suspension in a 5% starch solution 1 hour before the test. Tables 1 and 2 contain information about the degree of dispersion and pharmacological activity of bromantane substances obtained by these methods.

Данные, приведенные в табл.1 и 2, показывают, что мелкокристаллическая субстанция обеспечивает достоверное повышение физической работоспособности, в то время как эффект субстанции, приготовленной по известному способу, проявляется лишь в виде тенденции повышения физической работоспособности. Таким образом, в данном диапазоне дисперсности с уменьшением размера частиц бромантана его биологическая активность существенно повышается. The data given in tables 1 and 2 show that the fine-crystalline substance provides a significant increase in physical performance, while the effect of the substance prepared by the known method is manifested only in the form of a tendency to increase physical performance. Thus, in this dispersion range, with a decrease in the particle size of bromantane, its biological activity increases significantly.

Установлена тесная статистическая значимая корреляция между значением прироста длительности плавания мышей и величиной эквивалентного диаметра частиц бромантана (коэффициент корреляции 0,9988 при Р 99%). A close statistical significant correlation was established between the increase in the duration of swimming of mice and the value of the equivalent particle diameter of bromantane (correlation coefficient 0.9988 at P 99%).

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в увеличении выхода целевого продукта (с 80 до 97,3-97,8%) и повышении его качества, выражающемся в более высокой степени дисперсности частиц и отсутствии примеси гидрохлорида целевого продукта. The technical and economic efficiency of the proposed method consists in increasing the yield of the target product (from 80 to 97.3-97.8%) and increasing its quality, which is expressed in a higher degree of dispersion of particles and the absence of impurities of the hydrochloride of the target product.

Claims (1)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-БРОМФЕНИЛ)-N-(2-АДАМАНТИЛ)АМИНА взаимодействием адамантанона, п-броманилина и муравьиной кислоты при температуре кипения реакционной смеси с последующим гидролизом промежуточного формамида в присутствии соляной кислоты при температуре кипения реакционной смеси, включающий стадию очистки целевого продукта перекристаллизацией из низшего алканола, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и повышения его качества, адамантанол вводят во взаимодействие с п-броманилином и 80-85%-ной муравьиной кислотой при молярном соотношении реагентов, равном 1: (2-3): (3-4) соответственно, отгоняют избыток муравьиной кислоты, реакционную массу выдерживают при 110-130oС до содержания непрореагировавшего адамантанона 1-2 мас. после кислого гидрохлорид целевого продукта переводят в основание обработкой водным раствором гидроокиси натрия, перекристаллизовывают из изопранола с последующим дополнительным переосаждением целевого продукта водой из изопропанола.METHOD FOR PRODUCING N- (4-BROMPHENYL) -N- (2-ADAMANTYL) AMINE by reacting adamantanone, p-bromaniline and formic acid at the boiling point of the reaction mixture, followed by hydrolysis of intermediate formamide in the presence of hydrochloric acid at the boiling point of the reaction mixture, including the stage of purification of the reaction mixture the target product by recrystallization from lower alkanol, characterized in that, in order to increase the yield of the target product and improve its quality, adamantanol is introduced into interaction with p-bromaniline and 80-85% formic acid Ota at a molar ratio of 1: (2-3): (3-4), respectively, the excess formic acid was distilled off, the reaction mass was kept at 110-130 o C until the content of unreacted adamantanone 1-2 wt. after acidic hydrochloride of the target product is transferred to the base by treatment with an aqueous solution of sodium hydroxide, recrystallized from isopranol, followed by additional reprecipitation of the target product with water from isopropanol.
SU4674327/04A 1988-12-29 1988-12-29 Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine RU1601978C (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4674327/04A RU1601978C (en) 1988-12-29 1988-12-29 Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4674327/04A RU1601978C (en) 1988-12-29 1988-12-29 Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1601978C true RU1601978C (en) 1995-10-27

Family

ID=30441313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4674327/04A RU1601978C (en) 1988-12-29 1988-12-29 Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU1601978C (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2175229C2 (en) * 1999-12-22 2001-10-27 Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН Anxiolytic agent
RU2344124C1 (en) * 2007-06-18 2009-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Method of 2-n-phenylamino-2-cyanoadamantane or its derivatives production
RU2376986C2 (en) * 2006-11-30 2009-12-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН Pharmaceutical composition based on ladasten
RU2547141C1 (en) * 2014-02-28 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Method of obtaining n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine (bromantane)
EP3813817A4 (en) * 2018-06-27 2022-08-10 Algernon Pharmaceuticals Inc. USE OF ACTARIT IN THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF RENAL FIBROSIS OR KIDNEY DISEASE

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Авторское свидетельство СССР N 860446, кл. C 07C 87/50, 1980. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2175229C2 (en) * 1999-12-22 2001-10-27 Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН Anxiolytic agent
RU2376986C2 (en) * 2006-11-30 2009-12-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН Pharmaceutical composition based on ladasten
RU2344124C1 (en) * 2007-06-18 2009-01-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Method of 2-n-phenylamino-2-cyanoadamantane or its derivatives production
RU2547141C1 (en) * 2014-02-28 2015-04-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Method of obtaining n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine (bromantane)
EP3813817A4 (en) * 2018-06-27 2022-08-10 Algernon Pharmaceuticals Inc. USE OF ACTARIT IN THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF RENAL FIBROSIS OR KIDNEY DISEASE

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6100271A (en) Therapeutic compounds containing xanthinyl
SU1227110A3 (en) Method of producing 1,4-dihydropiridine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
CA2083597A1 (en) Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it
RU2042663C1 (en) Benzene derivatives and their salts
Nalr et al. Fluorescent 1.4-Dihydropyridines: The Malondlaldehyde connection
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
RU1601978C (en) Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine
CA1263652A (en) Substituted benzylphthalazinone derivatives
SU581868A3 (en) Method of preparing furo(2,3-d) pyrimidine derivatives
CN115160279A (en) Benzopyrones, pharmaceutical compositions and uses
CN114213395A (en) Pyrimidone acyl piperazine compound and preparation method and application thereof
EP0374048B1 (en) 4-Aminophenol derivatives and processes for preparing the same
US4156002A (en) Pharmaceutical compositions
CN108997122B (en) 3-Aryl-4-alkoxybenzyl ether derivatives, preparation method and application thereof
CA2066960A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
US4267332A (en) 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
US5424315A (en) Benzothiophen analogs as antiviral agents
CN114831977A (en) Application of benzoic acid derivatives as TRPM2 protein inhibitors
JPS5978159A (en) Beta-oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolylpropionitriles
CN113603657B (en) A thiazolyl-containing propenone derivative and its application in the preparation of kinase inhibitors
CA1152074A (en) Pyrimidyl thioureas
RU2041876C1 (en) Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro -9-methyl -3-[(2-methyl-1h-imidazol -1-yl)methyl]-4h- carbazol-4-one or salts thereof or hydrates thereof, and intermediate products of synthesis thereof
SU1685936A1 (en) N-(haloidophenyl)-2-[(benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulphonyl)amino]-5-- chlorobenzamides, showing activity in experimental trichocephaliasis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051230

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20070510

QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20070601

QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20070912