RS67950B1 - Heterociklična jedinjenja kao modulatori bcl6 kao ligandski usmereni degraderi - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] UNAKRSNA REFERENCA SA POVEZANIM PRIJAVAMA

[0005] Ova prijava zahteva pravo prioriteta US privremene prijave br. 63/336,104, podnete 28. aprila 2022.

[0007] OBLAST PRONALASKA

[0009] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na jedinjenje, kompozicije koje sadrže dato jedinjenje, postupke za njihovu pripremu i dato jedinjenje i kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja raka ili autoimune bolesti.

[0011] STANJE TEHNIKE

[0013] BCL6 (B ćelijski limfom 6) je član porodice BTB/POZ-cinkovog prsta koja sadrži N-terminalni BTB/POZ domen i cinkov prst na C-terminusu. Kao transkripcioni faktor za T folikularne pomoćne (Tfh) ćelije, BCL6 je neophodan za formiranje germinativnog centra (GC) naivnih B ćelija i samim tim za sazrevanje afiniteta antitela. BCL6 je prvobitno otkriven kao onkogen u difuznim B-krupnoćelijskim limfomima (DLBCL) i njegova uloga je implicirana u mnogim vrstama bolesti, uključujući B-akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, rak dojke i nemikrocelularnikarcinom pluća (NSCLC) (Cardenas et al., Clin Cancer Res 2017, 23, 885-893). N-terminalni BTB/POZ domen se vezuje za i regrutuje ko-represorske molekule kao što su SMRT, NCOR1 i BCOR, da bi formirali komplekse histonske deacetilaze klase I i II, a C-terminalni cinkovi prsti se vezuju za specifične sekvence za prepoznavanje DNK (Yang et al., Cell Dev. Biol. 2019, 7, 272). Nakon vezivanja za svoje ciljne gene i formiranja kompleksa, BCL6 smanjuje ekspresiju RNK svojih ciljeva, uključujući nekoliko ključnih supresora tumora. Prekomerna ekspresija BCL6, česta kod maligniteta kao što je ne-Hočkinov limfom (NHL), dovodi do ektopične represije proteina ćelijskog ciklusa i kontrolnih tačaka popravke DNK, uzrokujući neograničenu ćelijsku proliferaciju i tumorogenezu.

[0014] Poznato je da GC odgovori dovode do povećane proizvodnje patogenih autoantitela koja su odgovorna za nekoliko bolesti, što sugeriše da postupci za suzbijanje ili degradaciju BCL6 imaju potencijalnu terapeutsku primenljivost. Strukturna karakterizacija kokristalnih struktura BCL6 BTB/POZ domena i ko-represora pokazala je da se vezivanje dešava na bočnim žlebovima formiranim interfejsom između BCL6 BTB/POZ homodimera (Melnick et al., Mol. Cell Biol.

[0015] 2002, 22, 1804-1818; Ghetu et al., Mol. Cell.2008, 29, 384-391). Od tada su ispitivani specifični ligandi koji se vezuju za ovo mesto, sa ciljem da se iskoristi afinitet vezivanja prema lateralnim žlebovima kako bi se BCL6 učinio metom za lekove.

[0017] Razgradnja proteina je visoko regulisan i esencijalni proces koji održava ćelijsku homeostazu. Selektivna identifikacija i uklanjanje oštećenih, pogrešno savijenih ili viška proteina postiže se putem ubikvitin-proteazoma (UPP). UPP je ključan za regulaciju skoro svih ćelijskih procesa. Ubikvitinaciju proteina postiže E3 ubikvitin ligaza koja se vezuje za protein i dodaje molekule ubikvitina proteinu, čime se protein markira za razgradnju proteazoma.

[0019] Iskorišćavanje UPP u terapeutske svrhe izazvalo je značajno interesovanje (Zhou et al., Mol. Cell 2000, 6, 751-756). Jedna obećavajuća terapija koristi proteolizu usmerenu na himere, obično nazvane PROTAC, kako bi se izvršilo uklanjanje neželjenih proteina razgradnjom proteina (Scheepstra et al., Comp. Struct. Biotech. J.2019, 17, 160-176). PROTACS su ligandno usmereni degradatori koji spajaju E3 ligazu i ciljni protein koji treba razgraditi. Ovi dvovalentni molekuli se obično sastoje od liganda E3 ligaze povezanog preko linkerskog dela sa malim molekulom koji se vezuje za ciljni protein. PROTAC postavlja E3 ligazu na odgovarajuću udaljenost i orijentaciju u odnosu na ciljni protein, omogućavajući da se poslednji ubikvitiniše. Ubikvitinirani ciljni protein potom prepoznaje proteazom, pri čemu se razgrađuje.

[0021] Kamada Yusuke et al. ; J. Med. Chem.2017, 60, 4358-4368 and Teng Mingxing et al.; ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 1269-1273, stavljaju na uvid javnosti heterociklična jedinjenja kao inhibitore BCL6.

[0023] Shodno tome, u jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje koje cilja BCL6 na razgradnju.

[0024] KRATAK OPIS PRONALASKA

[0026] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je:

[0028]

[0030] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0032] U određenim realizacijama, jedinjenje i njegove kompozicije mogu se koristiti za modulaciju BCL6. U različitim realizacijama, jedinjenje i njegove kompozicije mogu se koristiti za lečenje raka.

[0034] Predmetne realizacije mogu se potpunije razumeti pozivanjem na detaljan opis i primere, koji su namenjeni da ilustruju neograničavajuće realizacije.

[0036] DETALJAN OPIS

[0038] Definicije

[0040] Kako se ovde koriste, izrazi „koji obuhvata“ i „uključujući“ mogu se koristiti naizmenično. Izrazi „koji obuhvata“ i „koji obuhvata“ treba tumačiti kao da određuju prisustvo navedenih karakteristika ili komponenti kako je pomenuto, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više karakteristika, ili komponenti, ili njihovih grupa. Pored toga, izrazi „koji obuhvata“ i „koji obuhvata“ treba da uključe primere obuhvaćene terminom „koji se sastoji od“. Shodno tome, izraz „koji se sastoji od“ može se koristiti umesto termina „koji obuhvata“ i „koji obuhvata“ da bi se obezbedila specifičnija realizacija pronalaska.

[0042] Izraz „sastoji se od“ znači da predmet pronalaska ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenti od kojih se sastoji. U drugoj realizaciji, izraz „sastoji se od“ isključuje iz obima bilo kog narednog navođenja bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu neophodne za tehnički efekat koji treba postići.

[0044] [0014] Kako se ovde koristi, izraz „ili“ treba tumačiti kao inkluzivno „ili“, što znači bilo koji ili bilo koju kombinaciju. Stoga, „A, B ili C“ znači bilo šta od sledećeg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije će se desiti samo kada je kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način inherentno međusobno isključiva.

[0046] U ovom opisu, bilo koji opseg koncentracije, procentualni opseg, opseg odnosa ili opseg celog broja treba shvatiti kao da uključuje vrednost bilo kog celog broja unutar navedenog opsega i, kada je to prikladno, njegove razlomke (kao što su jedna desetina i jedna stota celina), osim ako nije drugačije naznačeno. Takođe, bilo koji brojevni opseg naveden ovde koji se odnosi na bilo koju fizičku karakteristiku, kao što su polimerne podjedinice, veličina ili debljina, treba shvatiti kao da uključuje bilo koji ceo broj unutar navedenog opsega, osim ako nije drugačije naznačeno. Kako se ovde koriste, izrazi „oko“ i „približno“ znače ± 20%, ± 10%, ± 5% ili ± 1% naznačenog opsega, vrednosti ili strukture, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0048] „Amino“ se odnosi na -NH<2>radikalan.

[0050] „Cijano“ se odnosi na -CN radikal.

[0052] „Nitro“ se odnosi na -NO<2>radikalan.

[0054] „Oksa“ se odnosi na -O- radikal.

[0056] „Okso“ se odnosi na =O radikal.

[0058] „Tiokso“ se odnosi na =S radikal.

[0060] „Imino“ se odnosi na =N-H radikal.

[0062] „Oksimo“ se odnosi na =N-OH radikal.

[0064] „Hidrazino“ se odnosi na =N-NH<2>radikalan.

[0066] [0025] „Alkil“ se odnosi na pravi ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićene grupe, ima od jednog do petnaest atoma ugljenika (npr. C<1>-C<15>alkil). U određenim realizacijama, alkil sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika (npr. C<1>-C<13>alkil). U određenim realizacijama, alkil sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr. C<1>-C<8>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr. C<1>-C<5>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr. C<1>-C<4>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr. C<1>-C<3>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr. C<1>-C<2>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr. C<1>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži pet do petnaest atoma ugljenika (npr. C<5>-C<15>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr. C<5>-C<8>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr. C<2>-C<5>alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr. C<3>-C<5>alkil). U drugim realizacijama, alkil grupa je izabrana iz metila, etila, 1-propil (n-propil), 1-metiletila (izo-propil), 1-butila (n-butil), 1-metilpropila (sek-butil), 2-metilpropila (izo-butil), 1,1-dimetiletila (terc-butil) i 1-pentila (n-pentil). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Osim ako nije drugačije posebno naznačeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, - -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(where t is 1 or 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu t je 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).

[0068] „Alkil-OH“ se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kao što je gore definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa -OH. Na primer, „C<1>-C<6>„alkil-OH“ se odnosi na C<1>-C<6>alkil koji je supstituisan jednom ili više -OH grupa. Alkil-OH može da sadrži više hidroksilnih grupa koje su vezane za isti atom ugljenika ili za više atoma ugljenika.

[0070] „Alkoksi“ se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-alkil, pri čemu je alkil alkil lanac kao što je gore definisano.

[0072] [0028] „Alkenil“ se odnosi na radikalnu grupu ugljovodoničnog lanca sa pravim ili razgranatim lancem koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim realizacijama, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim realizacijama, alkenil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).

[0074] [0029] „Alkinil“ se odnosi na pravi ili razgranati ugljovodonični lanac radikalne grupe koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik, sa od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim realizacijama, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim realizacijama, alkinil ima dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) and -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>je nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).

[0076] [0030] „Alkilen“ ili „alkilenski lanac“ odnosi se na pravolinijski ili razgranat dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa radikalnom grupom, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenost i ima od jednog do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično. Alkilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za radikalnu grupu preko jednostruke veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca za ostatak molekula i za radikalnu grupu mogu biti preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim realizacijama, alkilen sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr. C<1>-C<8>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr. C<1>-C<5>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr. C<1>-C<4>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr. C<1>-C<3>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr. C<1>-C<2>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr. C<1>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr. C<5>-C<8>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr. C<2>-C<5>alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr. C<3>-C<5>alkilen). Osim ako nije drugačije posebno naznačeno u specifikaciji, alkilenski lanac je opciono supstituisan jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).

[0078] [0031] „Aril“ se odnosi na radikal izveden iz aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog ugljovodoničnog prstenastog sistema uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika u prstenu. Aromatični monociklični ili multiciklični ugljovodonični prstenasti sistem sadrži samo vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, pri čemu je barem jedan od prstenova u prstenastom sistemu potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2)π-elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Prstenasti sistem iz kojeg su izvedene aril grupe uključuje, ali nije ograničen na, grupe kao što su benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ako nije drugačije posebno naznačeno u specifikaciji, izraz „aril“ ili prefiks „ar“ (kao što je u „aralkil“) treba da obuhvati aril radikale opciono supstituisane jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)<2>, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i pri čemu je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0080] „Aralalkil“ se odnosi na radikal formule -R<c>-aril pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano, na primer, metilen, etilen i slično. Alkilenski deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu.

[0082] „Aralkenil“ se odnosi na radikal formule -R<d>-aril pri čemu je R<d>je alkenilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Alkenilenski deo aralkenil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkenilensku grupu.

[0084] „Aralkinil“ se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, pri čemu je R<e>je alkinilenski lanac kao što je gore definisano. Arilni deo aralinkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore opisano za aril grupu. Alkinilenski deo aralinkinil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkinilenski lanac.

[0086] [0035] „Karbociklil“ se odnosi na stabilan nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, što uključuje kondenzovane ili premošćene sisteme prstena, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim realizacijama, karbociklil sadrži tri do deset atoma ugljenika. U drugim realizacijama, karbociklil sadrži pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Karbociklil može biti zasićen (tj. sadrži samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen (tj. sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza). Potpuno zasićeni karbociklil radikal se takođe naziva „karbociklil“. Primeri monocikličnih karbociklila uključuju, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva „cikloalkenil“. Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr. ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj. biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil biciklo[2.2.1]heptanil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, izraz „karbociklil“ treba da obuhvati karbociklil radikale koji su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog

[0087] heteroarilalkil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki Rb je nezavisno direktna veza ili pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i pri čemu je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0089] „Karbociklilalkil“ se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Alkilenski lanac i karbociklilni radikal su opciono supstituisani kao što je gore definisano.

[0091] [0037] „Karbonil“ se odnosi na radikal formule -C(O)R<10>R<20>, pri čemu je R<10>i R<20>je nezavisno izabran iz -OH, halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -R<a>, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)<2>, -N(R<a>) C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2) pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).

[0093] „Halo“ ili „halogen“ se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.

[0095] „Haloalkil“ se odnosi na alkil radikal, kao što je gore definisano, koji je supstituisan jednim ili više halo radikala, kao što je gore definisano, npr. trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično. U nekim oličenjima, haloalkil grupa ima jedan do šest atoma ugljenika i supstituisana je jednim ili više halo radikala (C<1>-C<6>haloalkil), ili haloalkil grupa ima jedan do pet atoma ugljenika i supstituisana je jednim ili više halo radikala (C<1>-C<5>haloalkil), ili haloalkil grupa ima jedan do tri atoma ugljenika i supstituisana je jednim ili više halo radikala (C<1>-C<3>haloalkil). Halo radikali mogu biti svi isti ili halo radikali mogu biti različiti. Osim ako nije drugačije naznačeno, haloalkil grupa je opciono supstituisana.

[0097] „Fluoroalkil“ se odnosi na alkil radikal, kao što je gore definisano, koji je supstituisan jednim ili više fluoro radikala, kao što je gore definisano, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil i slično. Alkil deo fluoroalkil radikala može biti opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkil grupu.

[0099] [0041] „Heterociklil“ se odnosi na stabilan nearomatični prstenasti radikal od 3 do 18 članova koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklični radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični prstenasti sistem, koji može uključivati kondenzovane ili premošćene prstenaste sisteme. Heteroatomi u heterocikličnom radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heterociklični radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Primeri takvih heterocikličnih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso tiomorfolinil i 1,1-diokso tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, izraz „heterociklil“ treba da obuhvati heterociklil radikale kako je gore definisano, koji su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)<2>, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i pri čemu je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0101] „N-heterociklil“ ili „N-vezani heterociklil“ odnosi se na heterociklil radikal kako je gore definisano, koji sadrži najmanje jedan azot i pri čemu je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil i imidazolidinil.

[0102] „C-heterociklil“ ili „C-vezani heterociklil“ odnosi se na heterociklil radikal kako je gore definisano, koji sadrži najmanje jedan heteroatom i pri čemu je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil i slično.

[0104] „Heterociklilalkil“ se odnosi na radikal formule -R<c>-heterociklil pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heterociklil heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.

[0106] „Heterociklilalkoksi“ se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R° heterociklil pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heterociklil heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heterociklil grupu.

[0108] [0046] „Heteroaril“ se odnosi na radikal izveden iz aromatičnog prstenastog radikala od 3 do 18 članova koji sadrži dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π-elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Heteroaril uključuje kondenzovane ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heteroaril radikalu su opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena(ova). Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrokinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, izraz „heteroaril“ treba da obuhvati heteroaril radikale kako je gore definisano, koji su opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranih iz alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)<2>, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)<2>, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>R<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)<t>OR<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)<t>N(R<a>)<2>(pri čemu je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravolinijski ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i pri čemu je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0110] „N-heteroaril“ se odnosi na heteroaril radikal kako je gore definisano, koji sadrži najmanje jedan azot i pri čemu je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. N-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.

[0112] „C-heteroaril“ se odnosi na heteroaril radikal kako je gore definisano i pri čemu je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je opciono supstituisan kao što je gore opisano za heteroaril radikale.

[0114] „Heteroarilalkil“ se odnosi na radikal formule -R<c>-heteroaril, pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.

[0116] „Heteroarilalkoksi“ se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R° heteroaril, pri čemu je R<c>je alkilenski lanac kao što je gore definisano. Ako je heteroaril heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je gore definisano za heteroaril grupu.

[0118] Oblikovanja predmetnog pronalaska treba da obuhvate farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, izotopologe i stereoizomere jedinjenja koje je ovde dato.

[0120] [0052] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiva(e) so(i)“ odnosi se na so pripremljenu od farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline ili baze, uključujući neorgansku kiselinu i bazu i organsku kiselinu i bazu. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na metalne soli napravljene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli napravljene od lizina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamina) i prokaina. Pogodne netoksične kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske i organske kiseline kao što su sirćetna, alginska, antranilna, benzensulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, mravlja, fumarna, furoinska, galakturonska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, isetionska, mlečna, maleinska, jabučna, mandelinska, metansulfonska, galaktasrinska, azotna, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetna, fosforna, propionska, salicilna, stearinska, sukcinska, sulfanilna, sumporna, vinska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Specifične netoksične kiseline uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, maleinsku, fosfornu, sumpornu i metansulfonsku kiselinu. Primeri specifičnih soli stoga uključuju hidrohloridne, mravlje i mezilatne soli. Druge su dobro poznate u struci, videti na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) ili Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0122] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „stereoizomer“ ili „stereoizomerno čist“ označava jedan stereoizomer određenog jedinjenja koji je u suštini slobodan od drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereoizomerno čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar biće u suštini slobodno od suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereoizomerno čisto jedinjenje koje ima dva hiralna centra biće u suštini slobodno od drugih dijastereomera jedinjenja. Obično, stereoizomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 tež. % drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 90 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 tež. % drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 tež. % drugih stereoizomera jedinjenja, ili više od oko 97 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 tež. % drugih stereoizomera jedinjenja. Jedinjenja opisana ovde mogu imati hiralne centre i mogu se javljati kao racemati, pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri i njihove smeše. Svi takvi izomerni oblici su uključeni u ovde opisane realizacije, uključujući njihove smeše.

[0123] Upotreba stereoizomerno čistih oblika jedinjenja opisanih ovde, kao i upotreba smeša tih oblika, obuhvaćeni su ovde opisanim realizacijama. Na primer, smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera određenog jedinjenja mogu se koristiti u metodama i kompozicijama opisanim ovde. Ovi izomeri mogu biti asimetrično sintetizovani ili razdvojeni korišćenjem standardnih tehnika kao što su hiralne kolone ili hiralna sredstva za razdvajanje. Videti, npr. Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).

[0125] „Tautomeri“ se odnose na izomerne oblike jedinjenja koji su u ravnoteži jedni sa drugima. Koncentracije izomernih oblika zavisiće od okruženja u kojem se jedinjenje nalazi i mogu se razlikovati u zavisnosti od, na primer, da li je jedinjenje čvrsto ili se nalazi u organskom ili vodenom rastvoru. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu pokazivati sledeće izomerne oblike, koji se nazivaju tautomerima jedni drugih:

[0127]

[0130] Kao što je lako razumljivo stručnjaku u tehnici, širok spektar funkcionalnih grupa i drugih struktura može pokazivati tautomerizam i svi tautomeri jedinjenja su u okviru predmetnog pronalaska.

[0132] [0057] Polimeri ili slične neodređene strukture dobijene definisanjem supstituenata sa daljim supstituentima dodavanim do beskonačnosti (npr. supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan supstituisanom aril grupom, koja je dalje supstituisana supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nisu namenjeni za uključivanje ovde. Slično tome, gore navedene definicije nisu namenjene da uključuju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluora ili heteroaril grupe koje imaju dva susedna atoma kiseonika u prstenu). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati stručnjaku u tehnici.

[0134] Takođe, treba napomenuti da jedinjenja opisana ovde mogu sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti radioobeležena radioaktivnim izotopima, kao što je na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), sumpor-35 (<35>S), ili ugljenik-14 (<14>C), ili može biti izotopski obogaćen, kao što je deuterijum (<2>H), ugljenik-13 (<13>C), ili azot-15 (<15>N). Kako se ovde koristi, „izotopolog“ je izotopski obogaćeno jedinjenje. Izraz „izotopski obogaćeno“ odnosi se na atom koji ima izotopski sastav drugačiji od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. „Izotopski obogaćeno“ se takođe može odnositi na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav drugačiji od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Izraz „izotopski sastav“ odnosi se na količinu svakog izotopa prisutnog za dati atom. Radioaktivno obeležena i izotopski obogaćena jedinjenja su korisna kao terapeutski agensi, npr. terapeutski agensi za rak, istraživački reagensi, npr. reagensi za testiranje vezivanja, i dijagnostički agensi, npr. agensi za snimanje in vivo. Sve izotopske varijacije jedinjenja ovog pronalaska, bilo da su radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom ovde datih realizacija. U nekim realizacijama, dati su izotopolozi jedinjenja ovog pronalaska, na primer, izotopolozi su jedinjenja obogaćena deuterijumom, ugljenikom-13 i/ili azotom-15. Kako se ovde koristi, „deuterisan“ označava jedinjenje u kome je najmanje jedan vodonik (H) zamenjen deuterijumom (označeno sa D ili<2>H), to jest, jedinjenje je obogaćeno deuterijumom na najmanje jednoj poziciji.

[0136] Predmetni pronalazak, takođe, uključuje „deuterisane analoge“ jedinjenja ovog pronalaska u kojima je od 1 do n vodonika vezanih za atom ugljenika zamenjeno deuterijumom, pri čemu je n broj vodonika u molekulu. Kada je u jedinjenju prisutno više atoma deuterijuma, atomi deuterijuma mogu biti na istom delu molekula (na primer, na jednoj alkil grupi ili na jednom prstenu) ili na različitim delovima molekula (na primer, na odvojenim alkil grupama ili odvojenim prstenovima). Takva jedinjenja mogu pokazati povećanu otpornost na metabolizam i stoga mogu biti korisna za povećanje poluživota bilo kog jedinjenja kada se primenjuje na sisara, posebno čoveka. Videti, na primer, Foster, „Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,,“ Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na načine dobro poznate u struci, na primer korišćenjem polaznih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjeno deuterijumom.

[0137] Razume se da, nezavisno od stereoizomernog ili izotopskog sastava, svako jedinjenje koje je ovde opisano može biti obezbeđeno u obliku bilo koje od farmaceutski prihvatljivih soli o kojima se ovde raspravlja. Takođe, razume se da izotopski sastav može varirati nezavisno od stereoizomernog sastava svakog jedinjenja na koje se ovde odnosi. Dalje, izotopski sastav, iako je ograničen na one elemente prisutne u odgovarajućem jedinjenju ili njegovoj soli ovde opisanoj, može inače varirati nezavisno od izbora farmaceutski prihvatljive soli odgovarajućeg jedinjenja.

[0139] Treba napomenuti da ako postoji neslaganje između prikazane strukture i naziva te strukture, prikazanoj strukturi treba dati veću težinu.

[0141] „Lečenje“, kako se ovde koristi, znači ublažavanje, u potpunosti ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka samog poremećaja, bolesti ili stanja. U jednoj realizaciji, poremećaj je rak, kako je ovde opisano, ili njegov simptom.

[0143] „Sprečavanje/prevencija“, kako se ovde koristi, označava metod odlaganja i/ili sprečavanja početka, ponovnog pojavljivanja ili širenja, u celini ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja; sprečavanje subjekta da dobije poremećaj, bolest ili stanje; ili smanjenje rizika subjekta da dobije poremećaj, bolest ili stanje. U jednoj realizaciji, poremećaj je rak, kako je ovde opisano, ili njegovi simptomi.

[0145] Izraz „efikasna količina“ u vezi sa jedinjenjem koje je ovde opisano označava količinu sposobnu za lečenje ili sprečavanje poremećaja, bolesti ili stanja, ili njihovih simptoma, ovde opisanih.

[0147] Izraz „subjekt“ ili „pacijent“, kako se ovde koristi, obuhvata životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, životinju kao što je krava, majmun, konj, ovca, svinja, piletina, ćurka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednoj realizaciji sisar, u drugoj realizaciji čovek. U jednoj realizaciji, subjekt je čovek koji ima ili je u riziku od obolevanja od bolesti posredovane BCL6 ili njenog simptoma.

[0149] [0066] Iako različite karakteristike pronalaska mogu biti opisane u kontekstu jednog realizacija, karakteristike mogu biti date i odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj kombinaciji. Nasuprot tome, iako pronalazak može biti ovde opisan u kontekstu odvojenih realizacija radi jasnoće, pronalazak takođe može biti implementiran u jednoj realizaciji.

[0150] Jedinjenje predmetnog pronalaska

[0151] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je:

[0153]

[0155] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0156] U jednoj realizaciji, pronalazak je usmeren na:

[0158]

[0160] Ovde je otkriveno, ali se ne traži njegova zaštita, jedinjenje formule (IA):

[0162]

[0164] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

[0165] X<1>i X<2>su svaki nezavisno N ili CH, pod uslovom da je bar jedan od X<1>i X<2>je N;

[0166] R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0167] R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, -O(C<1>-C<6>alkil), -OH, halo, C<1>-C<6>haloalkil, ili C<1>-C<6>alkil-ON,

[0168] ili R<2a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju spiro C<3>-C<5>cikloalkil, ili R<2a>i R<2b>zajedno formiraju okso;

[0169] ili R<1a>i R<2a>zajedno formiraju premošćujući C<2>-C<3>alkilen;

[0170] R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0171] R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil,

[0172] ili R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju spiro C<3>-C<5>cikloalkil;

[0173] R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0174] w je 0 ili 1;

[0175] R<6>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0176] R<7>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0177] x i y su svaki nezavisno 0 ili 1, pod uslovom da x i y nisu oba 1;

[0178] R<8>je Cl ili -CN;

[0179] R<9>je F;

[0180] X<3>je N ili CH;

[0181] z je 0 ili 1;

[0182] R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno H ili halo;

[0183] R<11>je H, C<1>-C<6>alkil, -(C<1>-C<6>alkilen)-(5- do 6-člani heterociklil), -(C<1>-C<6>alkilen)-O(C<1>-C<6>alkil), C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkil-OH, ili -(C<1>-C<6>alkilen)-NH(C<1>-C<6>alkil), pri čemu heterociklil sadrži 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i S;

[0184] R<12>je H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0185] R<13>je H ili halo;

[0186] R<14>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0187] X<4>je N ili CR<15>;

[0188] R<15>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0189] X<5>i X<6>su svaki nezavisno N ili CH; i

[0190] - - - je jednostruka ili dvostruka veza;

[0191] pri čemu je jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju opciono zamenjen deuterijumom.

[0192] Ovde je otkriveno, ali se ne traži njegova zaštita, jedinjenje Formule (I):

[0194]

[0196] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

[0197] X<1>i X<2>su svaki nezavisno N ili CH, pod uslovom da barem jedan od X<1>i X<2>je N;

[0198] R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0199] R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, -OH, halo ili C<1>-C<6>alkil-ON,

[0200] ili R<2a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju spiro C<3>-C<5>cikloalkil, ili R<2a>i R<2b>zajedno formiraju okso;

[0201] ili R<1a>i R<2a>zajedno formiraju premošćujući C<2>-C<3>alkilen;

[0202] R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0203] R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil,

[0204] ili R<4a>i R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju spiro C<3>-C<5>cikloalkil; R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0205] w je 0 ili 1;

[0206] R<6>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0207] R<7>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0208] x i y su svaki nezavisno 0 ili 1, pod uslovom da x i y nisu oba 1;

[0209] R<8>je Cl ili -CN;

[0210] R<9>je F;

[0211] X<3>je N ili CH;

[0212] z je 0 ili 1;

[0213] R<10a>i R<10b>su svaki nezavisno H ili halo;

[0214] R<11>je H, C<1>-C<6>alkil, -(C<1>-C<6>alkilen)-(5- do 6-člani heterociklil), -(C<1>-C<6>alkilen)-O(C<1>-C<6>alkil), C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkil-OH, ili -(C<1>-C<6>alkilen)-NH(C<1>-C<6>alkil), pri čemu heterociklil sadrži 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i S;

[0215] R<12>je H, halo ili C<1>-C<6>alkil;

[0216] R<13>je H ili halo;

[0217] R<14>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0218] X<4>je N ili CR<15>;

[0219] R<15>je H ili C<1>-C<6>alkil;

[0220] X<5>i X<6>su svaki nezavisno N ili CH; i

[0221] - - - je jednostruka ili dvostruka veza;

[0222] pri čemu je jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju opciono zamenjen deuterijumom.

[0223] Podrazumeva se da jedinjenje opisano ovde može da uključuje zamenu jednog ili više atoma vodonika deuterijumom.

[0224] [0072] Ovde su stavljena na uvid javnosti jedinjenja u Tabeli 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenje br.70 je jedinjenje predmetnog pronalaska. Preostala jedinjenja u Tabeli 1 data su samo radi reference. Iako su određena jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku, uključujući i Tabelu 1, predstavljena kao specifični stereoizomeri i/ili u nestereohemijskom obliku, podrazumeva se da su ovde opisani bilo koji ili svi stereohemijski oblici, uključujući bilo koji enantiomerni ili dijastereomerni oblik, i bilo koji tautomeri ili drugi oblici bilo kog od jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući i Tabelu 1.

[0225] Tabela 1.

[0226]

[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0232]

[0233]

[0234]

[0235]

[0236]

[0237]

[0238]

[0239]

[0240]

[0241]

[0242]

[0243]

[0244]

[0245]

[0246]

[0247]

[0248]

[0249]

[0250]

[0251]

[0252]

[0253]

[0254]

[0255]

[0258] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0260] Sva jedinjenja koja postoje u obliku slobodne baze ili kiseline mogu se pretvoriti u svoje farmaceutski prihvatljive soli tretmanom sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom ili kiselinom metodama poznatim stručnjaku u tehnici. Soli se mogu pretvoriti u oblik slobodne baze ili kiseline standardnim tehnikama.

[0262] Postupci sinteze

[0264] [0074] Jedinjenja opisana ovde mogu se napraviti korišćenjem konvencionalnih organskih sinteza i komercijalno dostupnih polaznih materijala ili metoda koje su ovde date. Kao primer, a ne ograničenje, jedinjenja Formule (I-a) do Formule (I-h) mogu se pripremiti kao što je prikazano u Shemama 1-4, kao i u Primerima navedenim ovde. Treba napomenuti da bi stručnjak u tehnici znao kako da modifikuje postupke navedene u ilustrativnim shemama i Primerima da bi se dobili željeni proizvodi.

[0265] Shema 1.

[0267]

[0269] pri čemu X<3>, R<8>, R<9>, R<10a>, R<10b>, R<11>, R<12>, i z su kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); LG<1>je odlazeća grupa, kao što su OTs, OMs ili I; i LG<2>i LG<3>su nezavisno odlazeća grupa, kao što su F ili Cl.

[0270] Shema 2.

[0272]

[0274] pri čemu X<5>, X<6>, R<6>i R<7>su kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); LG<4>je odlazeća grupa, kao što je Br ili Cl; Y je H, C<1>-C<6>alkil, 6- ili 7-člani heterociklil ili Boc, pri čemu heterociklil sadrži 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i S; PG je zaštitna grupa kao što je Boc; R<b>predstavlja R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<5a>, R<2b>, R<3b>, R<4b>i R<5b>, kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); X

[0275]

ili NBoc; X' je CH, CH<2>, N ili NH;

[0277] je 6- ili 7-člani heterociklil; i Bn je benzil.

[0278] Shema 3.

[0279]

[0281] pri čemu je PG zaštitna grupa, kao što su Fmoc ili Boc; LG<4>je odlazeća grupa, kao što je Br ili Cl; R<6>je kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); i Y je H, C<1>-C<6>alkil, 6- ili 7-člani heterociklil ili Boc, pri čemu heterociklil sadrži 1-3 heteroatoma izabrana od N, O i S.

[0282] Shema 4.

[0284]

[0285]

[0287] pri čemu X<3>, X<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<10a>, R<10b>, R<11>, R<12>, R<13>, z su kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); LG<3>je odlazeća grupa, kao što su OTs, OMs, F, Cl ili I; R<b>predstavlja R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<5a>, R<2b>, R<3b>, R<4b>, ili R<5b>, kao što je definisano za Formulu (IA) ili Formulu (I); i

[0289]

[0291] je 6- ili 7-člani heterociklil.

[0293] Kao što je prikazano u shemi 1, jedinjenja formule (i-1) koja sadrže oksindolski motiv mogu se sintetizovati kuplovanjem indolskih derivata a sa intermedijarnim jedinjenjima b da formiraju intermedijerna jedinjenja c, koji se zatim nitriraju da bi se formirala intermedijerna jedinjenja d. Nitro grupa se redukuje da bi se formirala intermedijerna jedinjenja e, nakon čega sledi spajanje sa međuproizvodom f da bi se formirala jedinjenja Formule (i-1).

[0295] Shema 2 obezbeđuje dva puta za sintezu jedinjenja Formule (i-2) koja sadrže glutarimidni motiv. Derivati indazola g mogu se kuplovati sa intermedijarnim jedinjenjima h da bi se dobila intermedijerna jedinjenja i. Deprotekcija i dalja redukcija intermedijarnih jedinjenja i formira intermedijerna jedinjenja j, koja se podvrgavaju deprotekciji da bi se formirala jedinjenja formule (i-2). Alternativno, derivati indazola g mogu se kuplovati sa intermedijarnim jedinjenjima k da bi se dobila intermedijerna jedinjenja l. Deprotekcija i dalja redukcija intermedijarnih jedinjenja l formira intermedijerna jedinjenja i, koji se podvrgavaju deprotekciji amina da bi se formirala jedinjenja Formule (i-2).

[0296] Shema 3 obezbeđuje sintezu jedinjenja formule (i-2) koja sadrže dihidrouridinski motiv. Derivati indazola n mogu se kuplovati sa intermedijarnim jedinjenjima h da bi se dobila intermedijerna jedinjenja o, koji se podvrgavaju deprotekciji da bi se formirala intermedijerna jedinjenja p i potom se podvrgavaju deprotekciji da bi se formirala jedinjenja Formule (i-2).

[0298] Shema 4 obezbeđuje višestruke puteve za sintezu različitih jedinjenja Formule (IA) ili Formule (I). Jedinjenja Formule (i-1) mogu se kuplovati sa različitim derivatima jedinjenja Formule (i-2) (označenih kao Formula (i-2a) do Formula (i-2h)) da bi se dobila jedinjenja Formule (I-a) do Formule (I-h).

[0300] Postupci upotrebe

[0302] U nekim realizacijama predmetnog pronalaska, jedinjenje ovog pronalaska može se koristiti u postupku za modulaciju BCL6 kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. Modulacija (npr. inhibicija ili aktivacija) BCL6 može se proceniti i demonstrirati na širok spektar načina poznatih u struci. Kompleti i komercijalno dostupni testovi mogu se koristiti za određivanje da li je i u kom stepenu BCL6 moduliran (npr. inhibiran ili aktiviran).

[0304] U jednom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska može se koristiti u postupku modulacije BCL6 koji obuhvata kontaktiranje BCL6 sa efikasnom količinom jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje inhibira BCL6. U nekim realizacijama, jedinjenje izaziva degradaciju BCL6.

[0306] U nekim realizacijama, jedinjenje modulira aktivnost BCL6 za oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100%. U nekim realizacijama, jedinjenje modulira aktivnost BCL6 za 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70% ili 40-60%.

[0308] [0082] U određenim realizacijama, jedinjenje ovog pronalaska može se koristiti u postupku za razgradnju BCL6 kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. Razgradnja BCL6 može se proceniti i demonstrirati na širok spektar načina poznatih u struci. Kompleti i komercijalno dostupni testovi, uključujući testove zasnovane na ćelijama, mogu se koristiti za određivanje da li je i u kom stepenu BCL6 razgrađen.

[0310] U jednom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska može se koristiti u postupku razgradnje BCL6 koji obuhvata kontaktiranje BCL6 sa efikasnom količinom jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje delimično razgrađuje BCL6. U nekim realizacijama, jedinjenje potpuno razgrađuje BCL6.

[0312] U nekim realizacijama, jedinjenje razgrađuje BCL6 za oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100%. U nekim realizacijama, jedinjenje razgrađuje BCL6 za oko 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70% ili 40-60%.

[0314] [0085] U drugom aspektu, jedinjenje ovog pronalaska je za upotrebu u postupku za lečenje raka kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je za upotrebu u postupku za sprečavanje raka kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. Neograničavajući primeri raka uključuju karcinom skvamoznih ćelija, bazalnoćelijski karcinom, adenokarcinom, hepatocelularni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, rak bešike, rak creva, rak dojke, rak grlića materice, rak debelog creva, rak jednjaka, rak glave, rak bubrega, rak jetre, rak pluća, rak vrata, rak jajnika, rak pankreasa, rak prostate, rak želuca, leukemiju, benigni limfom, maligni limfom, Burkitov limfom, ne-Hočkinov limfom (NHL), benigni melanom, maligni melanomi, mijeloproliferativne bolesti, sarkome, Juingov sarkom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, liposarkom, miosarkome, periferni neuroepiteliom, sinovijalni sarkom, gliome, astrocitome, oligodendrogliome, ependimome, glioblastome, neuroblastome, ganglioneurome, gangliogliome, meduloblastome, tumore epifize, meningiome, meningealne sarkome, neurofibrome i švanome, rak prostate, rak materice, rak testisa, rak štitne žlezde, astrocitom, rak želuca, melanom, karcinosarkom, Hočkinovu bolest, Vilmsov tumor, teratokarcinome, akutnu limfoblastna leukemija T-ćelija (T-ALL), limfoblastni limfom T-ćelija (T-LL), periferni T-ćelijski limfom, leukemija T-ćelija kod odraslih, pre-B ALL, pre-B limfomi, difuzni B-krupnoćelijski limfom, B-ćelijska ALL, ALL pozitivna na Filadelfija hromozom, HML pozitivna na Filadelfija hromozom, folikularni limfom, limfom marginalne zone, limfom mantl ćelija, Valdenstromova makroglobulinemija, hronična limfocitna leukemija (HLL), limfom malih limfocita (MLL), intravaskularni B-krupnoćelijski limfom, leukemija B-ćelija, hronična mijeloidna leukemija i nemikrocelularni rak pluća.

[0316] U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno smanjuje obim raka (kao što je veličina tumora, brzina rasta tumora, metastaze) kod subjekta. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno stabilizuje rak (sprečava ili odlaže pogoršanje raka). U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno odlaže pojavu ili ponovnu pojavu raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno usporava progresiju raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno obezbeđuje delimičnu remisiju raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno obezbeđuje potpunu remisiju raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno smanjuje dozu jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno pojačava efekat drugog leka koji se koristi za lečenje raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno odlaže progresiju raka. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno povećava kvalitet života subjekta koji ima rak. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno produžava preživljavanje subjekta koji ima rak.

[0318] U nekim aspektima, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku usporavanja progresije raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku stabilizacije raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, metod sprečava progresiju raka. U nekim realizacijama, postupak odlaže progresiju raka. U nekim realizacijama, postupak obezbeđuje delimičnu ili potpunu remisiju raka.

[0320] U drugom aspektu, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku odlaganja pojave ili ponovne pojave raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu.

[0322] [0089] U daljim aspektima, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku smanjenja doze jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku pojačavanja efekta drugog leka koji se koristi za lečenje raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu.

[0324] Takođe je ovde dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku odlaganja progresije raka kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, metod povećava kvalitet života subjekta koji ima rak. U nekim realizacijama, metod produžava preživljavanje subjekta koji ima rak.

[0326] U daljem aspektu, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku za sprečavanje autoimune bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja. Autoimune bolesti mogu se podeliti u dve kategorije. Organo-specifične autoimune bolesti nastaju kada imuni sistem cilja određene ćelije, tkiva ili organe. Generalizovane autoimune bolesti nastaju kada imuni sistem napada telo bez razlikovanja različitih tipova tkiva ili ciljnih ćelija. Primeri organo-specifičnih autoimunih bolesti uključuju atopijski dermatitis, astmu, insulin-zavisni dijabetes, Hašimotov tireoiditis, Grejvsovu bolest, pernicioznu anemiju, mijasteniju gravis, pemfigus vulgaris i Kronovu bolest. Primeri generalizovanih autoimunih bolesti uključuju sistemski eritemski lupus (SLE), reumatoidni artritis, sklerodermu, sarkoidozu i Gilen-Bareov sindrom (GBS). Predmetni pronalazak obuhvata lečenje svih vrsta autoimunih bolesti, uključujući organ-specifične i opšte autoimune bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, eritemski lupus, ankilozni spondilitis, Šagasovu bolest, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, Kronovu bolest, dermatomiozitis, dijabetes melitus tipa 1, endometriozu, Gudpasterov sindrom, Grejvsovu bolest, Gilen-Bareov sindrom (GBS), Hašimotovu bolest, hidradenitis supurativa, Kavasakijevu bolest, IgA nefropatiju, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, intersticijalni cistitis, mešovitu bolest vezivnog tkiva, morfeju, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, narkolepsiju, neuromiotoniju, pemfigus vulgaris, pernicioznu anemiju, psorijazu, psorijatični artritis, polimiozitis, primarnu bilijarnu cirozu, relapsni polihondritis, reumatoidni artritis, sarkoidozu, šizofreniju, sklerodermu, Sjogrenov sindrom, sindrom ukočene osobe, temporalni arteritis, ulcerozni kolitis, vaskulitis, vitiligo i Vegenerovu granulomatozu.

[0327] U drugom aspektu, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje stanja povezanog sa TH17, kao što je autoimuno stanje povezano sa TH17, kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja.

[0329] U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno smanjuje ili smanjuje simptome autoimune bolesti (kao što su upala, hronična groznica, malaksalost, bolovi u zglobovima, mijalgije i umor) kod subjekta. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno skraćuje ili smanjuje trajanje simptoma autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno eliminiše simptome autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno odlaže pojavu ili ponovnu pojavu autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno usporava progresiju autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno smanjuje dozu jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno pojačava efekat drugog leka koji se koristi za lečenje autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno odlaže progresiju autoimune bolesti. U nekim realizacijama, davanje jedinjenja subjektu kome je to potrebno povećava kvalitet života subjekta koji ima autoimunu bolest.

[0331] U nekim aspektima, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku usporavanja progresije autoimune bolesti kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku stabilizacije autoimune bolesti kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, metod sprečava progresiju autoimune bolesti. U nekim realizacijama, postupak odlaže progresiju autoimune bolesti. U nekim realizacijama, metod povećava kvalitet života subjekta koji ima autoimunu bolest.

[0333] U daljim aspektima, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku smanjenja doze jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje autoimune bolesti kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu. U nekim realizacijama, ovde je dato jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u postupku pojačavanja efekta drugog leka koji se koristi za lečenje autoimune bolesti kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata davanje jedinjenja subjektu.

[0334] Farmaceutske kompozicije i putevi primene

[0336] Jedinjenje koje je ovde dato može se primeniti subjektu oralno, lokalno ili parenteralno u konvencionalnom obliku preparata, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prah, pastile, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kreme, losioni, masti, gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije.

[0338] Jedinjenje opisano ovde može se primeniti subjektu oralno, lokalno ili parenteralno u konvencionalnom obliku preparata, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prah, pastile, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kreme, losioni, masti, gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije mogu se pripremiti postupcima koji se uobičajeno koriste korišćenjem konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što je ekscipijens. (npr. saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), vezivo (npr. celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, guma arabika, polietilenglikol, saharoza ili skrob), dezintegrator (npr. skrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikant (npr. magnezijum stearat, laka bezvodna silicijumska kiselina, talk ili natrijum lauril sulfat), sredstvo za poboljšanje ukusa (npr. limunska kiselina, mentol, glicin ili prah pomorandže), konzervans (npr. natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizator (npr. limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina), sredstvo za suspendovanje (npr. metilceluloza, polivinilpiroliklon ili aluminijum stearat), disperziono sredstvo (npr. hidroksipropilmetilceluloza), razblaživač (npr. voda) i bazni vosak (npr. kakao puter, beli vazelin ili polietilen glikol). Efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji može biti na nivou koji će ostvariti željeni efekat; na primer, od oko 0,005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta u jediničnoj dozi za oralnu i parenteralnu primenu.

[0340] [0098] Doza jedinjenja koja se daje subjektu je prilično promenljiva i može biti predmet procene zdravstvenog radnika. Generalno, jedinjenje opisano ovde može se primenjivati jedan do četiri puta dnevno u dozi od oko 0,001 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta, ali gore navedena doza može se pravilno menjati u zavisnosti od starosti, telesne težine i medicinskog stanja subjekta i vrste primene. U jednoj realizaciji, doza je oko 0,001 mg/kg telesne težine subjekta do oko 5 mg/kg telesne težine subjekta, oko 0,01 mg/kg telesne težine subjekta do oko 5 mg/kg telesne težine subjekta, oko 0,05 mg/kg telesne težine subjekta do oko 1 mg/kg telesne težine subjekta, oko 0,1 mg/kg telesne težine subjekta do oko 0,75 mg/kg telesne težine subjekta ili oko 0,25 mg/kg telesne težine subjekta do oko 0,5 mg/kg telesne težine subjekta. U jednoj realizaciji, daje se jedna doza dnevno. U svakom datom slučaju, količina primenjenog jedinjenja zavisiće od faktora kao što su rastvorljivost aktivne komponente, korišćena formulacija i način primene.

[0342] U nekim realizacijama, jedinjenje se daje subjektu u dozi od oko 0,01 mg/dan do oko 750 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 375 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 150 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 75 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 50 mg/dan, od oko 0,1 mg/dan do oko 25 mg/dan ili od oko 0,1 mg/dan do oko 10 mg/dan.

[0344] U drugoj realizaciji, ovde su date formulacije jediničnih doza koje sadrže između oko 0,1 mg i 500 mg, oko 1 mg i 250 mg, oko 1 mg i oko 100 mg, oko 1 mg i oko 50 mg, oko 1 mg i oko 25 mg, ili između oko 1 mg i oko 10 mg jedinjenja.

[0346] U posebnoj realizaciji, ovde su date formulacije jedinične doze koje sadrže oko 0,1 mg ili 100 mg jedinjenja.

[0348] U drugoj realizaciji, ovde su date formulacije jediničnih doza koje sadrže 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg jedinjenja.

[0350] Jedinjenje se može davati jednom, dva puta, tri, četiri ili više puta dnevno. U posebnoj realizaciji, doze od 100 mg ili manje se daju jednom dnevno, a doze veće od 100 mg se daju dva puta dnevno u količini jednakoj polovini ukupne dnevne doze.

[0352] Jedinjenje se može davati oralno iz razloga praktičnosti. U jednoj realizaciji, kada se daje oralno, jedinjenje se primenjuje sa obrokom i vodom. U drugoj realizaciji, jedinjenje se disperguje u vodi ili soku. (npr. sok od jabuke ili sok od pomorandže) ili bilo kojoj drugoj tečnost i daje se oralno kao rastvor ili suspenzija.

[0354] [0105] Jedinjenje opisano ovde može se, takođe, primenjivati intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravensko, subkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, mukozno, inhalacijom ili lokalno na uši, nos, oči ili kožu. Način primene je prepušten zdravstvenom radniku i može delimično zavisiti od mesta medicinskog stanja.

[0356] U jednoj realizaciji, ovde su date kapsule koje sadrže jedinjenje bez dodatnog nosača, ekscipijensa ili vehikuluma.

[0358] U drugoj realizaciji, ovde su date kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum, pri čemu farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum može da sadrži ekscipijens, razblaživač ili njihovu smešu. U jednoj realizaciji, kompozicija je farmaceutska kompozicija.

[0360] Kompozicije mogu biti u obliku tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, pastila, supozitorija i suspenzija i slično. Kompozicije mogu biti formulisane tako da sadrže dnevnu dozu ili pogodan deo dnevne doze u jedinici doze, koja može biti jedna tableta ili kapsula ili pogodna zapremina tečnosti. U jednoj realizaciji, rastvori se pripremaju od soli rastvorljivih u vodi, kao što je hidrohloridna so. Generalno, sve kompozicije se pripremaju prema poznatim metodama u farmaceutskoj hemiji. Kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja sa odgovarajućim nosačem ili razblaživačem i punjenjem odgovarajuće količine smeše u kapsule. Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, inertne praškaste supstance kao što je skrob mnogih različitih vrsta, praškasta celuloza, posebno kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao što su fruktoza, manitol i saharoza, brašno od žitarica i slični jestivi prahovi.

[0362] Tablete se mogu pripremiti direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično uključuju razblaživače, veziva, maziva i dezintegratore, kao i samo jedinjenje. Uobičajeni razblaživači uključuju, na primer, različite vrste skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što je natrijum hlorid i šećer u prahu. Derivati celuloze u prahu su, takođe, korisni. Uobičajena veziva za tablete su supstance kao što su skrob, želatin i šećeri kao što su laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetičke gume su, takođe, pogodne, uključujući akaciju, alginati, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi takođe mogu poslužiti kao veziva.

[0364] [0110] U formulaciji tableta može biti neophodan lubrikant kako bi se sprečilo da se tableta i proboji zalepe za boju. Lubrikant se može odabrati između klizavih čvrstih materija kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Dezintegratori tableta su supstance koje bubre kada se pokvase kako bi razbile tabletu i oslobodile jedinjenje. One uključuju skrobove, gline, celuloze, algine i gume. Konkretnije, mogu se koristiti kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, drvena celuloza, praškasti prirodni sunđer, katjonske izmenjivačke smole, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, na primer, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene šećerom kao aromom i zaptivačem ili zaštitnim sredstvima koja formiraju film kako bi se modifikovala svojstva rastvaranja tablete. Kompozicije se takođe mogu formulisati kao tablete za žvakanje, na primer, upotrebom supstanci kao što je manitol u formulaciji.

[0366] Kada je poželjno da se jedinjenje primeni kao supozitorija, mogu se koristiti tipične baze. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, koja se može modifikovati dodatkom voskova kako bi se blago podigla tačka topljenja. Baze za supozitorije koje se mešaju sa vodom, a koje sadrže, posebno, polietilen glikole različitih molekulskih težina, široko se koriste.

[0368] Dejstvo jedinjenja može se odložiti ili produžiti pravilnom formulacijom. Na primer, sporo rastvorljiva peleta jedinjenja može se pripremiti i ugraditi u tabletu ili kapsulu, ili kao implantabilni uređaj sa sporim oslobađanjem. Tehnika takođe uključuje pravljenje peleta sa nekoliko različitih brzina rastvaranja i punjenje kapsula smešom peleta. Tablete ili kapsule mogu biti obložene filmom koji se odupire rastvaranju tokom predvidljivog vremenskog perioda. Čak se i parenteralni preparati mogu napraviti dugotrajno dejstvo, rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanim ili emulgovanim nosačima koji mu omogućavaju da se sporo disperguje u serumu.

[0370] PRIMERI

[0372] Sledeći primeri su predstavljeni kao ilustracija, a ne kao ograničenje. Jedinjenja su imenovana korišćenjem alata za automatsko generisanje imena koji je dostupan u ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), a koji generiše sistematska imena za hemijske strukture, uz podršku za Kan-Ingold-Prelogova (Cahn-Ingold-Prelog) pravila za stereohemiju. Stručnjak u tehnici može da izmeni postupke navedene u prikazanim primerima kako bi došao do željenih proizvoda. Sva primerna jedinjenja, osim jedinjenja pronalaska koje je posebno naznačeno, spadaju van obima zahteva i data su samo kao referenca.

[0373] Soli jedinjenja opisanih ovde mogu se pripremiti standardnim metodama, kao što je uključivanje kiseline (na primer, TFA, mravlje kiseline ili HCl) u mobilne faze tokom hromatografskog prečišćavanja ili mešanje proizvoda nakon hromatografskog prečišćavanja, sa rastvorom kiseline (na primer, vodenim HCl).

[0374] Sledeće skraćenice mogu biti relevantne za prijavu.

[0375] Skraćenice

[0376]

[0377] ACN, MeCN - acetonitril

[0378] AcOH - sirćetna kiselina

[0379] anh - bezvodni

[0380] atm - atmosferski pritisak

[0381] BF<3>OEt<2>- bor trifluorid eterat

[0382] BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil

[0383] BOC - terc-butiloksikarbonil

[0384] CBM – deo koji vezuje cereblon

[0385] Cbz-Cl - benzil hloroformat

[0386] CDI - 1,1'-karbonildiimidazol

[0387] CPhos -2'-(dicikloheksilfosfanil)-N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil[1,1'-bifenil]-2,6-diamin

[0388] DBU - 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en

[0389] DCE - 1,2-dihloretan

[0390] DCM - dihlorometan

[0391] DIPEA - N,N-diizopropiletilamin

[0392] DMA - N,N-dimetilacetamid

[0393] DMAP - 4-dimetilaminopiridin

[0394] DMEDA - 1,2-dimetiletilendiamin

[0395] DMF - dimetilformamid

[0396] DMSO - dimetil sulfoksid

[0397] EDC - etilen dihlorid

[0398] Eq ili equiv - ekvivalenti

[0399] ESI - elektrosprej jonizacija

[0400] Et<3>N - trietilamin

[0401] Et<2>O - dietil etar

[0402] EtOAc ili EA - etil acetat

[0403] EtOH - etanol

[0404] FA - mravlja kiselina

[0405] h ili hrs – sat(i)

[0406] HATU - N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid

[0407] Hex - heksani

[0408] HPLC - tečna hromatografija visokih performansi

[0409] iPrOH - izopropanol

[0410] Josipos Pd G3 - {(R)-1-[(Sp)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfin}[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat

[0411] LCMS - tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom

[0412] LHDMS - litijum bis(trimetilsilil)amid

[0413] M - molarnost

[0414] mCPBA - meta-hloroperoksibenzoeva kiselina

[0415] MeOH - metanol

[0416] MeTHF - 2-metiltetrahidrofuran

[0417] min - minut

[0418] MS - masena spektrometrija

[0419] N - normalnost

[0420] NaOtBu - natrijum terc-butoksid

[0421] NBS - N-bromosukcinimid

[0422] NIS - N-jodosukcinimid

[0423] NMP - N-metil-2-pirolidon

[0424] oMe - mezilat

[0425] oTs - tozilat

[0426] Pd<2>dba<3>- tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

[0427] Pd-Rufos-G3 - (2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil)(2-(2'-amino-1,1'-bifenil))paladijum(II) metansulfonat

[0428] PE, pet etar - petrolej etar

[0429] quant. - kvantitativni

[0430] RBF - tikvice sa okruglim dnom

[0431] rt ili RT - sobna temperatura

[0432] Rt. - vreme zadržavanja

[0433] SFC - superkritična fluidna hromatografija

[0434] SM - početni materijal

[0435] SNAr - nukleofilna aromatična supstitucija

[0436] TBAB - tetrabutilamonijum bromid

[0437] tBuOH - terc-butanol

[0438] TEA - trimetilamin

[0439] THA - trifluorosirćetna kiselina

[0440] THF - tetrahidrofuran

[0441] TLC xantphos XPhos Pd G3 - tankoslojna hromatografija

[0442] Sintetički primeri

[0443] Opšti postupak 1: Prvo SNar na pirimidin.

[0444]

[0446]

[0448] U smešu 5-amino-1-metilindolin-2-ona (1 ekvivalent) u suvom tetrahidrofuranu [0,4 M] na -40 °C dodat je DIPEA (1,1 ekvivalent). Rastvor 5-hloro-2,4-difluoropirimidina (1 ekvivalent) u suvom tetrahidrofuranu [1,5 M] polako je dodat u gornju smešu i ostavljeno je da se polako zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je filtrirana i isprana acetonitrilom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žućkasto-smeđa čvrsta supstanca.

[0449] Opšti postupak 2: Buhvaldovo (Buchwald) kuplovanje amina sa indazolom CBM.

[0451]

[0454] [0120] Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola 1a (1,1 ekvivalent), amina (1,0 ekvivalent), Ruphos-Pd-G3 (0,20 ekvivalent) i NaOtBu (1,5 ekvivalent) u 1,4-dioksanu [0,3M] je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana na celitu, a filter kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0456] Opšti postupak 3: Metilacija amina

[0458]

[0460]

[0463] U rastvor amina (1,0 ekvivalent, 14,2 mmol) u DMF [0,15M] dodat je NaH (4,4 ekvivalenta) i mešano je na 0 °C tokom 1 sata. U smešu je dodat jodmetan (2,8 ekvivalenta) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom i ekstrahovana sa EA. Ekstrakti su spojeni i isprani rastvorom soli, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA (15:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0465] Opšti postupak 4: Redukcija CBM vodonikom.

[0467]

[0470] Smeša indazolnog intermedijera (1,0 ekvivalent) i Pd/C (10 tež. % paladijuma; 40 tež. %) u EtOH:THF (1: 1,5; [0,05 M]) je podvrgnuta vodoniku (1 atm) na 50 °C tokom 4 sata. Smeša je degasirana azotom i filtrirana kroz celit. Filter kolač je ispran sekvencijalno sa EtOH i THF. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0471] Opšti postupak 5: Deprotekcija BOC pomoću HCl ili TFA.

[0473]

[0476] U rastvor BOC zaštićenog amina (1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu [0,3 M] dodat je 4N HCl u 1,4-dioksanu (14 ekv.), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (kvant.) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0478] Opšti postupak 6: SNAr dekorisanog TBM sa CBM.

[0480]

[0482]

[0485] Rastvor amin hidrohlorida (1,0 ekv), hloro/fluoro pirimidina (1,0 ekv), N,N-diizopropiletilamina (3 do 5 ekv) u DMSO [0,1-0,2 M] je mešan na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobila jedinjenja iz naslova.

[0487] Primer i-1. Sinteza intermedijera 1: 3-(1-metil-6-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid

[0488] Korak 1: Sinteza terc-butil (1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-4-il)(metil)karbamata. 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol (300 mg, 0,6000 mmol), terc-butil N-metil-N-(piperidin-4-il)karbamat (192,72 mg, 0,9000 mmol), cezijum karbonat (390,68 mg, 1,2 mmol) i RuPhos-Pd-G3 (50,14 mg, 0,0600 mmol) su dodati u bočicu od 1 drama i produvavani azotom 1 minut. Nakon toga, dodat je 1,4-dioksan (0,8 ml) i reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noći. Proizvod je prečišćen iz sirove smeše korišćenjem kolonske hromatografije (10 g SNAP kertridž, 0-7% metanol/DCM 25 CV, 7% metanol/DCM 10 CV) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 0,1673 mmol, prinos 27,8%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 634.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.89 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.26 - 7.51 (m, 11 H), 6.88 (d, J=1.59 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.17, 1.96 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=13.57 Hz, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 3.87 (br d, J=12.59 Hz, 2 H), 2.77 (br t, J=11.55 Hz, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 1.71 - 1.89 (m, 2 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).

[0490] Korak 2: Sinteza terc-butil (1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-4-il)(metil)karbamata. Terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamat (106 mg, 0,1700 mmol) i etanol (4,1813 ml) su rastvoreni u bočici od 40 ml opremljenoj mešalicom. Smeša je pročišćena azotom i dodat je paladijum na uglju (17,8 mg, 0,1700 mmol). Smeša je ponovo pročišćena azotom, a zatim vodonikom. Reakcija je mešana pod balonom vodonika preko noći. Suspendovana smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je napunjen na SNAP25G kolonu i prečišćen sa 0-50% EtOAc/heks sa 2-5% MeOH aditiva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 0,110 mmol, prinos 65,6%) kao žuto ulje.

[0492] Korak 3: Sinteza 3-(1-metil-6-(4-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida. Terc-butil N-[1-[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamat (50 mg, 0,1100 mmol) je dodat u bočicu opremljenu mešalicom i dodat je dihlorometan (1 ml). Zatim je smeši dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0,4400 mmol) i mešano je 2 sata. Mešalica je uklonjena i rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 0,107 mmol, prinos 97,6%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0493] Primer i-2. Sinteza intermedijera 2: 3-(1-metil-6-(piperidin-4-ilamino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida

[0495]

[0498] Korak 1: Sinteza 6-bromo-3-jodo-1-metil-indazola. U rastvor 6-bromo-1-metil-indazola (8,00 g, 37,9 mmol) u DMF (100 ml) dodat je NIS (25,58 g, 113,7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C tokom jednog dana, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-20% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,95 g, 14,7 mmol, prinos 39%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>336.90.

[0500] Korak 2: Sinteza 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola. U rastvor 6-bromo-3-jodo-1-metil-indazola (2 g, 5,94 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) i vodi (3 ml) dodata je (2,6-dibenziloksi-3-piridil)boronska kiselina (1,99 g, 5,94 mmol), kalijum-fosfat (3,78 g, 17,81 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ii) (0,43 g, 0,5900 mmol) pod azotom.<2>, zatim je smeša mešana na 80 °C tokom 17 sati pod N<2>. LCMS je pokazala da je reaktant potpuno potrošen, a željeni MS je glavni pik. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom (3x 40 mL), ispran rastvorom soli (2x 40 mL), osušen preko bezvodnog Na<2>SO<4>i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, gradijent: 0-30% etil acetat u petrolej etru) do jedinjenja iz naslova (2,1 g, 4,20 mmol, prinos 71%) kao bledožute čvrste supstance. MS (ES) [M+H]<+>500.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 10H), 7.12 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).

[0501] [0136] Korak 3: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilat. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazola (4,0 g, 7,99 mmol), terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata (1,92 g, 9,59 mmol), XPhos-Pd-G3 (1,35 g, 1,6 mmol) i Cs<2>CO<3>(5.2 g, 15,99 mmol) u 1,4-dioksanu (53,292 ml) je zagrejana na 110 °C tokom 28 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-90% etil acetata u heksanu da bi se dobio terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilat (2,81 g, 4,53 mmol, prinos 57%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>: 620.4;<1>H NMR (500 MHz, CDCl<3>) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 7H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.06 (br, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (br, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 13.0, 2.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

[0503] Korak 4: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilat. Smeša terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata (600 mg, 0,970 mmol) i Perlmanovog katalizatora (167 mg, 0,240 mmol) u THF (5 ml) i etanolu (3 ml) je podvrgnuta hidrogenaciji na 1 atm i 50 °C tokom 4 sata. U ovom trenutku, primećen je samo alkenski proizvod. Dodat je dodatni Perlmanov katalizator (33,4 mg, 0,0500 mmol) i smeša je podvrgnuta hidrogenaciji na 1 atm i 50 °C tokom 24 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH:MeCN (odnos 1:1, 3 x 50,0 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilat (495 mg, 0,9496 mmol, prinos 98,085%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>: 442.4;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (br, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.19 (m, 3H).

[0505] [0138] Korak 5: Sinteza 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohloridne soli. U rastvor terc-butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata (1,22 g, 2,76 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) dodat je vodonik hlorovodonik 4N u 1,4-dioksanu (3,45 ml, 13,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, 2,65 mmol, prinos 96%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 342.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H), 9.01 (br d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.76 - 8.95 (m, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 6.72 (br s, 3 H), 4.21 - 4.30 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.32 (br d, J=12.59 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J=10.39 Hz, 2 H), 2.55 - 2.69 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 3 H), 1.72 (br s, 2 H).

[0507] Primer i-3. Sinteza intermedijera 3: 3-(6-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona

[0509]

[0512] Korak 1: Sinteza terc-butil (3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)karbamata. 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (160 g, 320 mmol) je dodat u 1,4-dioksan (1600 ml) u višegrli RBF od 3000 ml opremljen refluksnim kondenzatorom pod N<2>atm. sa mehaničkim mešanjem. Zatim je dodat terc-butil karbamat (56,2 g, 480 mmol), a zatim K<2>CO<3>(133 g, 959 mmol) i zatim produvano 5 minuta, nakon čega je dodat XPhos Pd G2 (25,2 g, 32,0 mmol), ponovo produvano 5 minuta, a zatim refluksovano na 110 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj, isprana etil acetatom. Dobijeni filtrat je uparen da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen korišćenjem ISCO na silika gelu sa PE/EtOAc kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (148 g, 275 mmol, prinos 86%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 537.30 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.5 (s, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.28 - 7.54 (m, 12 H), 6.94 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.41-5.45 (d, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.37 (s, 1H).

[0514] Korak 2: Sinteza terc-butil (3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)karbamata. U bocu je dodat terc-butil (3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)karbamat (25 g, 46,6 mmol) i THF (500 ml). Ova smeša je produvana azotom tokom 5 minuta, a zatim je dodat paladijum na ugljeniku (24,79 g, 23,29 mmol) i zatim mešana pod H<2>atm. preko noći na 55 °C. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa THF (2 L), a zatim je dobijeni filtrat uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,69 g, 43,8 mmol, prinos 94%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 359.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.57 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.30 - 2.70 (m, 2 H) 2.13 - 2.37 (m, 2 H), 1.36 (s, 9H).

[0515] Korak 3: Sinteza 3-(6-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, HCl soli. terc-butil (3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)karbamat (25 g, 69,8 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (250 ml) u 2-litarskoj RBF posudi uz magnetno mešanje. HCl (4M u dioksanu) (250 ml, 69,8 mmol) je polako dodata, a zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Nakon ovog vremena, smeša je filtrirana, a zatim su dobijene čvrste materije rastvorene u metanolu, dobro mešane 20 minuta i ponovo filtrirane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 g, 57,2 mmol, prinos 82%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.82 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.08 - 7.11 (d 1 H), 4.39 - 4.43 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.50 - 2.73 (m, 2 H), 2.38 - 2.40 (m, 1 H), 2.18 - 2.36 (m, 1 H).

[0517] Primer i-4. Sinteza intermedijera 4: 3-(1-metil-6-(metil(piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida

[0519]

[0522] Korak 1: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazola (500 mg, 1 mmol), terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata (240 mg, 1,2 mmol), RuPhos-Pd-G3 (83 mg, 0,1000 mmol) i Cs<2>CO<3>(651 mg, 2 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) je zagrejana na 90 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 89%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl<3>) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 8H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.00 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>620.5.

[0523] Korak 2: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]piperidin-1-karboksilata. Rastvoru tert-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata (550 mg, 0,89 mmol) u DMSO (3,6 ml) i sirćetnoj kiselini (0,9 ml) sekvencijalno su dodati vodeni rastvor formaldehida (0,13 ml, 1,8 mmol) i NaBH(OAc)<3>(282 mg, 1,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodati su voda (10 ml) i EtOAc (25 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>(5 mL), vodom (3 x 5 mL), rastvorom soli (5 mL), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (467 mg, prinos 83%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.29 -7.23 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) [M+H]<+>635.5.

[0525] Korak 3: terc-Butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metilamino]piperidin-1-karboksilat. Smeša terc-butil 4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]-metil-amino]piperidin-1-karboksilata (467 mg, 0,74 mmol) i 20% Pd(OH)<2>/C (117 mg, 25 težinskih%) u THF (7 mL) i EtOH (7 mL) je podvrgnuta hidrogenaciji na 1 atm i 50 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana smešom MeCN i MeOH (1:1, 3 x 10 mL), a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu korišćenjem gradijenta od 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (258 mg, 77%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) [M+H]<+>456.3.

[0527] [0147] Korak 4: Sinteza 3-[1-metil-6-[metil(4-piperidil)amino]indazol-3-il]piperidin-2,6-diona; hidrohlorid. U rastvor terc-butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]piperidin-1-karboksilata (258 mg, 0,57 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodato je 4M HCl u 1,4-dioksanu (1,42 ml, 5,66 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 3 sata, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Dodat je Et<2>O (5 x mL) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran sa 1,4-dioksanom (3 x 1 mL) i Et<2>O (10 x 2 mL), zatim osušeno pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (217 mg, 92%) kao čvrsta supstanca .<1>H NMR (400 MHz, D<2>O) δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). Napomena: zamenljivi protoni nisu primećeni, sadrži < 1 tež. % 1,4-dioksana. MS (ESI) [M+H]<+>356.2.

[0529] Primer i-5. Sinteza intermedijera 5: 5-amino-1-(2-morfolinoetil)indolin-2-ona

[0531]

[0534] Korak 1: Sinteza 1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindolin-2-ona. U mešani rastvor trifenilfosfina (1,104 g, 4,21 mmol) u THF (20 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (1,091 ml, 5,61 mmol) kap po kap na 0 °C pod azotom i mešano 20 minuta. Zatim je dodat 2-morfolinoetan-1-ol (736 mg, 5,61 mmol) i mešano je 15 minuta. Nakon toga, dodat je 5-nitroindolin-2-on (500 mg, 2,81 mmol) i polako zagrejan na 25 °C i mešan 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 60-80% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (273 mg, 0,937 mmol, prinos 24%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>292.0.

[0536] [0150] Korak 2: Sinteza 5-amino-1-(2-morfolinoetil)indolin-2-ona. U suspenziju 1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindolin-2-ona (300 mg, 1,030 mmol) u etanolu (5,0 ml) i THF (5,0 ml) uz mešanje dodat je 10% Pd/C (150 mg) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 8 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a celitni jastučić je ispran etanolom (2 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 1,071 mmol, prinos 45%) kao siva tečnost. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>262.2.

[0538] Primer i-6. Sinteza intermedijera 6: 5-amino-1-(4,4,4-trifluorobutil)indolin-2-ona

[0540]

[0543] Korak 1: Sinteza 5-amino-1-(4,4,4-trifluorobutil)indolin-2-ona Sinteza naslovnog jedinjenja je izvršena analogno Intermedijeru 5 i korišćenjem 4,4,4-trifluorobutan-1-ola kao početnog materijala.

[0545] Primer i-7. Sinteza intermedijera 7: 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-on

[0547]

[0550] Korak 1: Sinteza 6-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. U rastvor 6-fluoro-1-metilindolin-2-ona (100 mg, 0,605 mmol) u TFA (1 ml) dodat je natrijum nitrat (51,5 mg, 0,605 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 0,476 mmol, prinos 79%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 211.0 [M+H]-;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (br d, J=7.46 Hz, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 43 H), 3.24 (s, 3 H).

[0552] [0155] Korak 2: Sinteza 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Suspenzija 6-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (100 mg, 0,476 mmol) u metanolu (10 ml) je mešana sa paladijumom na uglju (50,6 mg, 0,476 mmol) pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana. Koncentrovanje filtrata pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova (80 mg, 0,444 mmol, prinos 93%) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/z 181,2 [M+H]<+>.

[0554] Primer i-8. Sinteza intermedijera 8: 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-ona

[0556]

[0559] Korak 1: Sinteza 7-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Suspenziji 7-fluoroindolin-2-ona (0,400 g, 2,65 mmol) u vodi (10 ml) dodat je natrijum hidroksid 1N (3,97 ml, 3,97 mmol) i dimetil sulfat (0,379 ml, 3,97 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 40 minuta. LCMS je pokazao da je reakcija bila nepotpuna, sa 20% preostalog SM. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen (bezvodni natrijum sulfat), filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-50% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova, 7-fluoro-1-metilindolin-2-on (0,3 g, 1,82 mmol, prinos 69%), kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 331,2 [M+H]<+>.

[0561] Korak 2: Sinteza 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Sinteza naslovnog jedinjenja je izvršena analogno Intermedijera 7 koristeći 7-fluoro-1-metilindolin-2-on kao početni materijal.

[0563] Primer i-9. Sinteza intermedijera 9: 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-ona

[0565]

[0568] [0160] Korak 1: Sinteza 4-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Suspenziji 4-fluoroindolin-2-ona (1,0 g, 6,62 mmol) u vodi (18 ml) dodat je natrijum hidroksid 1N (9,92 ml, 9,92 mmol) i dimetil sulfat (0,695 ml, 7,28 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 40 minuta. LCMS je pokazao da je reakcija bila nepotpuna, sa 20% preostalog SM. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen (bezvodni magnezijum sulfat), filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-50% etil acetat u heksanu). Koncentrovanje željenih frakcija pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova (1,48 g, 100%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/z 166,2 [M+H]<+>.

[0570] Korak 2: Sinteza 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. U rastvor 4-fluoro-1-metilindolin-2-ona (0,68 g, 4,12 mmol) u sumpornoj kiselini (10 ml) na -30 °C polako je dodata azotna kiselina 90% (0,195 ml, 4,53 mmol) u sumpornoj kiselini 98 (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -30 °C i ostavljena da se zagreje do 0 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana na 100 g leda, zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Spojene organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-on (0,260 g, 1,24 mmol, prinos 30,0%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 211,2 [M+H]<+>.

[0572] Korak 3: Sinteza 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Suspenzija 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (60 mg, 0,285 mmol) u metanolu (10 ml) je mešana sa paladijumom na uglju (30,4 mg, 0,285 mmol) pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana. Koncentrovanjem eluta pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova (44 mg, 0,244 mmol, prinos 86%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 181.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.68 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.04 (s, 3H).

[0574] Primer i-10. Sinteza intermedijera 10: 5-amino-1-izopropilindolin-2-ona

[0575] Korak 1: Sinteza 1-izopropil-5-nitroindolin-2-ona. Rastvor 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (0,5 g, 2,51 mmol), propan-2-amina (0,445 g, 7,53 mmol) u DMSO (4 ml) je mešan na 60 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen (bezvodni natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijena je 2-(2-(izopropilamino)-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (0,528 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca. Čvrsta 2-(2-(izopropilamino)-5-nitrofenil)sirćetna kiselina (0,528 g) je zatim mešana sa 2 N HCl (10 ml) na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,45 g, 2,043 mmol, prinos 81%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 221,2 [M+H]<+>.

[0577] Korak 2: Sinteza 5-amino-1-izopropilindolin-2-ona Suspenzija 1-izopropil-5-nitroindolin-2-ona (450 mg, 2,043 mmol) u metanolu (10 ml) je mešana sa paladijumom na uglju (217 mg, 2,043 mmol) pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana. Koncentrovanjem eluta pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova 5-amino-1-izopropilindolin-2-on (350 mg, 1,840 mmol, prinos 90%) kao beličasta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 191,2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,80 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J=8,31, 2,32 Hz, 1 H), 4,72 (br s, 2 H), 4,45 (spt, J=6,99 Hz, 1 H), 3,35 (s, 2 H), 1,34 (d, J=7,09 Hz, 6 H).

[0579] Primer i-11. Sinteza intermedijera 11: 5-amino-1-etilindolin-2-on

[0581]

[0584] Korak 1: Sinteza 5-amino-1-etilindolin-2-ona Sinteza naslovnog jedinjenja je izvršena analogno Intermedijeru 10 i korišćenjem etanamin hidrohlorida kao početnog materijala.

[0586] Primer i-12. Sinteza intermedijera 12: 5-amino-1-(2-hidroksietil)indolin-2-on

[0587]

[0590] Korak 1: Sinteza 5-amino-1-(2-hidroksietil)indolin-2-ona Sinteza naslovnog jedinjenja je izvršena analogno Intermedijeru 10 i korišćenjem 2-aminoetanola kao početnog materijala.

[0592] Primer i-13. Sinteza intermedijera 13: 5-amino-1-(2-metoksietil)indolin-2-on

[0594]

[0597] Korak 1: Sinteza 2-(2-((2-metoksietil)amino)-5-nitrofenil)sirćetne kiseline. U rastvor 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) sirćetne kiseline (1,500 mg, 2,51 mmol) u THF (5,0 ml) dodat je 2-metoksietan-1-amin (2,377 mg, 5,02 mmol) i DIPEA (0,877 ml, 5,02 mmol) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 0,543 mmol, prinos 21%) kao žuta čvrsta supstanca.

[0599] Korak 2: Sinteza 1-(2-metoksietil)-5-nitroindolin-2-ona. U rastvor 2-(2-((2-metoksietil)amino)-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (550 mg, 2,16 mmol) u vodi (2,0 ml) dodato je 1,5 N HCl (3,0 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je polako sipana u rastvor natrijum bikarbonata na 0 °C i ekstrahovana etil acetatom. Spojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 0,95 mmol, prinos 44%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.

[0601] [0173] Korak 3: Sinteza 5-amino-1-(2-metoksietil) indolin-2-ona. U mešani rastvor 1-(2-metoksietil)-5-nitroindolin-2-ona (240 mg, 0,945 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je 10% Pd/C (101 mg) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 8 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a celitni jastučić je ispran etanolom (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 0,563 mmol, prinos 59%). Proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 207,2 [M+H]<+>.

[0603] Primer i-14. Sinteza intermedijera 14: 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona

[0605]

[0608] Korak 1: Sinteza 3,3-dibromo-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona. U mešani rastvor 1-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (800 mg, 3,66 mmol) u t-butanolu (1 mL) i vodi (1 mL) dodat je NBS (1,37 g, 7,68 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je praćena TLC i LCMS metodom. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x 100 ml). Spojeni organski slojevi su upareni da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[0610] Korak 2: Sinteza 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona. U mešani rastvor 3,3-dibromo-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (1,4 g, 3,99 mmol) u AcOH (20 mL) dodat je cinkov prah (1,30 g, 20,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je praćena TLC i LCMS. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je uparena. Dobijeni ostatak je alkalizovan korišćenjem rastvora NaOH (100 ml) i ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM. Organska frakcija je uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 164,1 [M+H]<+>.

[0612] Primer i-15. Sinteza intermedijera 15: 6-amino-1-(3-hidroksi-3-metilbutil)indolin-2-ona

[0613] Korak 1: Sinteza 2-metil-4-(6-nitro-1H-indol-1-il)butan-2-ola. U mešani rastvor 6-nitro-1H-indola (1, 1,0 g, 6,17 mmol) u DMF (10 mL) dodato je jedinjenje 3-hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonat (2, 2,30 g, 8,02 mmol) i cezijum karbonat (3,01 g, 9,25 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 20-30% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,4 g, 5,44 mmol, prinos 88%) kao smeđa polučvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 249,1 [M+H]<+>.

[0615] Korak 2: Sinteza 3,3-dibromo-1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-nitroindolin-2-ona. U mešani rastvor 2-metil-4-(6-nitro-1H-indol-1-il)butan-2-ola (100 mg, 0,380 mmol) u t-BuOH (1 ml) i vodi (1,0 ml) dodat je NBS (142 mg, 0,797 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 2 sata. Reakciona smeša je tretirana vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, prinos 94%). Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[0617] Korak 3: Sinteza 6-amino-1-(3-hidroksi-3-metilbutil)indolin-2-ona. U mešani rastvor 3,3-dibromo-1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-nitroindolin-2-ona (150 mg) u AcOH (3,0 ml) dodat je cinkov prah (116 mg, 1,78 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 8 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 6% metanol/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 0,333 mmol, prinos 87%) kao smeđa gumasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 235,2 [M+H]<+>.

[0619] Primer i-16. Sinteza intermedijera 16: 6-amino-1-(3-hidroksi-3-metilbutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona

[0620] Korak 1: Sinteza N-(2-Bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-prop-2-enamida. U rastvor 2-bromo-5-nitro-anilina (1,00 g, 4,61 mmol) u DMA (20 ml) dodat je 2-metilprop-2-enoil hlorid (0,45 ml, 4,61 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Dodata je voda (5,0 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (20 ml), a zatim osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (950 mg, 72%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.00 (s, 3H). MS (ESI) [M+H]<+>285.1.

[0622] Korak 2: Sinteza 3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona. U rastvor N-(2-bromo-5-nitrofenil)-2-metil-prop-2-enamid (950 mg, 3,33 mmol) u DMF (33 ml) su sekvencijalno dodati trietilamin (1,16 ml, 8,33 mmol), TBAB (1,07 g, 3,33 mmol) i Pd(OAc)<2>(15.0 mg, 0,07 mmol) pod azotom, i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 1 sata. Dodat je HCOONa (227 mg, 3,33 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Dodata je voda (5 ml) i etil acetat (15 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran rastvorom soli (3 x 10 ml), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dodat je Et<2>O (5 mL) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 26%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10.75 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>207.0.

[0624] Korak 3: Sinteza 1-(3-hidroksi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona. U rastvor 3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona (180 mg, 0,87 mmol) u DMF (3 ml) sekvencijalno su dodati (3-hidroksi-3-metil-butil) 4-metilbenzensulfonat (271 mg, 1,05 mmol) i K<2>CO<3>(362 mg, 2,62 mmol), i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Dodati su voda (10 ml) i etil acetat (60 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran rastvorom soli (10 ml), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg, 57%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO d6): δ 7.96 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>275.2.

[0626] [0185] Korak 4: Sinteza 6-amino-1-(3-hidroksi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-indolin-2-ona. Smeša 1-(3-hidroksi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona (145 mg, 0,50 mmol) i Pd(OH)<2>/C (70,0 mg, 0,10 mmol) u iPrOH (3 mL) je podvrgnuta hidrogenaciji (1 atm) na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg, 96%) kao čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>263.2.

[0628] Primer i-17. Sinteza intermedijera 17: terc-butil (2-(5-amino-2-oksoindolin-1-il)etil)(metil)karbamata

[0630]

[0633] Korak 1: Sinteza 1-(2-(metilamino)etil)-5-nitroindolin-2-ona. U mešani rastvor 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (1, 1,0 g, 5,02 mmol) u THF (30 ml) dodat je terc-butil (2-aminoetil)(metil)karbamat (2, 1,750 g, 10,04 mmol) i DIPEA (1,754 ml, 10,04 mmol) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 65 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca kao smeđa tečnost. Sirova supstanca je rastvorena u vodi (20 ml) i 6,0 N HCl (6 ml, 36,0 mmol) je dodato kap po kap na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 65 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i neutralisana natrijum bikarbonatom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0,909 mmol, prinos 18%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0635] [0188] Korak 2: Sinteza terc-butil metil(2-(5-nitro-2-oksoindolin-1-il)etil)karbamata. U mešani rastvor 1-(2-(metilamino)etil)-5-nitroindolin-2-ona (400 mg, 0,909 mmol) u DCM (10 ml) dodat je DIPEA (0,397 ml, 2,272 mmol) i Boc-anhidrid (0,422 ml, 1,818 mmol) kap po kap na 0 °C pod azotom. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je tretirana vodom (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 20-40% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 0,697 mmol, prinos 77%).

[0637] Korak 3: Sinteza terc-butil (2-(5-amino-2-oksoindolin-1-il)etil)(metil)karbamata. U mešani rastvor terc-butil metil(2-(5-nitro-2-oksoindolin-1-il)etil)karbamata (240 mg, 0,716 mmol) u etanolu (2,5 ml) i THF (2,5 ml) dodat je 10% Pd/C (120 mg) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a celitni jastučić je ispran etanolom (2 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 5 (200 mg, 0,504 mmol, prinos 70%) kao tamnosmeđa tečnost. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[0639] Primer i-18. Sinteza intermedijera 18: 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-on

[0641]

[0644] Korak 1: Sinteza 2,2-difluoropropil 4-metilbenzensulfonata. U rastvor 2,2-difluoropropan-1-ola (1,1,0 g, 10,4 mmol) u DCM (10 ml) dodat je trietilamin (2,18 ml, 15,61 mmol) na 25 °C. Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je 4-dimetilaminopiridin (0,127 g, 1,041 mmol), a zatim i 4-metilbenzensulfonil hlorid (2,381 g, 12,49 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana do 25 °C i mešana 16 sati. Dobijena reakciona smeša je dodata u vodu (25 ml) i ekstrahovana je sa DCM (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 ml), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, 7,95 mmol, prinos 76%) kao beličasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 268,0 [M+H<2>O].

[0646] Korak 2: Sinteza 1-(2,2-difluoropropil)-5-nitro-1H-indola. U rastvor 2,2-difluoropropil 4-metilbenzensulfonata (931 mg, 3,70 mmol) u DMF (5 ml) na 25 °C dodat je cezijum karbonat (1507 mg, 4,63 mmol) i 5-nitro-1H-indol (3, 500,0 mg, 3,08 mmol). Smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (15 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod.

[0647] Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silicijum dioksidu sa 35-40% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250,0 mg, 0,997 mmol, prinos 32%) kao bledožuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 240,9 [M+H]<+>.

[0649] Korak 3: Sinteza 3,3-dibromo-1-(2,2-difluoropropil)-5-nitroindolin-2-ona. U rastvor 1-(2,2-difluoropropil)-5-nitro-1H-indola (250,0 mg, 0,997 mmol) u terc-butanolu (2,5 ml, 26,1 mmol) i vodi (2,5 ml) na 0 °C, dodat je NBS (373 mg, 2,094 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom soli (15 ml), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350,0 mg, 0,619 mmol, prinos 62%) kao bledožuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 415,0 [M+H]<+>.

[0651] Korak 4: Sinteza 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-ona. U mešani rastvor 3,3-dibromo-1-(2,2-difluoropropil)-5-nitroindolin-2-ona (350,0 mg, 0,619 mmol) u sirćetnoj kiselini (5,0 ml), polako je dodat cinkov prah (202 mg, 3,10 mmol) na 25 °C i mešanje je nastavljeno 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena dodatkom vode (15 ml). Dobijeni ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150,0 mg, 0,299 mmol, prinos 48%) kao smeđa čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 227,0 [M+H]<+>.

[0653] Primer i-19. Sinteza intermedijera 19: 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-ona

[0655]

[0658] [0196] Korak 1: Sinteza 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-ona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Intermedijeru 18 koristeći 3-fluoro-3-metilbutan-1-ol kao početni materijal.

[0660] Primer i-20. Sinteza intermedijera 20: 5-amino-1-(2-fluoro-2-metilpropil)indolin-2-ona

[0662]

[0665] Korak 1: Sinteza 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometansulfonata. U mešanu smešu anhidrida trifluorometansulfonske kiseline (2,75 mL, 16,28 mmol) u DCM (10 mL) polako je dodat 2,6-dimetilpiridin (2,26 mL, 19,5 mmol) na -10 °C, a zatim je kap po kap dodat rastvor 2-fluoro-2-metilpropan-1-ola (1,50 g, 16,3 mmol) u DCM (35 mL). Reakciona smeša je mešana 4 sata na 0 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa 1,0 N rastvorom HCl, zatim zasićenim rastvorom bikarbonata, a zatim ispran rastvorom soli. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,5 g, 11,2 mmol, prinos 68%) kao smeđa tečnost. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0667] Korak 2: Sinteza 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola. U mešani rastvor 5-nitro-1H-indola (700 mg, 4,32 mmol) u DMF (10 mL) dodato je jedinjenje 2-fluoro-2-metilpropil trifluorometansulfonat (2419 mg 10,79 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 4 sata. Reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu, ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 2,41 mmol, prinos 56%). Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z 237,1 [M+H]<+>.

[0669] [0200] Sinteza 5-amino-1-(2-fluoro-2-metilpropil)indolin-2-ona. U mešani rastvor 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-5-nitro-1H-indola (100 mg, 0,423 mmol) u t-butanolu (2,0 ml) dodat je brom (0,218 ml, 4,23 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana 5 minuta. Zatim je polako dodata voda (2 ml) i zagrejana na 25 °C i mešana 4 sata. Reakciona smeša je tretirana vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 110 mg sirovog materijala. Ovaj ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (3,5 ml) i dodat je cink u prahu (88 mg, 1,34 mmol) i mešan 1 sat na 25 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu i tretiran rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 0,132 mmol, prinos 49%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.

[0671] Primer i-21. Sinteza intermedijera 21: 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-on

[0673]

[0676] Korak 1: Sinteza 5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona. U rastvor 5-nitroindolin-2,3-diona (0,96 g, 5,00 mmol) u DMF (35,0 ml) ohlađen na 0 °C dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 220,0 mg, 5,50 mmol). Nakon mešanja tokom 45 minuta na 0 °C, dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1,28 g, 5,50 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 1 sata. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (300,0 mL) i EtOAc i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i spojeni organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 20-70% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (910,0 mg, 66%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 9.3 Hz, 2H).

[0678] Korak 2: Sinteza 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona. Smeša 5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona (548,0 mg, 2,00 mmol) i 10% Pd/C (106,0 mg, 0,10 mmol) u metanolu (25,0 ml) je mućkana u Parovoj posudi u atmosferi vodonika od 50 psi na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450,0 mg, 92%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>247.1.

[0679] Korak 3: Sinteza 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona. Smeša 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona (450,0 mg, 1,84 mmol) i hidrazin hidrata (65%, 10,0 ml, 133,0 mmol) zagrejana je na 115 °C tokom 1 sata, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Materijal je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18), koristeći gradijent od 10-70% acetonitrila i vode (amonijum formatni pufer pH4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150,0 mg, 35%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.47 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>231.1.

[0681] Primer i-22. Sinteza intermedijera 22: benzil 4-amino-5-metilcikloheptan-1-karboksilata

[0683]

[0686] Korak 1: Sinteza 1-benzil 4-etil 5-oksoazepan-1,4-dikarboksilata. U mešani rastvor benzil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (2,5 g, 10,72 mmol) i etil 2-diazoacetata (9,78 g, 12,86 mmol) u THF (50 ml) dodat je BF<3>OEt<2>(1,358 mL, 10,72 mmol) na -25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 4 sata. Nakon toga, reakciona smeša je alkalizovana rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i organski delovi su ekstrahovani sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojene organske frakcije su osušene i koncentrovane da bi se dobio sirov materijal. Ovaj materijal je prečišćen Combi-flash hromatografijom na koloni sa proizvodom eluiranim sa 15% EA u PE. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 1-benzil 4-etil 5-oksoazepan-1,4-dikarboksilat (3,5 g, 3,40 mmol, prinos 31,7%) kao bezbojna tečnost. (ESI) [M+H]<+>320.0, RT=2,15.

[0688] [0207] Korak 2: Sinteza 1-benzil 4-etil 4-metil-5-oksoazepan-1,4-dikarboksilata. U mešani rastvor 1-benzil 4-etil 5-oksoazepan-1,4-dikarboksilata (3,5 g, 10,96 mmol) u DMF (8 ml) dodat je Cs<2>CO<3>(7.14 g, 21,92 mmol) i MeI (1,371 ml, 21,92 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša se zagrejala do sobne temperature i mešala na 25 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je uparena da bi se dobio sirov materijal koji je prečišćen Combi-flash hromatografijom na koloni. Proizvod je eluiran sa 25-30% EA u PE, a frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane, dajući 1-benzil 4-etil 4-metil-5-oksoazepan-1,4-dikarboksilat (2,5 g, 76%) kao bezbojnu tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (br m, 5H), 5.07 (br m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (br m, 1H), 2.81 (br m, 2H), 2.15 (br m, 1H), 1.59 (br m, 1H), 1.19 - 1.24 (br m, 6H). MS (ESI) [M+H]<->334.1

[0690] Korak 3: Sinteza benzil 4-metil-5-oksoazepan-1-karboksilata U mešani rastvor 1-benzil 4-etil 4-metil-5-oksoazepan-1,4-dikarboksilata (2,5 g, 5,70 mmol) u MeOH (20 ml) i vodi (20 ml) dodat je KOH (0,959 g, 17,10 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4 sata. Nakon toga, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 ml). Ovo je prečišćeno pomoću preparativne HPLC sa reverznom fazom sa gradijentom od 2-98% MeCN u 5 mM amonijum formatu pH 3.3. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i koncentrovane, dajući benzil 4-metil-5-oksoazepan-1-karboksilat (1,50 g, 80%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 - 7.39 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.82 - 3.98 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H).2.59 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 0.95 (d, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>262.2

[0692] Korak 4: Sinteza benzil 4-amino-5-metilazepan-1-karboksilata. U mešani rastvor benzil 4-metil-5-oksoazepan-1-karboksilata (1,0 g, 3,02 mmol) u 2-propanolu (20 ml) dodat je amonijum acetat (4,66 g, 60,5 mmol) i NaCNBH<4>(1.140 g, 18,14 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 sata i praćena je pomoću TLC i LCMS. Nakon toga, reakciona smeša je razblažena vodom (80 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 80 ml). Organske frakcije su koncentrovane da bi se dobio benzil 4-amino-5-metilazepan-1-karboksilat (700 mg, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>263.2, RT= 0.78

[0694] Primer i-23. Sinteza intermedijera 23: benzil 4-amino-3-metilazepan-1-karboksilata.

[0696]

[0699] [0211] Korak 1: Sinteza 1-benzil 3-etil 4-oksoazepan-1,3-dikarboksilata. U mešani rastvor benzil 3-oksopiperidin-1-karboksilata (5,0 g, 21,43 mmol) i etil 2-diazoacetata (21,20 g, 27,9 mmol) u THF (50 ml) dodat je BF<3>OEt<2>(2,72 mL, 21,43 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša se zagrejala do sobne temperature i mešala na 25 °C tokom 4 sata. Nakon toga, reakciona smeša je alkalizovana rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i organski delovi su ekstrahovani sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojene organske frakcije su osušene i koncentrovane da bi se dobio sirov materijal. Ovaj materijal je prečišćen Combi-flash hromatografijom na koloni sa eluiranjem proizvoda na 20-30% EA u PE. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 1-benzil 3-etil 4-oksoazepan-1,3-dikarboksilat (4,5 g, 10,00 mmol, prinos 46,7%) kao bezbojna tečnost. (ESI) [M+H]<+>320.1, RT=2.11

[0701] Korak 2: Sinteza 1-benzil 3-etil 3-metil-4-oksoazepan-1,3-dikarboksilata. U mešani rastvor 1-benzil 3-etil 4-oksoazepan-1,3-dikarboksilata (4,0 g, 10,02 mmol) u DMF (1 ml) dodat je Cs<2>CO<3>(6.53 g, 20,04 mmol) i MeI (1,253 ml, 20,04 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana na 25 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je uparena da bi se dobio sirov materijal koji je prečišćen Combiflash hromatografijom na koloni. Proizvod je eluiran sa 20% EtOAc u PE i frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 1-benzil 3-etil 3-metil-4-oksoazepan-1,3-dikarboksilat (2,2 g, 5,61 mmol, prinos 56,0%) kao bezbojna tečnost<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 - 7.40 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.34 - 4.04 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 1.64 - 1.78 (m, 3H).1.10 -1.24 (m, 5H). MS (ESI) [M+H]<+>334.2

[0703] Korak 3: Sinteza benzil 3-metil-4-oksoazepan-1-karboksilata. U mešani rastvor 1-benzil 3-etil 3-metil-4-oksoazepan-1,3-dikarboksilata (1,0 g, 2,55 mmol) u MeOH (7,5 ml) i H<2>O (7,5 ml) dodat je KOH (0,429 g, 7,65 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je praćena TLC i LCMS metodom. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4 sata. Nakon toga, reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 ml). Ovo je prečišćeno pomoću preparativne HPLC sa reverznom fazom sa gradijentom od 2-98% MeCN u 5 mM amonijum formatu pH 33. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i koncentrovane, dajući benzil 3-metil-4-oksoazepan-1-karboksilat (550 mg, 76%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.29 - 7.37 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.33 - 4.04 (m, 6H), 2.51 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H).1.09 - 1.23 (m, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>262.1

[0705] Korak 4: Sinteza benzil 4-amino-3-metilazepan-1-karboksilata U mešani rastvor benzil 3-metil-4-oksoazepan-1-karboksilata (100 mg, 0,352 mmol) u 2-propanolu (4 ml) dodat je amonijum acetat (543 mg, 7,04 mmol) i NaCNBH<4>(133 mg, 2,112 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 sata. Nakon toga, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organske frakcije su koncentrovane da bi se dobio benzil 4-amino-3metilazepan-1-karboksilat (100 mg, 40%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>263.2, RT=1.35.

[0707] Primer S1. Sinteza 3-(6-((5-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (1)

[0709]

[0712] Korak 1: Sinteza 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona. U rastvor 5-amino-1-metilindolin-2-ona (2,0 g, 12,3 mmol) u tetrahidrofuranu (32 ml) dodat je DIPEA (2,37 ml, 13,6 mmol) na -40 °C. Rastvor 5-hloro-2,4-difluoropirimidina (1,86 g, 12,3 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (8 ml) polako je dodat u gornju smešu i ostavljeno je da se polako zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je filtrirana i isprana acetonitrilom (~50 ml). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žućkasta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>293.1.

[0714] Korak 2: Sinteza terc-Butil 8-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-5-azaspiro[3.5]nonan-5-karboksilata. U rastvor 3-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (200 mg, 0,68 mmol), terc-butil 8-okso-5-azaspiro[3.5]nonan-5-karboksilata (201 mg, 0,81 mmol) i AcOH (1 ml) u DMSO (5 ml), dodat je dekaboran (38 mg, 0,34 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi, a isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) koristeći gradijent od 0-80% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>482.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.82 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.62 -2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.06 -0.98 (m, 1H).

[0715] Korak 3: Sinteza 3-[6-(5-azaspiro[3.5]nonan-8-ilamino)-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-dion 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline. U rastvor terc-butil 8-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-5-azaspiro[3.5]nonan-5-karboksilata (325 mg, 0,67 mmol) u DCM (5 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,31 ml, 4,1 mmol), a reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja MS (ESI) [M+H]<+>382.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H).

[0717] Korak 4: Sinteza 3-[6-[[5-[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. U rastvor 3-[6-(5-azaspiro[3.5]nonan-8-ilamino)-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-dion 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline (20 mg, 40 µmol) u NMP (0,7 ml) dodat je 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (11 mg, 40 µmol) pod N<2>(1 atm). Reakciona smeša je zagrejana na 160 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 0-100% MeCN i vode (koja sadrži 0,1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 44%) kao čvrsta supstanca. LCMS: C<34>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 653.3, pronađeno 654.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 2H), 5.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.83 -3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H) 3.51 - 3.50 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 2H), 2.38 -2.34 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.96 -1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 1H).

[0719] Primer S2. Sinteza 3-(6-(8-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (2)

[0722] Korak 1: Sinteza 2-[2-bis-[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoksi-fenil]-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzen-1,3-diamin [2-[2-(metilamino)fenil]fenil]-metilsulfoniloksipaladijuma. Smeša (2'-metilamino-1,1'-bifenil-2-il)metansulfonatopalađum(II) dimera (406 mg, 0,53 mmol) i 2-[2-bis-[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoksi-fenil]-N1,N1,N3,N3-tetrametilbenzen-1,3-diamina (800 mg, 1,06 mmol) je evakuisana i ponovo napunjena argonom. Dodat je DCM (5 ml) pomoću šprica i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa Et<2>O (5 ml) i filtrirano. Filtrat je koncentrovan, a ostatku je dodat pentan (5 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,08 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, MeOD-d<4>) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33 - 6.29 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 5.9, 2.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 6H).<19>F NMR (471 MHz, MeOD-d<4>) δ - 64.20, -64.42.<31>P NMR (203 MHz, MeOD-d<4>) δ 33.80.

[0724] [0222] Korak 2: Sinteza terc-butil N-[5-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]karbamata. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazola (600 mg, 1,20 mmol), terc-butil N-(5-azaspiro[3.5]nonan-8-il)karbamata (375 mg, 1,56 mmol), NaOtBu (288 mg, 3,0 mmol), 2-[2-bis-[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoksi-fenil]-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzen-1,3-diamina [2-[2-(metilamino)fenil] fenil]-metilsulfoniloksi-paladijuma (137 mg, 0,12 mmol) u ciklopentil metil etru (12 ml) je zagrejana na 85 °C tokom 4 sata, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (3 x 15 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>660.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.51 -3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H).

[0726] Korak 3: Sinteza terc-butil N-[5-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]-N-metil-karbamata. U ledeno hladan rastvor terc-butil N-[5-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]karbamata (1,05 g, 1,59 mmol) i NaH (159 mg, 3,98 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u DMF (6 ml) dodat je jodmetan (198 µL, 3,18 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Još jedna serija je pripremljena korišćenjem iste procedure. Dodata je voda (50 ml) i kombinovana smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 ml). Organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene preko Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 20-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 65% kombinovani prinos) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>674.4.

[0728] Korak 4: Sinteza terc-butil N-[5-[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]-N-metil-karbamat. Smeša terc-butil N-[5-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]-N-metil-karbamata (700 mg, 1,04 mmol) i Perlmanovog katalizatora (365 mg, 0,26 mmol) u EtOH (15 ml) i THF (15 ml) je mešana u atmosferi vodonika (1 atm) na 50 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH (3 x 15 ml) i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (425 mg, 83%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>496.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 5H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.31 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).

[0730] Korak 5: Sinteza 3-[1-metil-6-[8-(metilamino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il]indazol-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorida. U rastvor terc-butil N-[5-[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metilindazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]-N-metil-karbamata (425 mg, 0,86 mmol) u DCM (4 ml) dodato je 4N HCl u 1,4-dioksanu (4 ml, 16 mmol), a smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran sa Et<2>O (2 x 5 mL), i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg, 92%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]+ 396.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.08 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dt, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.56 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.82 -1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H).

[0732] Korak 6: Sinteza 3-[6-[8-[[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. U smešu 3-[1-metil-6-[8-(metilamino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il]indazol-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorida (46,5 mg, 0,11 mmol) i DIPEA (110 µL, 0,61 mmol) u DMSO (1 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (30 mg, 0,10 mmol), a reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (BEH kolona, C18), koristeći gradijent od 48-58% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,9 mg, 22%) kao čvrsta supstanca LCMS: C<34>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 667.3, pronađeno 668.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.49 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.40 -2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H). Napomena: jedan CH zaklonjen vodenim signalom.

[0734] Primer S3. Sinteza 3-(6-(((trans)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)cikloheksil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (3)

[0737] Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S2 koristeći trans-terc-butil N-(4-aminocikloheksil)karbamat kao polazni materijal. Izolovano jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (36,7 mg, 0,05 mmol, prinos 20,6%). LCMS: C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641, pronađeno 642 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 3.86(s,3H), 3.59 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.25 (s, 2H).

[0739] Primer S4. Sinteza 3-(6-((2R,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (4)

[0741]

[0744] Korak 1: Sinteza N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]karbamata. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 2 koristeći terc-butil N-[(2R,4R)-2-metil-4-piperidil]karbamat kao reaktanta u toluenu na 110 °C tokom 18 sati. Naslovno jedinjenje je izolovano hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 30-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi (700 mg, 86%) kao čvrsta supstanca. LCMS: C<38>H<43>N<5>O<4>potrebno 633.3, pronašeno 635.9 [M+H]<+>.

[0745] Korak 2: Sinteza terc-butil N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]-N-metil-karbamata. U rastvor terc-butil N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]karbamata (800 mg, 1,26 mmol) u DMF (13 ml) ohlađen na 0 °C dodat je NaH (151 mg, 3,8 mmol), a reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta. Dodat je jodmetan (0,24 ml, 3,79 mmol), reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1 sat. Reakcija je razblažena dodavanjem vode kap po kap (5 ml). Dodati su voda (50 ml) i EtOAc (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (5 x 20 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 30-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 86%) kao čvrsta supstanca. LCMS: C<39>H<45>N<5>O<4>potrebno 647.4, proneđeno 648.4 [M+H]<+>.

[0747] Korak 3: Sinteza 3-(6-((2R,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opštih postupaka 4, 5 i 6 sa terc-butil N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-Dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]-N-metil-karbamatom kao polaznim materijalom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 10-70% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 25%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, pronađeno 642.3[M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (br s, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.38 -2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H).

[0749] Primer S5. Sinteza 3-(6-(4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (5)

[0750]

[0753] Korak 1: Sinteza 6-metilpiperazin-2-ona. U mešani rastvor 6-metilpiperazin-2-ona (1,0 g, 8,76 mmol) i trietilamina (1,83 ml, 13,14 mmol) u CH<2>Cl<2>(20 mL) je dodat Boc-anhidrid (2,24 mL, 9,64 mmol) pod azotom na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 3 sata. Reakciona smeša je tretirana sa 0,5 N HCl (2,0 mL), vodom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,81 g, 8,43 mmol, prinos 96%) kao beličasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[0755] Korak 2: Sinteza terc-butil 4-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilata. Rastvor 6-metilpiperazin-2-ona (750 mg, 3,49 mmol) i 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (1,50 g, 3,00 mmol) u DMF (10 ml) je degaziran azotom tokom 5 minuta. Zatim su dodati bakar(I)jodid (571 mg, 3,00 mmol), K<2>CO<3>(621 mg, 4,50 mmol) i N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (264 mg, 3,00 mmol) i degasirano tokom 10 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, tretirana vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 80-100% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (650 mg, 0,779 mmol, prinos 26%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 634,8 [M+H]<+>.

[0757] [0236] Korak 3: Sinteza 3-(6-(4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metil-6-oksopiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 4, 5 i 6 počevši od terc-butil 4-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metil-5-oksopiperazin-1-karboksilata kao početnog materijala. LCMS C<31>H<30>ClN<9>O<4>potrebno 627.2, pronađeno 628.2[M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 5.1 Hz and 10.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

[0759] Primeri u Tabeli 2 ispod su napravljeni prema opštim postupcima navedenim u tabeli, počevši od njihovih odgovarajućih komercijalnih polaznih materijala i intermedijera koji se nalaze u ovom dokumentu.

[0761] Tabela 2.

[0763]

[0764]

[0765]

[0766]

[0767]

[0768]

[0769]

[0770]

[0771]

[0772]

[0773]

[0774]

[0775]

[0776]

[0777]

[0778]

[0779]

[0780]

[0781]

[0782]

[0783]

[0784]

[0785]

[0786]

[0787]

[0789] Primer S52. Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (52)

[0790]

[0793] Korak 1: Sinteza 3-(6-((1-(5-Hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidin-2,6-dion (40,3 mg, 0,120 mmol), 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (28,8 mg, 0,100 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,03 ml, 0,2000 mmol) i DMSO (0,1969 ml) su dodati u bočicu od 1 drama opremljenu mešalicom i zagrevani na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,0 mg, 0,0049 mmol, prinos 4,9%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<32>ClN<9>O<3>potrebno 613.2, pronađeno 614.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10.7-10.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 3H), 5.7-5.7 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.03 (s, 5H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H).

[0795] Primer S53. Sinteza rel-(R)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (jedan izomer, stereohemija nije određena) (53)

[0797]

[0800] [0241] Korak 1: Sinteza rel-(R)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primers S52 je zatim razdvojeno korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5 µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom eluacijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 11.0 min. LCMS C<31>H<32>ClN<9>O<3>potrebno 614.2, pronađeno 614.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.7-10.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 3H), 5.7-5.7 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.03 (s, 5H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H).

[0802] Primer S54. Sinteza rel-(S)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (jedan izomer, stereohemija nije određena) (54)

[0804]

[0807] Korak 1: Sinteza rel-(S)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S52 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5 µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 18.9 min. LCMS C<31>H<32>ClN<9>O<3>potrebno 614.2, pronađeno 614.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.7-10.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 3H), 5.7-5.7 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.03 (s, 5H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H).

[0809] Primer S55. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-hidroksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (55)

[0810]

[0813] Korak 1: Sinteza 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. U rastvor 6-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 g, 3,58 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (0,150 g, 3,76 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Zatim je kap po kap dodat natrijum hidrid (0,150 g, 3,76 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je još jedan sat. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 mL). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova (0,75 g, 2,56 mmol, prinos 71%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 293.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 4.06 (d, J=0.98 Hz, 3 H).

[0815] [0246] Korak 2: Sinteza 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Rastvor 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1,704 mmol), (2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)boronske kiseline (628 mg, 1,874 mmol) i natrijum karbonata (379 mg, 3,58 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) i vodi (2 ml) je mešan sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (197 mg, 0,170 mmol) na 100 °C tokom 15 sati. Nakon ovog povezivanja, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-50% etil acetat u heksanu). Koncentrovanje željenih frakcija pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova (520 mg, 1,14 mmol, prinos 67%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/z 456.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.28 - 7.44 (m, 8 H), 7.11 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H).

[0817] Korak 3: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata. U rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1,094 mmol), RuPhos Pd G3 (92 mg, 0,109 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (237 mg, 1,094 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je cezijum karbonat (713 mg, 2,189 mmol). Reakciona smeša je degasirana argonom tokom 1 min, a zatim mešana na 100 °C tokom 15 sati. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod smanjenim pritiskom dobijen je sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen reverzno faziranom polupreparativnom HPLC (10-100% acetonitril 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 0,188 mmol, prinos 17%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 636.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7.95 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 8 H), 6.97 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.39 - 5.44 (m, 2 H), 5.18 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 3.71 - 3.98 (m, 6 H), 3.40 (tt, J=9.00, 4.63 Hz, 1 H), 2.94 (br d, J=1.47 Hz, 1 H), 2.69 - 2.85 (m, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.24 - 1.34 (m, 1 H).

[0819] [0248] Korak 4: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-3-hidroksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona. Rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0,120 g, 0,188 mmol) u etanolu (10 ml) je mešan sa paladijumom na ugljeniku 10 tež. % (0,020 g, 0,019 mmol) pod vodonikom (1 atm) na 50 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je koncentrovan, a ostatak je zatim mešan sa 1 ml TFA u DCM (1 ml) tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (67 mg, 0,187 mmol, prinos 99%) kao TFA so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

[0821] Korak 5: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-hidroksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona. Rastvoru 3-(6-(((3R,4R)-3-hidroksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (68 mg, 0,190 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (55,5 mg, 0,190 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je DIPEA (0,10 mL, 0,57 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazam (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,7 mg, 5,86 µmol, prinos 3,09%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 630.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H), 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J=5.07, 1.77 Hz, 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 1 H), 4.24 - 4.38 (m, 1 H), 4.14 (dd, J=9.35, 5.07 Hz, 1 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 3.44 (tt, J=9.25, 4.88 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.05 (br t, J=11.19 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=12.78, 9.60 Hz, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.26 - 1.42 (m, 1 H).

[0823] Primer S56. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((3,3-difluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (56)

[0824] Korak 1: Sinteza 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona. U suspenziju 5-nitroindolin-2,3-diona (2,2 g, 11,5 mmol) u dihlorometanu (50 ml) na -78 °C dodat je dietilaminosumpor trifluorid (4,06 g, 25,2 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 2 dana. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen (bezvodni magnezijum sulfat), filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-75% etil acetat u heksanu). Koncentrovanje željenih frakcija pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-on (1,52 g, 7,10 mmol, prinos 62,0%) kao žutu čvrstu supstancu; MS (ESI) m/z 215.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (br s, 1 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.43 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.68 Hz, 1 H).

[0826] Korak 2: Sinteza 3,3-difluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. Rastvoru 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona (0,53 g, 2,475 mmol) u DMF (1 ml) dodat je DBU (0,485 ml, 3,22 mmol), a zatim jodmetan (0,185 ml, 2,97 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen (bezvodni magnezijum sulfat), filtriran preko celita i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-80% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova (0,339 g, 1,485 mmol, prinos 60%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 229.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.91 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H).

[0828] Korak 3: Sinteza 5-amino-3,3-difluoro-1-metilindolin-2-ona. Suspenzija 3,3-difluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (360 mg, 1,578 mmol) u etanolu (15 ml) mešana je pod vodonikom (45 psi) na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celita. Koncentrovanjem filtrata pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova (300 mg, 1,514 mmol, prinos 96%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 199.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.90 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H).

[0829] Korak 4: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((3,3-difluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 1 i 6 koristeći 5-amino-3,3-difluoro-1-metilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid kao polazne materijale. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću polupreparativne HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg, 0,012 mmol, prinos 23,46%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 664.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 7.77 (br d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.51 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.70 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.47 (br s, 2 H), 4.17 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.04 (br t, J=12.10 Hz, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.06 (br d, J=10.64 Hz, 1 H), 1.46 - 1.66 (m, 1 H), 1.07 - 1.28 (m, 2 H), 0.96 (d, J=6.36 Hz, 3 H).

[0831] Primer S57. Sinteza 3-[6-[[(3S,4R)-1-[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-(hidroksimetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona (57)

[0833]

[0836] [0256] Korak 1: Sinteza terc-butil O5-etil 4-[[(1R)-1-fenietil]amino]-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dikarboksilat. U rastvor O1-tert-butil O3-etil 4-oksopiperidin-1,3-dikarboksilata (22 g, 81 mmol) i (1R)-1-feniletanamina (12,5 ml, 97,2 mmol) u toluenu (400 ml) dodat je PTSA (1,39 g, 8,1 mmol) i smeša je zagrejana do refluksa pomoću Din-Starkove posude tokom 18 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>(2 x 200 mL) i rastvorom soli (2 x 200 mL). Spojene organske frakcije su osušene preko MgSO<4>, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je filtriran na podlozi od silicijum dioksida, ispran sa DCM (2 x 100 mL) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30,2 g, 99%) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>375.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 9.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.24 -4.14 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[0838] Korak 2: Sinteza terc-butil O3-etil (3S,4R)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1,3-dikarboksilata i terc-butil O3-etil (3R,4S)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1,3-dikarboksilata. U rastvor terc-butil O5-etil 4-[[(1R)-1-feniletil]amino]-3,6-dihidro-2H-piridin-1,5-dikarboksilata (15 g, 40,1 mmol) u MeCN (200 ml) i AcOH (100 ml) ohlađenom na 0 °C, dodat je u porocima natrijum triacetoksiborohidrid (34 g, 160 mmol) tokom 2 sata, i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Smeša je zatim ohlađena na -10 °C i polako tretirana sa 1M vodenim rastvorom NaOH (100 ml), 4M vodenim rastvorom NaOH (100 ml), 6M vodenim rastvorom NaOH (100 ml), a zatim sa 50% vodenim rastvorom NaOH (50 ml). Smeša je zagrejana do sobne temperature i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 80 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO<4>, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-50% EtOAc u heksanima da bi se dobila smeša 4:1 jedinjenja iz naslova (14,8 g, 98%) kao ulje. Deo (7 g) smeše 4:1 jedinjenja iz naslova je odvojen SFC-om da bi se dobio terc-butil O3-etil (3S,4R)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (3,7 g) kao ulje i jedinjenje iz naslova terc-butil O3-etil (3R,4S)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1,3-dikarboksilat (1,1 g) kao ulje.

[0840] Korak 3: Sinteza terc-butil (3S,4R)-3-(hidroksimetil)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata. U rastvor terc-butil O3-etil (3S,4R)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1,3-dikarboksilata (500 mg, 1,33 mmol) u THF (3 ml) dodat je LiBH4 (1,33 ml, 2,66 mmol) i smeša je zagrejana do refluksa 2 sata, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodata je ledena voda (10 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Spojene organske frakcije su osušene preko Na<2>SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (404 mg, 91%) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>335.3.

[0841] Korak 4: Sinteza terc-butil (3S,4R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata. U rastvor terc-butil (3S,4R)-3-(hidroksimetil)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata (404 mg, 1,21 mmol) u DCM (5 mL) sekvencijalno su dodati tert-butilhlorodimetilsilan (218 mg, 1,45 mmol) i imidazol (123 mg, 1,81 mmol), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodati su voda (15 mL) i Et<2>O (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ispran sa Et<2>O (3 x 10 mL) i spojene organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>, filtrirano i koncentrovano da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (540 mg, 99%) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Napomena: SFC analiza je potvrdila prisustvo samo jednog dijastereomera. MS (ESI) [M+H]<+>449.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, J = 3.1 Hz, 6H).

[0843] Korak 5: Sinteza terc-butil (3S,4R)-4-amino-3-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil (3S,4R)-3-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata (530 mg, 1,18 mmol), amonijum formata (596 mg, 9,45 mmol) i Pd/C (126 mg, 0,12 mmol) u EtOH (15 mL) je zagrejana na 65 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH (3 x 15 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 79%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>345.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 3.61 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 3H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.89 - 0.84 (m, 9H), 0.06 - 0.01 (m, 6H).

[0845] [0261] Korak 6: Sinteza terc-butil (3S, 4R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (471 mg, 0,94 mmol), terc-butil (3S,4R)-4-amino-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]piperidin-1-karboksilat (270 mg, 0,78 mmol), Cs<2>CO<3>(638 mg, 1,96 mmol) i RuPhos Pd G3 (98,3 mg, 0,12 mmol) u 1,4-dioksanu (7 ml) je zagrejan na 90 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-50% EtOAC u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (458 mg, 67%) kao čvrsta supstanca. Napomena: reakcija je ponovljena i sirovi ostatak je spojen pre prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>764.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 9H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), -0.05 (d, J = 15.0 Hz, 6H).

[0847] Korak 7: Sinteza terc-butil (3S,4R)-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil (3S,4R)-3-[[tert-butil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata (458 mg, 0,60 mmol) i Perlmanovog katalizatora (210 mg, 0,15 mmol) u EtOH (10 ml) i THF (10 ml) je podvrgnuta hidrogenaciji (1 atm) na 50 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH (3 x 15 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg, kvantitativno) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>586.4.

[0849] Korak 8: Sinteza 3-[6-[[(3S,4R)-3-(hidroksimetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-dion dihidrohlorida. U rastvor tert-butil (3S,4R)-3-[[tertbutil(dimetil)silil]oksimetil]-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metilindazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata (350 mg, 0,60 mmol) u DCM (2,5 ml) dodat je 4N HCl u 1,4-dioksanu (1,5 ml, 6,0 mmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran sa Et<2>O (3 x 5 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 77%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>372.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.82 (s, 1H), 8.89 - 8.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.67 -2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H).

[0851] [0264] Korak 9: Sinteza 3-[6-[[(3S,4R)-1-[5-hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-(hidroksimetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. U smešu 5-[(5-hloro-2-fluoro-pirimidin-4-il) amino]-1-metil-indolin-2-ona (35 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (0,10 ml, 0,60 mmol) u DMF (2 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 3-[6-[[(3S,4R)-3-(hidroksimetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-dion dihidrohlorid (77,8 mg, 0,14 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 31-41% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22,1 mg, 28%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<4>potrebno 643.2, pronađeno 644.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H).

[0853] Primer S58. Sinteza 3-(6-(((3R,4S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(hidroksimetil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (58)

[0855]

[0858] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(hidroksimetil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S57 počevši od drugog dijastereomera izolovanog iz Primer S57, korak 2. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) korišćenjem gradijenta od 44-54% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,5 mg, 14%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<4>potrebno 643.2, pronađeno 644.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H).

[0859] Primer S59. Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (59)

[0861]

[0864] Korak 1: Sinteza 6-bromo-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina. U rastvor 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (3,75 g, 18,9 mmol) u MeCN (90 ml) je dodat NIS (5,11 g, 22,7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 85 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-15% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,05 g, 98%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>324.0.

[0866] Korak 2: Sinteza 6-bromo-3-jodo-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Opštem postupku 3 koristeći 6-bromo-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin kao početni materijal.

[0868] Korak 3: Sinteza 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin. Smeša 6-bromo-3-jodo-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin (900 mg, 2,66 mmol), (2,6-dibenziloksi-3-piridil)boronska kiselina (5,36 g, 7,99 mmol, intermedijer koji je obezbedio Celgene), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(374 mg, 0,53 mmol) i 2M vodeni rastvor Na<2>CO<3>(2.66 mL, 5,33 mmol) u 1,4-dioksanu (18 mL) je zagrejan na 80 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-20% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (835 mg, 62%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>502.2.

[0870] Korak 4: Sinteza terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilpirazolo[4,3-b]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamata. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 2 korišćenjem 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilpirazolo[4,3-b]piridin i terc-butil N-metil-N-(4-piperidil)karbamat kao polazne materijale u toluenu.

[0872] Korak 5: Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opštih postupaka 4, 5 i 6 koristeći terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamat kao početni materijal. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) korišćenjem gradijenta od 44-54% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,4 mg, 12%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<3>potrebno 628.2, pronađeno 629.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.89 - 10.82 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.76 -1.66 (m, 2H).

[0874] Primer S60. Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (60)

[0876]

[0879] Korak 1: 6-Bromo-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin. U rastvor 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (3,5 g, 17,7 mmol) u MeCN (177 ml) je dodat NIS (7,95 g, 35,4 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 85 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodata je voda (50 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (50 ml), DCM (50 ml) i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,21 g, kvantitativno) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>325.8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).

[0880] Korak 2: 6-Bromo-3-jodo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin. U smešu 6-bromo-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (100 mg, 0,31 mmol) u DMF (2 ml) na 0 °C je dodat NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0,77 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta. Dodat je rastvor jodmetana (50 µL, 0,77 mmol) u DMF (1 ml) i reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Dodati su voda (20 ml) i DCM (20 ml), i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 ml). Spojene organske frakcije su isprane rastvorom soli (40 ml), osušene preko MgSO<4>, filtriran, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 10-35% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg, 44%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).

[0882] Korak 3: 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin. Smeša 6-bromo-3-jodo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridina (100 mg, 0,30 mmol), (2,6-dibenziloksi-3-piridil)boronske kiseline (595 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(41,5 mg, 60 µmol) i 2M vodenog rastvora Na<2>CO<3>(300 µL, 0,59 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL) je zagrevana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodati su voda (40 mL) i EtOAc (40 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojene organske frakcije su isprane rastvorom soli (40 mL), osušene (MgSO<4>), filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-15% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99,0 mg, 67%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 -7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).

[0884] [0277] Korak 4: terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamat. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilpirazolo[4,3-c]piridina (1,44 g, 2,87 mmol), terc-butil N-metil-N-(4-piperidil)karbamat a(677 mg, 3,16 mmol), RuPhos-Pd-G3 (480 mg, 0,57 mmol) i NaOtBu (552 mg, 5,74 mmol) u 1,4-dioksanu (58 ml) je zagrejana na 90 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,08 g, 59%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 6.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

[0886] Korak 5: terc-butil N-[1-[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamat. Smeša terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamata (1,59 g, 1,88 mmol) i Pd(OH)<2>/C (200 mg, 0,38 mmol) u THF (12,5 mL) i EtOH (12,5 mL) je podvrgnuta hidrogenaciji (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa DMF (60 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (927 mg, kvantitativno) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>457.4.

[0888] Korak 6: 3-[1-metil-6-[4-(metilamino)-1-piperidil]pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorid. U rastvor terc-butil N-[1-[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metilpirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-karbamata (927 mg, 2,03 mmol) u DCM (40,6 ml) dodat je 4N HCl u 1,4-dioksanu (5,08 ml, 20,3 mmol), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je razblažena sa Et<2>O (20 ml), filtrirana i isprana sa Et<2>O (2 x 10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (688 mg, 86%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>357.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.99 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 - 3.17 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H).

[0890] [0280] Korak 7: 3-[6-[4-[[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-1-piperidil]-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidin-2,6-dion. U rastvor 3-[1-metil-6-[4-(metilamino)-1-piperidil]pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorida (50 mg, 0,13 mmol) u DMSO (1,6 ml) sekvencijalno su dodati 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (34 mg, 0,12 mmol) i DIPEA (0,2 ml, 1,16 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Sirova reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 44-54% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18,6 mg, 25%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<3>potrebno 628.2, pronađeno 629.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 - 7.84 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.35 -4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.91 -2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 4H).

[0892] Primer S61. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-6-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (61)

[0894]

[0897] Korak 1: Sinteza 1-metil-6-nitroindolin-2,3-diona. U mešani rastvor 6-nitroindolin-2,3-diona (1,0 g, 5,20 mmol) u DMF (20 ml) dodat je natrijum hidrid (0,312 g, 7,81 mmol) na 0 °C pod azotom i mešano je 10 minuta. Metil jodid (0,651 ml, 10,41 mmol) je dodat u reakcionu smešu i polako zagrejan na 25 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat, tretirana zasićenim NH<4>Cl rastvorom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 40-50% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 1,531 mmol, prinos 29%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[0899] [0283] Korak 2: Sinteza 1-metil-6-nitroindolin-2-ona. U mešani rastvor 1-metil-6-nitroindolin-2,3-diona (200 mg, 0,957 mmol) u n-butanolu (5,0 ml) dodat je hidrazin hidrat (144 mg, 2,87 mmol) na 25 °C. Reakcija je zagrejana na 80 °C i mešana 4 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 25 °C i dodat je trietilamin (0,533 ml, 3,83 mmol) i mešana na 80 °C tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 35-45% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0,171 mmol, prinos 18%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS pronađeno 193.2 [M+H]<+>, Rt 1.686 min

[0901] Korak 3: Sinteza 6-amino-1-metilindolin-2-ona. U mešani rastvor 1-metil-6-nitroindolin-2-ona (40 mg, 0,171 mmol) u etanolu (2,5 ml) i THF (2,5 ml) dodat je 10% Pd/C (20 mg) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a celitni jastučić je ispran etanolom (2 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, sirovo) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20-6.18 (m, 2H), 5.11 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.02 (s, 3H).

[0903] Korak 4: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-6-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 1 i 6 koristeći 6-amino-1-metilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 0,028 mmol, prinos 17%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.84 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.80, 1.60 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.79 (brs, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[0905] Primer S62. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (62)

[0906] Korak 1. 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin. U rastvor 6-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2 g, 7,16 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (0,301 g, 7,51 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta, a zatim je kap po kap dodat natrijum hidrid (0,301 g, 7,51 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 sat. Reakciona smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 mL). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova, 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (1,7 g, 5,79 mmol, prinos 81%), kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) m/z 293.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7.99 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H).

[0908] Korak 2. terc-butil (3R,4R)-4-((3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilat Rastvoru 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1,704 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0,607 mL, 3,41 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (365 mg, 1,704 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC metodom sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 0,530 mmol, prinos 31,1%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,33 (dd, J=8,68, 1,71 Hz, 1 H), 7,18 (br d, J=7,83 Hz, 1 H), 6,33 - 6,46 (m, 1 H), 3,86 - 4,05 (m, 2 H), 3,81 (d, J=1,83 Hz, 4 H), 2,79 - 2,99 (m, 1 H), 2,56 - 2,64 (m, 1 H), 1,98 (br d, J=12,35 Hz, 1 H), 1,47 - 1,63 (m, 1 H), 1,41 (d, J=1,71 Hz, 9 H), 1,17 - 1,32 (m, 1 H), 0,88 (br d, J=4,89 Hz, 3 H).

[0910] [0289] Korak 3. terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (250 mg, 0,530 mmol), 2,6-bis(benziloksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (243 mg, 0,583 mmol) i natrijum bikarbonata (98 mg, 1,167 mmol) u mešanom rastvaraču 1,4-dioksana (10 mL) i vode (2 mL) je mešan sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (61,3 mg, 0,053 mmol) na 80 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 X 25 mL). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 X 25 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanje željenih frakcija pod smanjenim pritiskom dalo je sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen polupreparativnom HPLC-om sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 0,173 mmol, prinos 32,7%). MS (ESI) m/z 372.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,94 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,43 - 7,51 (m, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 4 H), 7,26 - 7,36 (m, 4 H), 6,92 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 6,19 (d, J=8,93 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 3,86 - 3,99 (m, 2 H), 3,81 - 3,85 (m, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 2,75 - 3,07 (m, 1 H), 1,91 - 2,07 (m, 1 H), 1,45 - 1,64 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,24 - 1,32 (m, 2 H), 0,88 (d, J=6,60 Hz, 3 H).

[0912] Korak 4. 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion. Rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (0,105 g, 0,165 mmol) u etanolu (10 ml) je mešan sa paladijumom na ugljeniku 10 tež. % (0,018 g, 0,017 mmol) pod vodonikom (1 atm) na 50 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, elut je koncentrovan, a ostatak je zatim mešan na sobnoj temperaturi sa 1 ml TFA u DCM (1 ml) tokom 30 minuta. TFA i rastvarač su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion (60 mg, 0,168 mmol, kvantitativni prinos) kao TFA so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

[0914] Korak 5. 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 6 korišćenjem 3-(1metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (40 mg, 0,102 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (29,8 mg, 0,102 mmol). Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 0,02 mmol, 19,4%). MS (ESI) m/z 628.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.44, 2.08 Hz, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 6.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.48 (br s, 2 H), 4.13 (dd, J=9.35, 5.07 Hz, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.02 (br d, J=9.29 Hz, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.21 - 1.37 (m, 1 H), 0.93 (d, J=6.48 Hz, 3 H).

[0916] Primer S63. Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (63)

[0918]

[0921] Korak 1: Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S62 gore koristeći 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidin-2,6-dion i 5-aminoindolin-2-on kao polazne materijale. LCMS C<30>H<30>ClN<9>O<3>potrebno 599.2, pronađeno 600.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10.8-10.9 (m, 1H), 10.3-10.4 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.6-2.6 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H).

[0922] Primer S64. Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (64)

[0924]

[0927] Korak 1: Sinteza 3-(6-((3,3-Difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida. Smeša 3-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (500 mg, 1,94 mmol), terc-butil 3,3-difluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilat hidrata (500,9 mg, 2,13 mmol) i dekaborana(14) (108,54 mg, 0,9700 mmol) je mešana u DMSO (5 ml) i sirćetnoj kiselini (0,22 ml, 3,87 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata, reakcija je završena prema LCMS. Reakcija je razblažena metanolom (1 ml) što je dovelo do mehurića. Posle 10 minuta, mehurići su prestali i rastvor je razblažen etil acetatom, ispran vodom, a zatim rastvorom soli, osušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom. Dobijena čvrsta supstanca je zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći 4% metanola i gradijent od 0-50% etil acetata u heksanima. Dobijeni intermedijer terc-butil 4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat (230 mg, 0,4817 mmol, prinos 24,8%) je izolovan i tretiran sa 2 ml 4 N HCl u 1,4-dioksanu i mešan 3 sata. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (270 mg, 0,6524 mmol, prinos 33,7%) kao svetlo žuti prah.

[0929] [0296] Korak 2: Sinteza 3-(6-((1-(5-Hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. 3-{6-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)amino]-1-metil-1H-indazol-3-il}piperidin-2,6-dion hidrohlorid (278 mg, 0,650 mmol), 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (172 mg, 0,590 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,2 ml, 1,17 mmol) i DMSO (1,17 ml) su dodati u bočicu od 1 drama opremljenu mešalicom i zagrejani na 80 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 0,0184 mmol, prinos 3,14%).<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10.8-10.9 (m, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.2-8.2 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 5.9-6.1 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.1-3.1 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 1H).

[0931] Primer S65. Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (65)

[0933]

[0936] Korak 1: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metilindazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat. U rastvor 1-(6-amino-1-metilindazol-3-il) heksahidropirimidin-2,4-diona (900 mg, 3,47 mmol), terc-butil 3,3-difluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata (980 mg, 4,17 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) i DMSO (25 ml) dodat je dekaboran(14) (195 mg, 1,74 mmol) i smeša je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su uklonjene, a ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) sa gradijentom od 20-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 27%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M-H]<->477.3.

[0938] [0299] Korak 2: Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 i 6 koristeći terc-butil 4-[[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<30>H<29>ClF<2>N<10>O<3>potebno 650.2, pronađeno 651.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.47 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).

[0940] Primer S66. Sinteza 3-(6-(((R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (66)

[0942]

[0945] Korak 1: Sinteza terc-butil 3,3-difluoro-4-(((R)-1-feniletil)amino)piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil 3,3-difluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilata (3,53 g, 15,0 mmol) i (1R)-1-feniletanamina (2,18 g, 18,0 mmol) u toluenu (35 ml) je zagrevana do refluksa pomoću Din-Starkove posude tokom 18 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dodat je DCM (35 ml), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (7,15 g, 33,7 mmol) u porcijama tokom 1 sata. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 18 sati. Dodata je još jedna količina natrijum triacetoksiborohidrida (3,56 g, 16,8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom još 6 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dodat je 2M rastvora Na<2>CO<3>(50 Dodato je 60 ml) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat EtOAc (50 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojene organske frakcije su isprane rastvorom soli (50 ml), osušene preko Na<2>SO<4>, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći 0-3% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,21 g, 82%) kao ulje.<1>H NMR (500 MHz, Methanol-d<4>) δ 7.29 - 7.35 (m, 4H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1 H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 1.65 -1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.62 Hz, 3H).

[0947] Korak 2: Sinteza terc-butil (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilat soli 4-metil benzensulfonske kiseline. U rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-[[(1R)-1feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata (4,21 g, 12,4 mmol) u EtOH (50 ml) na sobnoj temperaturi dodat je 4-metilbenzensulfonski hidrat (2,35 g, 12,4 mmol), a smeša je zagrejana na 60 °C tokom 1 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša dijastereomera kao čvrste materije. Sirova smeša intermedijera (6,07 g) je rastvorena u smeši aceton:EtOH (68,5 ml) u odnosu 10:1 i smeša je zagrejana do refluksa. Boca je uklonjena iz uljanog kupatila i ostavljena da stoji preko noći. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnim acetonom (2 x 1 ml) i osušena da bi se dobila prva žetva jedinjenja iz naslova koje je preneto dalje.

[0949] Korak 3: Sinteza terc-butil (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata. Jedinjenje terc-butil (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilat 4-metil benzensulfonske kiseline (1,99 g, 3,88 mmol) je podeljeno između EtOAc (50 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO<3>(50 ml). Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,30 g, 98%) kao ulje. MS (ESI) [M+H]<+>341.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.04 -2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

[0951] Korak 4: Sinteza terc-butil (4R)-4-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1SR)-1-feniletil]amino]piperidin-1-karboksilata (1,29 g, 3,79 mmol) i 10% Pd/C (202 mg, 0,19 mmol) u EtOH (41 ml) je mućkana u Parovoj posudi pod atmosferom vodonika (50 psi) na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je filtrirana preko celita i isprana sa MeOH (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (845 mg, 94%) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M-butene]+ 181.0. [α]D 0.19° (c = 0.142, EtOH).<1>H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

[0953] Korak 5: Sinteza terc-butil (4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilata. U degaziranu smešu 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (200 mg, 0,40 mmol), terc-butil (4R)-4-amino-3,3difluoro-piperidin-1-karboksilata (123 mg, 0,520 mmol) i tBuONa (57,7 mg, 0,60 mmol) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat tBuXPhos-Pd-G3 (33,9 mg, 40 µmol). Reakciona posuda je zatvorena i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 18 sati i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je DCM (10 mL) i smeša je filtrirana na celitu i isprana sa DCM (3 x 10 mL). Isparljive materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 76%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>657.6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 9H), 6.59 (s, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 6.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

[0955] Korak 6: Sinteza 3-(6-(((R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil (4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>potrebno je 649,2, pronađeno 650,2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 1H), 4,41 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 - 3,42 (m, 3H), 3,23 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 1H).

[0957] Primer S67. Sinteza 3-(6-(((S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (67)

[0958] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S66 počevši od upotrebe (15)-1-feniletamina u Koraku 1. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>potrebno 649.2, pronađeno 650.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.30 -4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (dd, J= 12.8, 5.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).

[0960] Primer S68. Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (68)

[0962]

[0965] Korak 1: Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 2, 4, 5 i 6 koristeći terc-butil (3,3-difluoropiperidin-4-il)karbamat kao početni materijal. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>potrebno 649, pronađeno 650 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10.8-10.9 (m, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H).

[0967] Primer S69. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (69)

[0968]

[0971] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-etilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, potrebno 642.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.50, 1.90 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.68, 1.59 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.54 - 6.00 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 7.70 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.68, 5.14 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.25 - 3.37 (m, 1H), 3.08 (br t, J = 12.10 Hz, 1H), 2.75 (br t, J = 12.41 Hz, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 2.19 (m, 2H), 1.52 - 1.69 (m, 1H), 1.16 - 1.27 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.48 Hz, 3H).

[0973] Primer S70. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (70) (jedinjenje ovog pronalaska)

[0975]

[0978] [0314] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilat (Intermedijer 24). Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (1,92 g, 3,84 mmol), terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilata (685 mg, 3,20 mmol), RuPhos Pd G3 (668,6 mg, 0,80 mmol) i Cs<2>CO<3>(1,25 g, 3,84 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) je zagrejano na 90 °C tokom 20 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (4 x 30 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-40% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,37 g, 68%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>634.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 10H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.97 -3.89 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 2.01 -1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[0980] Korak 2: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilata (1,40 g, 2,21 mmol) i Pd(OH)<2>/C (1,18 g, 1,10 mmol) u MeOH (25 mL) i THF (75 mL) je hidrogenizovana pod H<2>(1 atm) na 50 °C tokom 9 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH (2 x 50 mL) i THF (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (695 mg, 69%) kao čvrsta supstanca MS (ESI) [M+H]<+>456.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.81 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 -3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[0982] [0316] Korak 3: Sinteza 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida. U rastvor terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilata (8 g, 17,6 mmol) u etil acetatu (35 ml) dodato je 4M HCl u etil acetatu (35 ml) na 25 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 g, prinos 100%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>356.2. 400 MHz MeOD δ: 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.75-7.71 (m, 1H), 3.49-3.46 (m,2 H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H).

[0984] Korak 4: Sinteza 3-[6-[[(3R,4R)-1-[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-metil-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. U rastvor 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (50,0 mg, 0,130 mmol) u DMSO (0,50 ml) sekvencijalno su dodati 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (41,1 mg, 0,140 mmol) i DIPEA (90 µL, 0,510 mmol), i zagrevanje na 80 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i direktno prečišćena preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 44-54% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,5 mg, 16%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.21 -1.11 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[0986] Primer S71. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (71)

[0988]

[0991] [0319] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S70 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 RR ili SS kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22 °C. Naslovno jedinjenje eluira kao prvi pik Rt = 10.01 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10.7-10.9 (m, 1H), 8.5-8.8 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 6.4-6.7 (m, 2H), 5.6-5.7 (m, 1H), 4.4-4.7 (m, 2H), 4.0-4.3 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.9-3.2 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 0.8-1.1 (m, 3H).

[0993] Primer S72. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (72)

[0995]

[0998] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Proizvod Primera S70 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 RR ili SS kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22 °C. Naslovno jedinjenje eluira kao drugi vrh, Rt = 14.87 min. LCMS C32H34ClN9O3 potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.7-10.9 (m, 1H), 8.6-8.8 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.3-6.6 (m, 2H), 5.6-5.9 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 2.9-3.2 (m, 4H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 3H))

[1000] Primer S73. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (73)

[1001]

[1004] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilata. U ledeno hladan rastvor terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilata (1,55 g, 2,45 mmol) i 60% disperzije NaH u mineralnom ulju (245 mg, 6,11 mmol) u DMF (20 ml) dodat je jodmetan (305 µL, 4,89 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Još jedna serija je pripremljena korišćenjem iste procedure. Voda (50 ml) je dodata u kombinovane smeše i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 75 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli (20 ml), osušene preko MgSO<4>, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) korišćenjem gradijenta od 20-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 44%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>649.34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 3H), 7.43 - 7.23 (m, 8H), 6.78 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 1.72 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[1005] [0324] Korak 2: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metilamino]-3-metil-piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, pronađeno 642.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 2.57 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[1007] Primer S74. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion (74)

[1009]

[1012] Korak 1: Sinteza 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona. U mešani rastvor 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (1,2 g, 1,18 mmol) u EtOH (30 ml) dodat je DIPEA (0,617 ml, 3,53 mmol) i 5-hloro-2,4-difluoropirimidin (0,266 g, 1,765 mmol) na -25 °C. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature posle 1 sata, a zatim je reakcija mešana na 25 °C tokom 16 sati. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je uparena. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 50-100% EtOAc u PE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 0,252 mmol, prinos 21,44%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 294.0 [M+H]<+>.

[1014] [0327] Korak 2: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. U mešani rastvor 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (80 mg, 0,104 mmol) i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (49,1 mg, 0,104 mmol) u DMSO (1 ml) dodat je DIPEA (0,054 ml, 0,311 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 0,047 mmol, prinos 45,8%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<3>potrebno 628.2, pronađeno 629.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 2H), 5.69 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 5.20 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), δ 3.02 (t, J = Hz, 1H), 2.53-2.68 (m, 3H), 2.33 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 1.15-1.17 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.40 Hz, 3H).

[1016] Primer S75. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (75)

[1018]

[1021] Korak 1: Sinteza 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-(2-metoksietil)indolin-2-ona. U mešani rastvor 5-amino-1-(2-metoksietil) indolin-2-ona (200 mg, 0,97 mmol) u THF (5 ml) dodat je DIPEA (0,254 ml, 1,46 mmol) i 5-hloro-2,4-difluoropirimidin (219 mg, 1,46 mmol) u atmosferi azota na -45 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 30% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 0,210 mmol, prinos 21%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS: 337.0 [M+H]<+>.

[1023] [0330] Korak 2: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. U mešani rastvor 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (117 mg, 0,238 mmol) u DMSO (2,0 mL) dodat je 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-(2-metoksietil)indolin-2-on (80 mg, 0,238 mmol) i DIPEA (0,166 mL, 0,95 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C uz mešanje tokom 4 sata. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 0,028 mmol, prinos 25%). LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>potrebno 671.3, pronađeno 672.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6 Hz and 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 5.2 Hz and 8.4 Hz, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.18-1.16 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.40 Hz, 3H).

[1025] Primer S76. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (76)

[1027]

[1030] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S75 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C, izolovan kao prvi eluirani vrh, Rt = 9.85 min. LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>potrebno 671.3, pronađeno 672.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 5H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.35 - 2.01 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

[1032] Primer S77. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (77)

[1033]

[1036] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-metoksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S75 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5 µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C izolovan kao drugi eluirani vrh, Rt = 13.85 min. LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>potrebno 671.3, pronađeno 672.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 5H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.34 - 2.02 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[1038] Primer S78. Sinteza 3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (78)

[1040]

[1043] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,5R)-4-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata. Rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (2,335 g, 4,67 mmol) i terc-butil (3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata (1,0 g, 4,67 mmol) u toluenu (25 ml) je degaziran azotom tokom 15 minuta. Zatim su dodati natrijum terc-butoksid (0,673 g, 7,00 mmol) i CPhos-Pd-G3 (0,188 g, 0,233 mmol).

[1044] Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i tretirana vodom (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 35-40% etil acetatom/pet etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (950 mg, 1,364 mmol, prinos 29%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 634.8 [M+H]<+>.

[1046] Korak 2: Sinteza terc-butil (3R,5R)-4-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata. U mešani rastvor terc-butil (3R,5R)-4-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata (950 mg, 1,364 mmol) u etanolu (20 mL) i THF (20 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na uglju (192 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije na 25 °C tokom 8 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić, a celitni jastučić je ispran sa 1:1 smešom acetonitrila i metanola (3 x 25 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (330 mg, 0,719 mmol, prinos 52,7%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z 456.2 [M+H]<+>.

[1048] Korak 3: Sinteza 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, TFA soli. U mešani rastvor terc-butil (3R,5R)-4-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata (250 mg, 0,450 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TFA (0,34 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je triturisano dietil etrom i osušeno pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 0,410 mmol, prinos 91%) kao beličasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 356.0 [M+H]<+>.

[1050] [0339] Korak 4: Sinteza 3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. U mešani rastvor -3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, TFA soli (70 mg, 0,137 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (40,2 mg, 0,137 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je DIPEA (0,096 mL, 0,549 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena preparativnom HPLC metodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 0,040 mmol, prinos 29%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H).

[1051] 2.19-2.15 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

[1053] Primer S79. Sinteza (R)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (79)

[1055]

[1058] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Proizvod Primera S78 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 10.08 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.1, 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

[1060] Primer S80. Sinteza (S)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion (80)

[1061]

[1064] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Proizvod Primera S78 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 13.90 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 10.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 5.2, 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 5.3, 12.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

[1066] Primer S81. Sinteza 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (81)

[1068]

[1071] [0345] Korak 1: Sinteza terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilata. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (1,9 g, 3,80 mmol), terc-butil (2S,4R)-4-amino-2-metil-piperidin-1-karboksilat hidrohlorida (1,05 g, 4,18 mmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (302 mg, 0,380 mmol) i NaOtBu (912 mg, 9,49 mmol) u MeTHF (38 mL) je evakuisana i ponovo napunjena sa azotom tokom 3 ciklusa. Smeša je zagrejana na 85 °C tokom 1,5 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je DCM (30 mL) i smeša je filtrirana na celitnom jastučiću i isprana sa DCM (3X30 mL). Isparljive materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,01 g, 84%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>634.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 9H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 2H), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.01 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 1H).

[1073] Korak 2: Sinteza 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (td, J = 13.1, 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.47 (td, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (td, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H).

[1075] Primer S82. Sinteza (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (82)

[1077]

[1080] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6diona. Proizvod Primera S81 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 11.30 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 - 6.40 (m, 2H), 5.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.32 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.31 - 2.06 (m, 3H), 1.91 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.46 (dt, J = 5.2, 11.9 Hz, 1H), 1.26 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 1H).

[1082] Primer S83. Sinteza (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (83)

[1084]

[1087] Korak 2: Sinteza (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S81 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 19.77 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.81 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 - 6.39 (m, 2H), 5.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.32 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.71 (m, 4H), 3.54 (br s, 2H), 3.11 (br s, 4H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.26 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 1H).

[1088] Primer S84. Sinteza 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (84)

[1090]

[1093] Korak 1: Sinteza terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilata. Smeša 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (1,9 g, 3,80 mmol, intermedijer koji je obezbedio Celgene), terc-butil (2S,4R)-4-amino-2-metil-piperidin-1-karboksilat hidrohlorida (1,05 g, 4,18 mmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (302 mg, 0,380 mmol) i NaOtBu (912 mg, 9,49 mmol) u MeTHF (38 mL) su evakuisani i ponovo napunjeni sa azotom tokom 3 ciklusa. Smeša je zagrejana na 85 °C tokom 1,5 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je DCM (30 mL) i smeša je filtrirana na Celite jastučiću i isprana sa DCM (3 X 30 mL). Isparljive materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-60% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,01 g, 84%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>634.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 9H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 2H), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.01 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.05 (m, 1H).

[1095] [0353] Korak 2: Sinteza terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilata. U rastvor terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metilpiperidin-1-karboksilata (525 mg, 0,83 mmol) u DMSO (6,5 ml) je sekvencijalno dodat rastvor formaldehida (0,53 ml, 7,09 mmol, 37%) i dekaborana (152 mg, 1,24 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodata je voda (25 ml), a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-50% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (449 mg, 84%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>648.7;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.10 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 3H).

[1097] Korak 3: Sinteza terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metil-piperidin-1-karboksilata (446 mg, 0,69 mmol) i Perlmanov katalizator (96,7 mg, 0,340 mmol) u THF (9 ml) i EtOH (9 ml) je mešana u atmosferi vodonika (1 atm) na 50 °C tokom 6 sati i ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana na sloju celita i isprana sa THF (3 x 30 ml). Isparljive materije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 10-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (303 mg, 94%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>470.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).

[1099] Korak 4: Sinteza 3-[1-metil-6-[metil-[(2S,4R)-2-metil-4-piperidil]amino]indazol-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorida. U rastvor terc-butil (2S,4R)-4-[[3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metilpiperidin-1-karboksilata (400 mg, 0,85 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) je dodato 4N HCl u 1,4-dioksanu (2,13 ml, 8,52 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a ostatak je triturisan u Et<2>O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (295 mg, 85%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M+H]<+>370.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.88 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 9.05 - 8.83 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 3.98 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.89 -3.73 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.35 (d, J = 5.4 Hz, 3H).

[1100] Korak 5: Sinteza 3-[6-[[(2S,4R)-1-[5-Hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-2-metil-4-piperidil]-metil-amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. U rastvor 3-[1-metil-6-[metil-[(2S,4R)-2-metil-4-piperidil]amino]indazol-3-il]piperidin-2,6-dion hidrohlorida (64,1 mg, 0,16 mmol) u DMF (2 ml) i DMSO (0,5 ml) su sekvencijalno dodati 5-[(5-hloro-2-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-1-metil-indolin-2-on (42 mg, 0,14 mmol) i DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen korišćenjem gradijenta od 20-75% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg, 48%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, pronađeno 642.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (td, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[1102] Primer S85. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (85)

[1104]

[1107] Korak 1: Sinteza 6-bromo-1-metil-indazol-3-karbaldehida. U rastvor 6-bromo-1H-indazol-3-karbaldehida (5,000 g, 22,22 mmol, 1,00 ekvivalent) u dimetil formamidu (50 ml) dodat je cezijum karbonat (14,480 g, 44,44 mmol, 2,00 ekvivalent) i jodmetan (3,780 g, 26,66 mmol, 1,7 ml, 1,20 ekvivalent). Smeša je mešana na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana, a filtratu su dodati etil acetat (100 ml) i voda (50 ml) i organski slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2).

[1108] Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod. Ostatak je prečišćen kolonom sa silika gelom (5~10% etil acetat u petrolej etru). Naslovno jedinjenje (3,500 g, 14,64 mmol, prinos 65,9%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 240.9[M+H]<+>

[1110] Korak 2: Sinteza (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanola. U rastvor 6-bromo-1-metilindazol-3-karbaldehida (2,800 g, 11,71 mmol, 1,00 ekvivalenta) u etil alkoholu (40 ml) dodat je natrijum borohidrid (0,886 g, 23,42 mmol, 2,00 ekvivalenta) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata. 6-bromo-1-metil-indazol-3-karbaldehid je potrošen i željena masa je detektovana LCMS metodom. Smeša je filtrirana, a filtratu pod pritiskom su dodati etil acetat (50 ml) i voda (50 ml) i organski slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,000 g, sirovo) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 242.0 [M+H]<+>

[1112] Korak 3: Sinteza 6-bromo-3-(hlorometil)-1-metil-1H-indazola U rastvor (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanola (3,000 g, 12,44 mmol, 1,00 ekvivalent) u dihlorometanu (50 ml) dodat je tionil hlorid (2,960 g, 24,89 mmol, 1,8 ml, 2,00 ekvivalent) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanol je potrošen i željena masa je detektovana LCMS metodom. Smeša je koncentrovana pod pritiskom. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa silika gelom (5~20% etil acetat u petrolej etru). Naslovno jedinjenje (1,600 g, 6,16 mmol, prinos 49,5%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 260.9[M+1]+.<1>H NMR (400MHz, chloroform-d) δ, 7.69 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (m, J =1.2, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)

[1114] Korak 4: Sinteza 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)acetonitrila. U rastvor 6-bromo-3-(hlorometil)-1-metil-1H-indazola (1,95 g, 7,51 mmol) u DMF (25,05 ml) dodat je natrijum cijanid (0,479 g, 9,77 mmol), a smeša je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim su dodati etil acetat (100 ml) i voda (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio (1,867 g, 7,47 mmol, prinos 99%) kao žuta čvrsta supstanca. Korišćen je kao takav u sledećem koraku. LCMS: 249.8 [M+H]<+>.

[1115] Korak 5: Sinteza 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)propannitrila. U rastvor 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)acetonitrila (1,867 g, 7,47 mmol) u tetrahidrofuranu (46,7 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (1,005 g, 8,96 mmol) na -20 °C. Nakon što je smeša mešana na -20 °C tokom 30 minuta, kap po kap je dodat rastvor jodmetana (0,467 ml, 7,47 mmol). Smeša je mešana preko noći dok se zagreva do sobne temperature. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa 20% EtOAc u heksanima i dobijeno jedinjenje iz naslova (0,5885 g, 2,228 mmol, prinos 29,8%) je dobijeno kao žuto ulje. LCMS: 265.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.6-7.8 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.9-4.1 (m, 5H), 1.6-1.9 (m, 3H)

[1117] Korak 6: Sinteza terc-butil 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cijanopentanoata U rastvor 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)propannitrila (0,300 g, 1,136 mmol) i terc-butil akrilata (0,333 ml, 2,272 mmol) u toluenu (4,54 ml) dodat je kalijum karbonat (0,314 g, 2,272 mmol) i N-benzil-N,N-dietiletanaminijum hlorid (0,026 g, 0,114 mmol). Smeša je mešana 12 sati na 65 °C. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je dalje prečišćen preparativnom TLC (20% etil acetat u heksanima). (0,212 g, 0,540 mmol, prinos 47,6%) je dobijen kao žuto ulje. LCMS: 336.1 (M-<t>Bu+H)<+>.<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

[1119] [0364] Korak 7: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoksi)-2-cijano-5-oksopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata. Mikrotalasna bočica od 0,5-2 ml napunjena je terc-butil 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cijanopentanoatom (25 mg, 0,064 mmol), bis(dibenzilidenaceton)paladijumom(0) (0,366 mg, 0,637 µmol), natrijum tercbutoksidom (12,25 mg, 0,127 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalenom (1,190 mg, 1,912 µmol), terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilatom (20,49 mg, 0,096 mmol) i PhMe (319 µL). Ovo je proprskano sa N<2>pet minuta, a zatim zagrejano preko noći na 80 °C. Ovo je filtrirano kroz celitni čep, isprano sa EtOAc i DCM da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj proizvod je prečišćen normalno-faznom hromatografijom sa MeOH u DCM. Ovo jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 470.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.5-7.8 (m, 1H), 6.1-6.6 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.3-2.7 (br m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 3H), 1.47 (s, 11H), 1.2-1.3 (m, 8H), 0.9-1.1 (m, 3H), 0.8-0.9 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 2H)

[1121] Korak 8: Sinteza 5-amino-4-(6-(((3R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metil-5-oksopentanske kiseline. Smeši terc-butil (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoksi)-2-cijano-5-oksopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (32,3 mg, 0,061 mmol) u DMSO (307 µL) i etanolu (307 µL) dodat je natrijum hidroksid (123 µL, 0,123 mmol) i vodonik-peroksid (126 µL, 1,229 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 12 sati. Terc-butil 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cijanopentanoat je potrošen i željena masa je detektovana LCMS metodom. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. pH vrednost je podešena na 5 pomoću 1M hlorovodonične kiseline, a smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 mL x 2). Zatim su organski slojevi osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Naslovno jedinjenje (30 mg, 0,062 mmol, prinos 100%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca LCMS: 488.20 [M+H]<+>.<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.4-7.5 (m, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 6.2-6.3 (m, 1H), 5.9-6.0 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.2-1.4 (m, 7H), 1.0-1.1 (m, 3H)

[1123] Korak 9: Sinteza terc-butil (3R,4R)-3-metil-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-karboksilata. U rastvor 5-amino-4-(6-(((3R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metil-5-oksopentanske kiseline (30 mg, 0,062 mmol) u THF (615 µL) dodat je CDI (29,9 mg, 0,185 mmol) i DMAP (0,752 mg, 6,15 µmol) i smeša je mešana 12 h na 70 °C. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ovo je prečišćeno putem sa reverznom fazom (accq prep) sa gradijentom od 0-100% acetonitrila u vodi. Frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,89 mg, 0,047 mmol, prinos 76%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: 470.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.8-8.1 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 1H), 6.2-6.3 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.5-3.0 (m, 5H), 2.0-2.3 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 3H)

[1125] Korak 10: Sinteza 3-metil-3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. U bočicu od 2 drama napunjena terc-butil (3R,4R)-3-metil-4((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-karboksilatom (21,89 mg, 0,047 mmol) u DCM (466 µL) dodata je kap po kap hlorovodonična kiselina (4 M u dioksanu) (58,3 µL, 0,233 mmol). Ovo je mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon toga, rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17,22 mg, 0,047 mmol, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca. Koristi se kao takvo u sledećem koraku. LCMS: 370.5 [M+H]<+>.

[1127] Korak 11: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona. Rastvor 3-metil-3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (17 mg, 0,046 mmol), 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (13,47 mg, 0,046 mmol), DIPEA (0,020 mL, 0,115 mmol) u DMSO (0,5 mL) je mešan na 80 °C tokom 2 sata. Nakon toga, reakcija je ugašena sa 10% mravljom kiselinom u DMSO i filtrirana kroz špric filter. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 0,045 mmol, prinos 23%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<30>ClFN<10>O<3>potrebno 642.2, pronađeno 642.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (chloroform-d, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 1H), 6.2-6.3 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 3H)

[1129] Primer S86. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidin-2,6-diona (86)

[1131]

[1134] [0370] Korak 1. 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin. U rastvor 6-hloro-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (1 g, 3,58 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (0,150 g, 3,76 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Zatim je kap po kap dodat natrijum hidrid (0,150 g, 3,76 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je još 1 sat. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 mL). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,75 g, 2,56 mmol, prinos 71,4%). MS (ESI) m/z 293.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 4.06 (d, J=0.98 Hz, 3 H).

[1136] Korak 2. 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin Rastvor 6-hloro-3-jodo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (415 mg, 1,414 mmol), (2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)boronske kiseline (521 mg, 1,555 mmol) i natrijum bikarbonata (261 mg, 3,11 mmol) u mešanom rastvaraču DME (10 mL) i vode (2 mL) mešan je sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (163 mg, 0,141 mmol) na 100 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 mL), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 X 25 mL). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 X 25 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanjem željenih frakcija pod sniženim pritiskom dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 0,657 mmol, prinos 46,4%). MS (ESI) m/z 457.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8.89 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.26 - 7.49 (m, 10 H), 6.63 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.02 - 4.08 (m, 3 H).

[1138] [0372] Korak 3. terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilat. U rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (400 mg, 0,875 mmol), RuPhos Pd G3 (73,2 mg, 0,088 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilata (188 mg, 0,875 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je cezijum karbonat (570 mg, 1,751 mmol). Reakciona smeša je produvana argonom tokom 1 min, a zatim mešana na 100 °C tokom 15 sati. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), a zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 25 ml). Organska faza je spojena i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 25 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran kroz celit i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-100% etil acetat u heksanu). Koncentrovanje željenih frakcija pod smanjenim pritiskom dalo je čvrstu supstancu koja je dalje prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (95 mg, 0,150 mmol, prinos 17,1%). MS (ESI) m/z 635.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8.60 (br s, 1 H), 7.96 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.23 - 7.51 (m, 10 H), 6.59 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.34 (br s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 3.93 (br s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 2.88 (br s, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 1 H), 1.92 (br d, J=9.66 Hz, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.16 -1.29 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.48 Hz, 3 H).

[1140] Korak 4. 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion Rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (0,095 g, 0,150 mmol) u etanolu (10 ml) je mešan sa paladijumom na uglju 10 tež. % (0,016 g, 0,015 mmol) pod vodonikom (1 atm) na 80 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, elut je koncentrovan, a ostatak je zatim mešan na sobnoj temperaturi sa 1 ml TFA u DCM (1 ml) tokom 30 minuta. TFA i rastvarač su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (53 mg, 0,149 mmol, prinos 99%).

[1142] [0374] Korak 5. 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 6 koristeći 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidin-2,6-dion (53 mg, 0,149 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (43,5 mg, 0,149 mmol). Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7,7 mg, 0,012 mmol, prinos 8,23%). MS (ESI) m/z 628.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.49 (d, J=0.86 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.50, 1.90 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 6.23 -6.31 (m, 2 H), 4.42 - 4.59 (m, 2 H), 4.28 (dd, J=9.84, 5.07 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 1 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H), 1.98 (br d, J=10.39 Hz, 1 H), 1.54 - 1.72 (m, 1 H), 1.16 - 1.37 (m, 1 H), 0.93 (d, J=6.36 Hz, 3 H).

[1144] Primer S87. Sinteza (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (87)

[1146]

[1149] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S84 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% ACN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 13.41 min. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, pronađeno 642.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 4H), 1.25 (br d, J = 6.8 Hz, 3H).

[1151] Primer S88. Sinteza (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (88)

[1152]

[1155] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S84 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MECN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 23.26 min. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>potrebno 641.3, pronađeno 642.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CD<3>SOCD<3>, 298 K) δ (ppm) = 10.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H),3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.09 (m, 2H), 1.88 - 1.51 (m, 4H), 1.24 (br d, J = 7.0 Hz, 3H).

[1157] Primer S89. Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (89)

[1159]

[1162] [0380] Korak 1: Sinteza 3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-etilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(piperidin-4-ilamino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (br, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.18 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.11 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

[1164] Primer S90. Sinteza (R)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (90)

[1166]

[1169] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S89 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MECN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 11.16 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.11 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.00 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)

[1171] Primer S91. Sinteza (S)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (91)

[1172] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-((1-(5-hloro-4-((1-etil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S89 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 18.20 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>potrebno 627.3, pronađeno 628.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 5.2, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.11 (br t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.00 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.37 -1.27 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[1174] Primer S92. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (92)

[1176]

[1179] [0386] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.02 (d, J = 10.64 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.80, 1.59 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.67 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.16 (dd, J = 8.74, 5.32 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.23 (br d, J = 5.38 Hz, H), 3.10 (s, 3 H), 2.91 (br t, J = 11.74 Hz, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 1.99 (br d, J = 10.15 Hz, 1H), 1.45 - 1.56 (m, 1H), 1.10 (br d, J = 13.33 Hz, 1H), 0.90 (br d, J = 6.48 Hz, 3H).

[1181] Primer S93. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (93)

[1183]

[1186] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S92 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 8.86 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 10.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.23 (dq, J = 3.9, 9.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 0.90 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).

[1188] Primer S94. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (94)

[1189] Korak 1: Sinteza (s)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S92 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 12.57 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm10.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.97 -2.86 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 1H), 0.90 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).

[1191] Primer S95. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (95)

[1193]

[1196] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (br d, J = 13.57 Hz, 1H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.41 - 6.61 (m, 2H), 5.70 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.40 - 4.59 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.68, 5.26 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (d, J = 2.45 Hz, H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 1.53 - 1.67 (m, 1H), 1.11 - 1.26 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.48 Hz, 3H).

[1197] Primer S96. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (96)

[1199]

[1202] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S95 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 10.48 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.82 (br s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.27 (br s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.04 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 0.99 (br d, J = 5.6 Hz, 3H)

[1204] Primer S97. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (97)

[1205] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S95 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 15.07 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.32 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (br s, 3H), 3.07 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

[1207] Primer S98. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (98)

[1209]

[1212] [0398] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.35 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.86, 1.53 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.67 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 4.21 - 4.48 (m, 2 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53 - 3.70 (m, 2 H), 3.23 (qd, J=9.78, 3.79 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 3 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.43 - 1.60 (m, 1 H), 0.99 - 1.17 (m, 1 H), 0.79 - 0.96 (m, 3 H).

[1214] Primer S99. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (99)

[1216]

[1219] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S98 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 8.56 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 9.99 - 9.96 (m, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39 -7.26 (m, 2H), 6.84 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.66 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (br dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.89 (br s, 3H).

[1221] Primer S100. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (100)

[1222]

[1225] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S98 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 12.25 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>potrebno 645.2, pronađeno 646.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 6.84 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.66 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 -4.21 (m, 2H), 4.16 (br dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.99 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 0.89 (br s, 3H).

[1227] Primer S101. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (101)

[1229]

[1232] [0404] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1 (2-morfolinoetil)indolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>potrebno 726.3, pronađeno 727.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.45 (m, 6H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.19-3.11 (s, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

[1234] Primer S102. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (102)

[1236]

[1239] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S101 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>potrebno 726.3, pronađeno 727.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.50 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.2, 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 5H), 3.02 (br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.42 (br s, 3H), 2.30 - 2.01 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 0.96 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1240] Primer S103. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (103)

[1242]

[1245] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S101 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>potrebno 726.3, pronađeno 727.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.17 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (br d, J = 16.2 Hz, 6H), 3.02 (br t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.42 (br s, 3H), 2.31 - 2.03 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.97 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).

[1247] Primer S104. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (104)

[1248] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1, 6 i 5 koristeći tercbutil (2-(5-amino-2-oksoindolin-1-il)etil)(metil)karbamat i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>potrebno 670.3, pronađeno 672.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.40, 1.60 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.80, 1.60 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.69-5.58 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.05-2.96 (s, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1250] Primer S105. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (105)

[1252]

[1255] Proizvod Primera S104 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 18.13 min. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>potrebno 670.3, pronađeno 672.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 7H), 2.32 - 2.20 (m, 5H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1256] Primer S106. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (106)

[1258]

[1261] Proizvod Primera S104 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 40.27 min. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>potrebno 670.3, pronađeno 672.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (br t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 7H), 2.31 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.58 (br dd, J = 4.5, 5.8 Hz, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1263] Primer S107. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (107)

[1265]

[1268] [0416] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3 il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>potrebno 701.3, pronađeno 702.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.82 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.36 (d, J = 21.60 Hz, 6H), 1.24-1.22 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.40 Hz, 3H).

[1270] Primer S108. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (108)

[1272]

[1275] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S107 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom eluacijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 7.46 min. LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>potrebno 701.3, pronađeno 702.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.02 (br t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.31 - 2.04 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1276] Primer S109. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (109)

[1278]

[1281] Korak 1: Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S107 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom eluacijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 10.56 min. LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>potrebno 701.3, pronađeno 702.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.2, 8.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.02 (br t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.30 - 2.03 (m, 4H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1283] Primer S110. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (110)

[1284] Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-on i 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion kao polazne materijale. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O<3>potrebno 691.3, pronađeno 692.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.00 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.60 Hz and 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.02 (t, J = 12.80 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.67 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.80 Hz, 4H).

[1286] Primer S111. Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (111)

[1288]

[1291] Korak 1: Sinteza (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Proizvod Primera S110 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao prvi eluirani vrh, Rt = 6.18 min. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O<3>potrebno 691.3, pronađeno 692.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.26 - 4.06 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.02 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.03 (m, 4H), 1.66 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1292] Primer S112. Sinteza (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (112)

[1294]

[1297] Proizvod Primera S110 je zatim razdvojen korišćenjem preparativne HPLC sa Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ kolonom, brzinom protoka od 1 mL/min u 100% MeCN (bez aditiva) izokratskom elucijom na 22°C. Naslovno jedinjenje je izolovano kao drugi eluirani vrh, Rt = 8.48 min. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O<3>potrebno 691.3, pronađeno 692.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 6H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 3H), 1.66 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1299] Primeri u Tabeli 3 ispod su napravljeni prema opštim postupcima navedenim u tabeli, počevši od njihovih odgovarajućih komercijalnih polaznih materijala i intermedijera koji se nalaze u ovom dokumentu.

[1300] Tabela 3.

[1301]

[1302]

[1303]

[1304]

[1306] Primer S124. Sinteza 3-[6-[1-[5-hloro-4-[(2-oksoindolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-4-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona (124)

[1307]

[1310] Korak 1: Sinteza terc-butil 4-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-1-karboksilata. U reakcionu bočicu opremljenu mešalicom dodat je 3-[6-benziloksi-2-(fenoksimetil)-3-piridil]-6-bromo-1-metil-indazol (300 mg, 0,60 mmol), terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilat (250 mg, 0,95 mmol), [4,4'-Bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridin-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Iridijum(III) heksafluorofosfat (6,73 mg, 0,0100 mmol), tris(trimetilsilil)silan (149,08 mg, 0,6000 mmol) i litijum hidroksid (28,72 mg, 1,2 mmol). Zatvoriti i pročistiti azotom pre dodavanja 1,4-dioksana (2 ml). Posebno je napravljen prekatalizatorski rastvor. U bočicu opremljenu mešalicom dodati kompleks nikl(II) hlorida, etilen glikola i dimetil etra (6,59 mg, 0,030 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridil (8,05 mg, 0,030 mmol). Zatvoriti i produžiti azotom. Dodati 1,4-dioksan (2 ml) i mešati/sonicirati 10 minuta. Dodati 0,2 ml prekatalizatorskog rastvora u početnu reakcionu bočicu. Nakon toga, produvati argonom i mešati 10 minuta. Zatvoriti parafilmom i ozračiti plavom LED svetlošću od 34 W preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći 0-40% EA/heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (208 mg, 0,336 mmol, prinos 56,0%) kao bledo žuto ulje.

[1312] [0430] Korak 2: Sinteza 3-[6-[1-[5-hloro-4-[(2-oksoindolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-4-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil 4-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<30>H<29>ClN<8>O<3>potrebno 584.2, pronađeno 585.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).

[1314] Primer S125. Sinteza 3-(6-(1-(5-Hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (125)

[1316]

[1319] Korak 1: Sinteza 3-(6-(1-(5-Hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil 4-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C30H29ClN8O3 potrebno 598.2, pronađeno 599.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.8-10.9 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.1-3.1 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H).

[1321] Primer S126. Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (126)

[1322] Korak 1: Sinteza terc-butil N-[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-okso-4-piperidil]karbamata. Smeša terc-butil N-(2-okso-4-piperidil)karbamata (1,3 g, 6,06 mmol), 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazola (3,33 g, 6,66 mmol), Pd<2>(dba)<3>(277 mg, 0,30 mmol), Me<4>tBuXfos (291 mg, 0,61 mmol) i K<3>PO<4>(3.21 g, 15,2 mmol) u t-BuOH (60 ml) je zagrejano na 100 °C tokom 24 sata, a zatim ohlađeno na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana na celitu i isprana sa DCM (15 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-10% MeOH u DCM. Frakcije su koncentrovane, a ostatak je dalje prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) koristeći gradijent od 0-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,64 g, 69%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>634.7.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.25 (m, 8H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

[1324] Korak 2: Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 4, 5 i 6 koristeći terc-Butil N[1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-okso-4-piperidil]karbamat kao polazni materijal. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) koristeći gradijent od 0-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi. Frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je dalje prečišćen preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 25-35% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,6 mg, 5%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<30>ClN<9>O<4>potrebno 627.2, pronađeno 628.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H).

[1326] Primer S127. Sinteza 3-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (127)

[1329] Korak 1: Sinteza 4-[benzil(metil)amino]piperidin-2-ona. U rastvor piperidin-2,4-diona (1,0 g, 8,8 mmol) u DCE (25 ml) sekvencijalno su dodati N-metil-1-fenil-metanamin (1,1 ml, 8,8 mmol) i AcOH (0,5 ml, 8,8 mmol), i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga, NaBH<3>CN (833 mg, 13,3 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno 36 h. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(100 Dodati su (100 ml) i DCM (100 ml), a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (100 ml), rastvorom soli (20 ml), osušen (Na<2>SO<4>), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (790 mg, 41%) kao polučvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>219.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.45 (br s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 3.54 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H).

[1331] Korak 2: Sinteza 4-[benzil(metil)amino]-1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]piperidin-2-ona. U rastvor 4-[benzil(metil)amino]piperidin-2-ona (300 mg, 1,24 mmol), 6-bromo-3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazola (681 mg, 1,36 mmol, intermedijer koji je obezbedio Celgene), Pd<2>(dba)<3>(226 mg, 0,25 mmol) i XantPhos (358 mg, 0,62 mmol) u 1,4-dioksanu (6,2 ml) je dodat Cs<2>CO<3>(564 mg, 1,73 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa DCM (100 ml), filtrirana preko sloja celita, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći gradijent od 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 38%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>639.3.

[1333] [0439] Korak 3: Sinteza 3-[6-[4-[[5-hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-2-okso-1-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 4 i 6 koristeći 4-[benzil(metil)amino]-1-[3-(2,6-dibenziloksi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-2-on kao početni materijal. Konačna reakcija je zagrejana na 100 °C tokom 18 sati pre prečišćavanja preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 26-36% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,6 mg, 12%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<32>ClN<9>O<4>potrebno 641.1, pronađeno 642.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.90 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H).

[1335] Primer S128. Sinteza 3-(6-((S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (128)

[1337]

[1340] Korak 1: Sinteza 3-(6-((S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem proizvoda Primera S128 korišćenjem hiralnog SFC i korišćenjem prvog eluirajućeg izomera u Opštim postupcima 4, 5 i 6. Rt 6,63 min, SFC kolona: Lux C4; mobilna faza: 55:45 (A:B), A = tečni CO2<2>, B = 0,5% izopropil amina u metanolu; Brzina protoka: 5,0 mL/min; MS (ESI) 642.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.94 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H).

[1341] Primer S129. Sinteza 3-(6-((R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (129)

[1343]

[1346] Korak 1: Sinteza 3-(6-((R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem proizvoda Primera S128 korišćenjem hiralnog SFC i korišćenjem drugog eluirajućeg izomera u Opštim postupcima 4, 5 i 6. Rt 7.46 min, SFC kolona: Lux C4; mobilna faza: 55:45 (A:B), A = tečni CO2<2>, B = 0,5% izopropil amina u metanolu; Brzina protoka: 5,0 mL/min. MS (ESI) 642.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.95 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.03-1.98 (s, 1H).

[1348] Primer S130. Sinteza 3-(6-((3R,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (130)

[1349] Korak 1: Sinteza (S)-4-(benzil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (Izomer 2) Rastvor 4-[benzil(metil)amino]piperidin-2-ona (3,66 g, 16,8 mmol) i 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (7,0 g, 14,0 mmol) u 1,4-dioksanu (150 ml) je degaziran azotom tokom 5 minuta. Zatim je Pd<2>(dba)<3>(1.28 g, 1,40 mmol), Xantphos (1,619 g, 2,80 mmol) i Cs<2>CO<3>(6.84 Dodati su g, 20,98 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je tretirana vodom (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 10% metanol/dihlorometan da bi se dobio racemat (3,50 g) kao beličasta čvrsta supstanca. Racemat je odvojen hiralnom preparativnom HPLC da bi se dobio izomer 1 (Rt 8,73 min) i jedinjenje iz naslova kao drugi eluirani izomer. (Izomer-2, 1.55 g, 2,408 mmol, prinos 17%) kao prljavo bele čvrste materije. Hiralna-HPLC metoda: Kolona: Chiralpak IJ (250 x 4,6 mm), 5,0 µm; 0,2% amonijaka u metanolu/izopropanolu; Brzina protoka: 3,0 ml/min: Rt 9,87 min. MS (ESI) [M+H]<+>638.3.

[1351] Korak 2: Sinteza (3R,4S)-4-(benzil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metilpiperidin-2-on. U mešani rastvor jedinjenja (S)-4-(benzil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (250 mg, 0,392 mmol) u THF (8,0 mL) dodat je kap po kap 1,0 M LHMDS u heksanu (0,784 mL, 0,784 mmol) na -78 °C pod azotom i mešano je 45 minuta. Zatim je dodat metil jodid (0,049 mL, 0,784 mmol) i polako zagrejan na 25 °C, mešano 1 sat. Reakciona smeša je tretirana zasićenim NH<4>Cl rastvor (30 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 50-70% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 0,271 mmol, prinos 69%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>652.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 12 H), 6.93 (dd, J = 1.6 Hz and 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

[1352] Korak 3: Sinteza 3-(1-metil-6-((3R,4S)-3-metil-4-(metilamino)-2-oksopiperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion. U mešani rastvor (3R,4S)-4-(benzil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metilpiperidin-2-on (120 mg, 0,180 mmol) u etanolu (2,5 ml) i THF (2,5 ml) je dodat TFA (0,014 l, 0,180 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (60 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije (5 atm) na 50 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić, a celitni jastučić je ispran sa 1:1 smešom THF i etanola (30 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 0,172 mmol, prinos 96%) kao sirovo. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) 384.2 [M+H]<+>.

[1354] Korak 4: Sinteza 3-(6-((3R,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion. U mešani rastvor jedinjenja 3-(1-metil-6-((3R,4S)-3-metil-4-(metilamino)-2-oksopiperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (50 mg, 0,121 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (36,2 mg, 0,121 mmol) u DMSO (1,0 mL) dodat je DIPEA (0,064 mL, 0,364 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena preparativnom HPLC-om da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg, 0,012 mmol, prinos 10%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<33>H<34>ClN<9>O<4>potrebno 655.2, pronađeno 656.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.93 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.81 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[1356] Primer S131. Sinteza 3-(6-((3S,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (131)

[1357]

[1360] Korak 1: Sinteza 3-(6-((3S,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza naslovnog jedinjenja je izvršena prema postupcima opisanim za Primer S131 i koristeći prvi eluirani izomer iz Primera S131, korak 1. LCMS C<33>H<34>ClN<9>O<4>potrebno 655.2, pronađeno 656.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.62 - 10.53 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 3H), 3.01 - 3.00 (m, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.05 -1.96 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[1362] Primer S132. Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila (132)

[1364]

[1367] [0452] Korak 1: Sinteza 1-(1-metil-6-nitro-indazol-3-il) heksahidropirimidin-2,4-diona. Smeša 3-bromo-1-metil-6-nitro-indazola (3,00 g, 11,7 mmol), heksahidropirimidin-2,4-diona (1,60 g, 14,1 mmol), tribaznog kalijum fosfata (6,22 g, 29,3 mmol), tetrametil tBuXPhos (281 mg, 0,58 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(268 mg, 0,29 mmol) u terc-butanolu (125 ml) je degazirano azotom 3 puta. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 24 sata uz mešanje, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodatni Pd<2>(dba)<3>(268 mg, 0,29 mmol) i dodati su tetrametil tBuXPhos (281 mg, 0,58 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom dodatnih 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod smanjenim pritiskom. Dodata je voda (200 ml) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom na Bihnerovom levku. Čvrsta supstanca je zatim isprana vodom (3 x 50 ml) i osušena pod vakuumom. Materijal je triturisan u dietil etru (100 ml) i sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,64 g, 78%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS C<12>H<11>N<5>O<4>potrebno 289.1, pronađeno 290.2 [M+H] ;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H).

[1369] Korak 2: Sinteza 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona. Smeša 1-(1-metil-6-nitro-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona (2,64 g, 9,13 mmol) i 10% Pd/C (0,97 g, 0,91 mmol) u metanolu (250 ml) je hidrogenizovana u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 6,5 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH (5 x 45 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, materijal je trituriran u dietil etru i sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,92 g, 81%) kao čvrsta supstanca.

[1371] Korak 3: Sinteza 1-(6-jodo-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona. U rastvor 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona (2,1 g, 8,1 mmol) u sirćetnoj kiselini (21 ml) ohlađen na 0 °C sekvencijalno je dodat rastvor H<2>SO<4>(1.11 mL, 20,3 mmol) u vodi (5 mL), a zatim rastvor natrijum nitrita (838 mg, 12,15 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Nakon toga, dodat je rastvor KI (4,0 g, 24 mmol) u vodi (5 mL) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata, a zatim zagrejana do sobne temperature.

[1372] 50% vodeni rastvor NaHSO<3>(50 mL) je dodat u smešu i mešan 18 sati. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 10 mL) i Et<2>O (3 x 10 mL), zatim osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,98 g, 66%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS C<12>H<11>IN<4>O<2>potrebno 370.0, pronađeno 371.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.58 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H).

[1373] Korak 4: Sinteza 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-3-il]heksahidropirimidin-2,4-diona. Smeša 1-(6-jodo-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona (500 mg, 1,35 mmol), B<2>pin<2>(412 mg, 1,62 mmol), Pd(OAc)<2>(30 mg, 0,14 mmol) i KOAc (398 mg, 4,05 mmol) u DMF (14 ml) je zagrejan na 80 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc (5 x 15 ml). Voda (50 ml) je dodata u filtrat i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (5 x 25 ml), slanim rastvorom (25 ml), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 50-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (335 mg, 67%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<18>H<23>BN<4>O<4>potrebno je 372,2, pronađeno 371.2 [M+H]<+>.

[1375] Korak 5: Sinteza [3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]boronske kiseline. U rastvor 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-3-il]heksahidropirimidin-2,4-diona (403 mg, 1,09 mmol) u THF (5 ml) i vodi (5 ml) sekvencijalno je dodat NaIO<4>(698 mg, 3,27 mmol) i 1M vodeni rastvor HCl (2,2 ml, 2,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom, a dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom (3 x 2 ml) i Et<2>O (3 x 1 mL), zatim osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 76%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS C<12>H<13>BN<4>O<4>potrebno 288.1, pronađeno 289.1[M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.54 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

[1377] [0457] Korak 6: Sinteza terc-Butil (3R,4R)-4-[[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilat. Smeša [3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]boronske kiseline (200 mg, 0,69 mmol), terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metil-piperidin-1-karboksilata (228 mg, 1,04 mmol), Cu(OAc)<2>(152 mg, 0,76 mmol), Et<3>N (190 µL, 1,39 mmol) i 3Å MS (100 mg) u DCE (12,6 mL) pod O<2>(1 atm) je zagrejana na 50 °C tokom 18 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa 1:1 smešom MeCN i MeOH (3 x 10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 10-80% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 24%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<23>H<32>N<6>O<4>potrebno je 456.3, pronađeno 457.3 [M+H]<+>.

[1379] Korak 7: Sinteza 2-hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-5-karbonitrila. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 koristeći 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitril kao početni materijal.

[1381] Korak 8: Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 4 i 5 koristeći terc-butil (3R,4R)-4-[[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metilindazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-karboksilat i 2-hloro-4-[(1-metil-2-okso-indolin-5-il)amino]pirimidin-5-karbonitril kao polazne materijale. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (BEH kolona, C18) koristeći gradijent od 25-55% MeCN i 10 mM natrijum bikarbonata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,7 mg, 7%) kao čvrsta supstanca. LCMS C<32>H<33>N<11>O<3>potrebno 619.3, pronađeno 620.7 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.45 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1383] Primer S133. Sinteza 1-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (133)

[1385]

[1388] Korak 1: Sinteza 1-(6-(4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)

[1389] diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S133 koristeći terc-butil N-(4-piperidil)karbamat kao reaktant u Koraku 6. LCMS C<32>H<33>N<11>O<3>potrebno 614.2, pronađeno 615.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.50 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.69 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.59 (br dd, J = 21.8, 10.6 Hz, 2H).

[1391] Primer S134. Sinteza 1-(6-(1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (134)

[1393]

[1396] Korak 1: Sinteza terc-Butil N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)karbamata. U rastvor 6-bromo-1-metil-indazol-3-amina (1,0 g, 4,42 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) dodat je Boc<2>O (1,16 g, 5,31 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uparene pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,18 g, 82%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M-tBu]<+>271.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

[1398] [0464] Korak 2: Sinteza terc-Butil N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)-N-(2-cijanoetil)karbamat. U rastvor terc-butil N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)karbamat (1,18 g, 3,61 mmol) u MeCN (15 ml) su sekvencijalno dodati KF (429,4 mg, 7,39 mmol), akrilonitril (0,83 ml, 12,6 mmol) i Al<2>O<3>(1.29 g, 12,6 mmol), i reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 18 sati, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana preko celita i isprana sa MeCN (20 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, 73%) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M-tBu]<+>324.6.

[1400] Korak 3: Sinteza terc-butil N-(3-amino-3-okso-propil)-N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)karbamata. U rastvor terc-butil N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)-N-(2-cijanoetil)karbamata (12 g, 31,6 mmol) u MeOH (90 ml) na 0 °C je sekvencijalno dodat 30% H<2>O<2>(128 ml, 1,23 mol) i NH<4>OH (118 mL, 0,92 mol), i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 6 sati. Dodati su voda (500 mL) i DCM (500 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>SO<3>(200 ml), sušeno (Na<2>SO<4>), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima, a zatim drugim prečišćavanjem koristeći 0-20% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,6 g, 84%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>397.1.

[1402] Korak 4: Sinteza 1-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona. U rastvor terc-butil N-(3-amino-3-okso-propil)-N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)karbamata (10,6 g, 26,7 mmol) u THF (125 ml) dodat je KOtBu (6,0 g, 53,4 mmol), a reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Dodati su EtOAc (100 ml) i 1N HCl (40 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran rastvorom soli (40 ml), osušen (Na<2>SO<4>), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu koristeći gradijent od 0-100% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g, 24%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H]<+>323.1.

[1404] [0467] Korak 5: Sinteza terc-Butil 4-[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metilindazol-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat. Smeša 1-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona (600 mg, 1,86 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (603 mg, 1,95 mmol), Pd(dppf)Cl<2>·DCM (75,8 mg, 90 µmol) i K<3>PO<4>(1,18 g, 5,57 mmol) u 1,4-dioksanu (16 ml) i vodi (4 ml) je zagrevana na 90 °C tokom 4 sata, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Isparljive materije su uklonjene, a ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (C18) sa gradijentom od 20-100% MeCN i 10 mM amonijum formata u vodi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 25%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) [M-H]<->424.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.54 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

[1406] Korak 6: Sinteza 1-(6-(1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil 4-[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<30>H<30>ClN<9>O<3>potrebno 599.2, pronađeno 600.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H).

[1408] Primer S135. Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (135)

[1410]

[1413] Korak 1: Sinteza terc-butil 4-[[3-(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metilindazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)heksahidropirimidin-2,4-diona (200 mg, 0,77 mmol) i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (307 mg, 1,54 mmol) u DCM (5 ml) dodata je sirćetna kiselina (10 mg, 0,77 mmol) sa pH podešenim na 6 i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (490 mg, 2,31 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je praćena LCMS metodom. Reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 70%) kao žuta čvrsta supstanca.

[1415] Korak 2: Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

[1416] Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 4, 5 i 6 koristeći terc-butil 4-[[3(2,4-dioksoheksahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-karboksilat kao početni materijal. LCMS C<30>H<31>ClN<10>O<3>potrebno 614, pronađeno 615 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 2H), 4.38 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.9 Hz, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 5H), 2.73 - 2.70 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).

[1418] Primer S136. Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((2-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (136)

[1420]

[1423] Korak 1: Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((2-okso-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-on i 1-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il] heksahidropirimidin-2,4-dion kao polazne materijale. LCMS C<31>H<30>ClF<3>N<10>O<3>potrebno 682.2, pronađeno 683.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).

[1425] Primer S137. Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-(2-hidroksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (137)

[1426]

[1429] Korak 1: Sinteza 1-(6-((1-(5-hloro-4-((1-(2-hidroksietil)-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 5-amino-1-(2-hidroksietil)indolin-2-on i 1-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il] heksahidropirimidin-2,4-dion kao polazne materijale. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<4>potrebno 644.2, pronađeno 645.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H).

[1431] Primer S138. Sinteza 2-(4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila (138)

[1432]

[1435] Korak 1: Sinteza 2-(4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 1 i 6 koristeći 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitril i 1-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]heksahidropirimidin-2,4-dion hidrohlorid kao polazne materijale. LCMS C<31>H<31>N<11>O<3>potrebno 605.3, pronađeno 606.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.32 (td, J= 13.6, 4.0 Hz, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>.

[1437] Primer S139. Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (139)

[1439]

[1442] [0479] Korak 1: Sinteza 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) uree. U rastvor 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-amina (10 g, 44,2 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je izocijanatotrimetilsilan (20,4 g, 177 mmol) u zatvorenoj epruveti, uz mešanje. Reakciona smeša je zagrejana na 65 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu sa 10% metanol/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, 13,7 mmol, prinos 30%) kao smeđa čvrsta supstanca.

[1444] Korak 2: Sinteza 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) uree (4,0 g, 13,67 mmol) u DMF (10 ml) na 0 °C dodat je metil 3,3-dimetoksipropionat (2,431 g, 16,40 mmol) pod azotom na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C i mešana 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i tretirana ledeno hladnom vodom da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,1 g, 4,63 mmol, prinos 33%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 320,9 [M+H]<+>.

[1446] Korak 3: Sinteza 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (4,0 g, 12,46 mmol) u DMF (20 ml) dodat je cezijum karbonat (6,09 g, 18,68 mmol) i 1-(bromometil)-4-metoksibenzen (3,76 g, 18,68 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana na 80 °C i mešana 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 30% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,05 g, 3,58 mmol, prinos 28%).

[1448] [0482] Korak 4: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(3-(4-metoksibenzil)-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoksibenzil) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (500 mg, 0,872 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je cezijum karbonat (710 mg, 2,181 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (280 mg 1,30 mmol) degaziran azotom tokom 10 minuta. Zatim je dodat CPhos-Pd-G3 (703 mg, 0,872 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C i mešana 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj, a celitni sloj je ispran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 30% etil acetatom/pet etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (301 mg, 0,426 mmol, prinos 48%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.

[1450] Korak 5: Sinteza 1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-(3-(4-metoksibenzil)-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata (300 mg, 0,42 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je TFA (5,0 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturirana dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (301 mg, 0,426 mmol, prinos 48%) kao smeđa gumasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

[1452] Korak 6: Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor 1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 0,172 mmol) u DMSO (2,0 mL) dodat je 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (50,3 mg, 0,172 mmol) i DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i prečišćena preparativnom HPLC metodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,0 mg, 0,01 mmol, prinos 5%) kao beličasta čvrsta supstanca. Metod pripreme: Rt 10,5 min, Kolona: X-select C18 (150 x 19) mm, 5,0 µm, 0,1% mravlja kiselina u vodi/acetonitrilu; Brzina protoka: 15,0 mL/min. LCMS C<31>H<31>N<10>O<3>potrebno 626.2, pronađeno 627.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.90 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H), 0.98 (d, J = 5.60 Hz, 3H).

[1454] Primer S140. Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (140)

[1455]

[1458] Korak 1: Sinteza 5-fluoro-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor 5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (5,0 g, 38,4 mmol) u DMF (100 mL) dodat je trietilamin (5,36 mL, 38,4 mmol) na 25 °C, pod azotom. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i metil hloroformat (2,98 mL, 38,4 mmol) je dodat kap po kap i mešano 3 sata. Zatim je Et<3>N (8,04 ml, 57,6 mmol) i 4-metoksibenzilhlorid (7,82 mL, 57,7 mmol) su dodati na 0 °C. Reakciona smeša je polako zagrejana na 25 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je tretirana ledeno hladnom vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova supstanca. Sirova supstanca je rastvorena u smeši MeOH i DCM (50 mL) u odnosu 1:1 i dodato je 30% H<2>O<2>(4.32 mL, 42,3 mmol), a zatim 6,0 N NaOH (0,1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat i tretirana ledeno hladnom vodom (100 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 50% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,10 g, 17,58 mmol, prinos 46%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).

[1460] [0487] Korak 2: Sinteza 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoro-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. U mešani rastvor 6-bromo-1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (3,0 g, 8,90 mmol) i molekulskih sita (0,5 g) u DCM (40 ml) dodato je jedinjenje 5-fluoro-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (5,06 g, 17,80 mmol), Et<3>N (2,481 mL, 17,80 mmol) i bakar (II) acetat (1,617 g, 8,90 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana 16 sati pod kiseonikom. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 35-45% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 2,61 mmol, prinos 29%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.4 Hz and 8.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 1.2 Hz and 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).

[1462] Korak 3: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(5-fluoro-3-(4-metoksibenzil)-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-karboksilata. Rastvor jedinjenja 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoro-3-(4-metoksibenzil) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,10 g, 2,395 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilata (513 mg, 2,395 mmol) u 1,4-dioksanu (30,0 ml) je degaziran azotom tokom 5 minuta. Zatim su dodate CPhos-Pd-G3 (97 mg, 0,120 mmol) i Cs.<2>KO<3>(1.171 Dodati su g, 3,59 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 10 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C, tretirana vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela sa 80-100% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0,621 mmol, prinos 26%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS: 593.2 (M+H), Rt 3.467 min

[1464] Korak 4: Sinteza 5-fluoro-1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,1 (4-piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-dion. U mešani rastvor jedinjenja 6 (500 mg, 0,844 mmol) u TFA (0,65 ml, 8,44 mmol) je dodat CF<3>SO<3>H (0,375 mL, 4,22 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i mešana 8 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je triturirano dietil etrom i osušeno pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0,782 mmol, prinos 93%) kao smeđa čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 372.7 [M+H]<+>.

[1466] [0490] Korak 5: Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoropirimidin-2,4 (1H,3H)-dion. U mešani rastvor 5-fluoro-1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,14-piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 0,195 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (58,1 mg, 0,195 mmol) u DMSO (2,0 mL) dodat je DIPEA (0,102 mL, 0,586 mmol) u DMSO (2,0 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 0,045 mmol, prinos 23%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS C<31>H<30>ClFN<10>O<3>potrebno 644.2, pronađeno 645.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 12.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52(dd, J = 1.6 Hz and 8.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.6 Hz and 9.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1467] Primeri S141-S144. Sinteza jedinjenja 141-144

[1469] Primeri u Tabeli 4 ispod su napravljeni prema opštim postupcima navedenim u tabeli, počevši od njihovih odgovarajućih komercijalnih polaznih materijala i intermedijera koji se nalaze u ovom dokumentu.

[1471] Tabela 4.

[1473]

[1474]

[1475]

[1478] Primer S145. Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila (145)

[1480]

[1483] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (2,5 g, 11,6 mmol) u DCM (10 ml) na 0 °C, dodati su Cbz-Cl (1,97 g, 11,6 mmol) i zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (10 ml). Reakciona smeša je zagrejana do 25 °C i mešana 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (50 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silicijum dioksidu sa 40% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,3 g, 9,42 mmol, prinos 81%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[1485] [0494] Korak 2: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor srebro(I) oksida (10,9 g, 47,1 mmol) i tercbutil (3R,4R)-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (3,3 g, 9,42 mmol) u ACN (50 ml), kap po kap je dodat metil jodid (14,7 ml, 235 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić, a celitni jastučić je ispran metanolom (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 25% etil acetata/pet etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,1 g, 8,45 mmol, prinos 90%) kao bezbojna tečnost.

[1487] Korak 3: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor terc-butil (3R,4R)-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (3,0 g, 8,23 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je 10% paladijum na uglju (1,0 g) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 1 atm na 25 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran metanolom (200 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,7 g, 7,38 mmol, prinos 90%) kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1489] Korak 4: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,87 mmol) i 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (435 mg, 0,87 mmol) u toluenu (10 ml) je degaziran 10 minuta. Zatim su NaO<t>Bu (167 mg, 1,74 mmol), Pd<2>dba<3>(80 mg, 0,09 mmol) i CPhos (114 mg, 2,26 mmol) dodati na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 12 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i razblažena etil acetatom (150 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (150 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 25% etil acetata/pet etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (485 mg, 0,66 mmol, prinos 76%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.

[1491] [0497] Korak 5: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (485 mg, 0,66 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (0,05 mL, 0,66 mmol) u etanolu (4 mL) i THF (4 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na uglju (150 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 1 atm na 25 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran metanolom (200 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 0,42 mmol, prinos 64%) kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1493] Korak 6: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 koristeći terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilat (250 mg, 0,53 mmol) kao početni materijal.

[1495] Korak 7: Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion (200 mg, 0,38 mmol) i 4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karbonitril (149 mg, 0,38 mmol). Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7,7 mg, 0,012 mmol, prinos 8,23%). MS (ESI) m/z 635.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.21- 4.07 (m, 2H), 4.21- 4.07 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.62 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 2.30 - 2.00 (m, 3H), 1.36 (brs, 1H).

[1497] Primer S146. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (146)

[1498]

[1501] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. Rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (1750 mg, 3,50 mmol) terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (1007 mg, 4,37 mmol) i natrijum terc-butoksida (504 mg, 5,25 mmol) u dioksanu (35 ml) je degasiran 15 minuta azotom pre dodavanja Josiphos Pd G3 (323 mg, 0,350 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i filtrirane kroz celit pre nego što su koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu koristeći 0 do 100% EtOAc u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,25 g, 1,92 mmol).<1>H NMR (500 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7.92 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 11H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.22 (td, J = 7.60, 3.87 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).

[1503] Korak 2: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 4 i 5 koristeći terc-butil (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilat kao početni materijal.

[1505] [0503] Korak 3: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Sinteza jedinjenja iz naslova je izvršena korišćenjem Opšteg postupka 6 korišćenjem 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida (65 mg, 0,159 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2 ona (46 mg, 0,159 mmol). Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7,7 mg, 0,012 mmol, prinos 8,23%). MS (ESI) m/z 644.6 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (dt, J = 3.9, 7.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H).

[1507] Primer S147. Sinteza rel-3-(6-(((3R,4S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, izomer 1 (147).

[1509]

[1512] [0505] Korak 1: Sinteza terc-butil 4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata. 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (300 mg, 0,600 mmol), cezijum karbonat (391 mg, 1,199 mmol), tercbutil 4-amino-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat (241 mg, 0,899 mmol) i XPhos Pd G3 (50,7 mg, 0,060 mmol) su dodati u bočicu od 1 drama opremljenu mešalicom i produvani azotom tokom 1 min. Zatim je dodat dioksan (5995 µl) i reakciona smeša je mešana na 70 °C preko noći. LCMS je pokazao značajno stvaranje proizvoda. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u levak za odvajanje sa vodom, zasićenim rastvorom kalijum karbonata i dihlorometanom. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom 3X. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Smeša je prečišćena sa 0-50% EA/heks i 1% MeOH. Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat (354 mg, 0,515 mmol, prinos 86%) kao žuta čvrsta supstanca. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom SFC koristeći izokratski metod: 25B, pri čemu je B 0,1% FA u metanolu; Kolona: ChiralPack IC sa brzinom protoka: 2ml/min. Ovo je dalo relativne enantiomere rel-terc-butil (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata, izomer 1 (90,1 mg, prinos 24,5%) i rel-tercbutil (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata, izomer 2 (87,4 mg, prinos 24,5%). LC MS na t=3.89 (m+1 = 688.76) je pokazala 688.311.<1>H NMR (CHLOROFORM-d, 400 MHz) δ 7.8-8.0 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 8H), 6.4-6.6 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H), 5.3-5.5 (m, 4H), 4.0-4.1 (m, 3H), 4.0-4.0 (m, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.5-1.5 (m, 9H).

[1514] Korak 2: Sinteza rel-terc-butil (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilata, izomer 1. terc-butil 4-((3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilat, izomer 1 (90,1 mg, 0,131 mmol) i MeOH (1310 µl) su dodati u bočicu od 40 ml opremljenu mešalicom. Reakcija je produvana azotom, a zatim je dodat paladijum na uglju (27,9 mg, 0,013 mmol). Bočica je ponovo produvana azotom, a zatim je dodat balon vodonika. Bočica je zagrejana na 50 °C tokom 15 sati. Smeša je filtrirana preko celita. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, prinos 84%). LCMS na t=2.86 i 2.93 (m+1 = 510,2) je pokazala 510.2.<1>H NMR (CHLOROFORM-d, 500 MHz) δ 8.0-8.2 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 3.8-3.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.9-1.9 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.50 (s, 10H).

[1516] [0507] Korak 3: Sinteza 3-(1-metil-6-(((3R,4S)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, izomer 1.Boca sa okruglim dnom je napunjena rel-terc-butil (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-karboksilatom (56,0 mg, 0,110 mmol) u DCM (1099 µL). Zatim je dodata HCl (55,0 µL, 0,220 mmol) i rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao HCl so (49 mg, 0,110 mmol, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. LCMS na t=141 i 1.53 (m+1=410.2) je pokazao 410.2.

[1518] Korak 4: Sinteza rel-3-(6-(((3R,4S)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, izomer 1. U mešani rastvor 3-(1-metil-6-(((3R,4S)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, Izomer 1 (28 mg, 0,075 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (28,6 mg, 0,075 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je DIPEA (0,053 mL, 0,302 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC metodom sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,2 mg, 4,69 µmol, prinos 4,26%).<1>H NMR (CHLOROFORM-d, 400 MHz) δ 8.0-8.1 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.5-6.7 (m, 1H), 6.2-6.4 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H). LC MS na t=2.49 (m+1 = 682.1) je pokazala 682.3.

[1520] Primer S148. Sinteza 3-(6-(((3S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (148)

[1522]

[1525] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3S,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, izomer 2. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru S147 koristeći drugi eluirajući izomer iz Primera S147, korak 1.U mešani rastvor 3-(1-metil-6(((3S,4R)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona, Izomera 2 (56 mg, 0,137 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (40,0 mg, 0,137 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,096 mL, 0,547 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena polupreparativnom HPLC sa reverznom fazom (10-100% acetonitril 0,1% mravlja kiselina u vodi 0,1% mravlja kiselina, tokom 30 minuta). Frakcije koje sadrže čist proizvod su spojene i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,7 mg, 0,031 mmol, prinos 23,03%).<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 8.0-8.1 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.5-6.7 (m, 1H), 6.2-6.4 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H). LCMS [M+1 = 682.1] je pokazala 682.3.

[1527] Primer S149. Sinteza 3-(6-((4R,5S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-5-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (149)

[1529]

[1532] Korak 1: Sinteza terc-butil (S)-(3-(2,2-dimetil-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-il)-2-metil-3-oksopropil) karbamata. U mešani rastvor (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpropanske kiseline (10,00 g, 46,7 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (7,41 g, 51,4 mmol) u DCM (160 ml), dodati su EDC (13,44 g, 70,1 mmol) i DMAP (8,57 g, 70,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (300 ml), isprana 10% vodenim rastvorom natrijum bisulfata (3 x 100 ml), osušena preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (16,2 g, 27,5 mmol, prinos 59%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1533] Korak 2: Sinteza terc-butil (S)-5-metil-2,4-dioksopiperidin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil (S)-(3-(2,2-dimetil-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-il)-2-metil-3-oksopropil) karbamata (16,2 g, 27,5 mmol) u etil acetatu (150 ml) je refluksovan na 80 °C i mešan 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 50% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,92 g, 27,4 mmol, kvantitativni prinos) kao bela čvrsta supstanca.

[1535] Korak 3: Sinteza (S)-5-metilpiperidin-2,4-diona. Trifluorosirćetna kiselina (21,1 mL, 274 mmol) je dodata kap po kap na 0 °C u mešani rastvor terc-butil (S)-5-metil-2,4-dioksopiperidin-1-karboksilata (6,92 g, 27,4 mmol) u DCM (100 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do 25 °C i mešan 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u acetonitrilu (100 mL) i učvršćena čvrstim natrijum bikarbonatom dok pH rastvora nije bio veći od 8. Smeša je mešana još jedan sat, sušena preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (8,5 g, 26,9 mmol, prinos 98%) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1537] Korak 4: Sinteza (S)-4-(benzil(metil)amino)-5-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona. U mešani rastvor (S)-5-metilpiperidin-2,4-diona (8,5 g, 26,9 mmol) i N-metil-1-fenilmetanamina (6,52 g, 53,8 mmol) u MeOH (150 ml), dodat je AcOH (2,3 ml, 40,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (20 g, 26,4 mmol, prinos 98%).

[1539] Korak 5: Sinteza (4R,5S)-5-metil-4-(metilamino) piperidin-2-ona. U rastvor (S)-4-(benzil(metil)amino)-5-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona (20 g, 26,4 mmol) u metanolu (150 mL), dodat je platina (IV) oksid (3,0 g). Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 7 atm na 25 °C tokom 72 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran metanolom (3 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,8 g, 26,3 mmol, prinos 99%) kao bela čvrsta supstanca. Prep-HPLC metoda: Rt 5,4 min; Kolona: XSelect C18 (300 x 30) mm, 10,0 µm; 0,1% TFA u vodi/acetonitrilu; Brzina protoka: 20,0 mL/min.

[1540] Korak 6: Sinteza terc-butil metil((4R,5S)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) karbamata. U mešani rastvor (4R,5S)-5-metil-4-(metilamino) piperidin-2-ona (3,8 g, 26,3 mmol) u THF (38 ml), dodat je Et<3>N (9,2 mL, 65,8 mmol) i boc-anhidrid (6,32 g, 28,9 mmol) su sekvencijalno dodani. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (30 mL) i ugašena vodom (20 mL). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,32 g, 4,15 mmol, prinos 16%), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[1542] Korak 7: Sinteza terc-butil ((4R,5S)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata. Rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (1,32 g, 2,64 mmol) i terc-butil metil((4R,5S)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) karbamata (0,7 g, 2,20 mmol) u toluenu (25 ml) je degaziran azotom tokom 5 minuta. Zatim su dodati cezijum karbonat (2,87 g, 8,80 mmol), Pd<2>(dba)<3>(0,20 g, 0,22 mmol) i xantphos (0,51 g, 0,88 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom (50 ml) i ugašena vodom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x 50 ml) i rastvorom soli (50 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,86 g, 1,23 mmol, prinos 56%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prep-HPLC metod: Rt 7,4 min; Kolona: XSelect C18 (300 x 30) mm, 10,0 µm; 0,1% TFA u vodi/acetonitrilu; Brzina protoka: 20,0 ml/min.

[1544] [0519] Korak 8: Sinteza terc-butil ((4R,SS)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata. U mešani rastvor terc-butil ((4R,5S)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata (860 mg, 1,23 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (0,10 mL, 1,23 mmol) u etanolu (7,5 mL) i THF (7,5 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na uglju (400 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 4 atm na 50 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran smesom etanol/THF (1:1, 200 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (510 mg, 0,70 mmol, prinos 57%) kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1546] Korak 9: Sinteza 3-(6-((4R,5S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-5-metil-2-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 i 6 koristeći terc-butil ((4R,5S)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamat (400 mg, 0,55 mmol) kao početni materijal. LCMS [M+H]<+>pronađeno 656.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83-2.63 (m, 5H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.80 Hz, 3H).

[1548] Primer S150. Sinteza 3-(6-((2R,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (150)

[1550]

[1553] Korak 1: Sinteza terc-butil metil((4R,SS)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) karbamata. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema koracima 1-6, primer S149 koristeći (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)butansku kiselinu kao originalni polazni materijal.

[1555] [0523] Korak 2: Sinteza terc-butil ((2R,4S)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata. U mešani rastvor 3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazola (4,13 g, 8,25 mmol) i terc-butil metil((4R,5S)-5-metil-2-oksopiperidin-4-il) karbamata (2,0 g, 8,25 mmol) u dioksanu (40 ml), dodati su kalijum fosfat (5,26 g, 49,5 mmol), CuI (4,72 g, 24,8 mmol) i DMEDA (4,37 g, 49,5 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x 100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno preparativnom HPLC metodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,41 g, 0,62 mmol, prinos 8%, vrh 1) kao beličasta čvrsta supstanca. Prep-HPLC metod: Rt 15,0 min i 15,4 min; Kolona: YMC C18 Fenil (250 x 21) mm, 5,0 µm; 0,1% TFA u vodi/acetonitrilu; Brzina protoka: 15,0 mL/min.

[1557] Korak 3: Sinteza terc-butil ((2R,4S)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata. U mešani rastvor terc-butil ((2R,4S)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata (410 mg, 0,62 mmol, pik 1) i trifluorosirćetne kiseline (0,05 mL, 0,62 mmol) u etanolu (3 mL) i THF (3 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na uglju (250 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 4 atm na 50 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran smesom etanol/THF (1:1, 150 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 0,61 mmol, prinos 99%) kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1559] Korak 4: Sinteza 3-(6-((2R,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 i 6 koristeći terc-butil ((2R,4S)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamat (300 mg, 0,61 mmol) kao početni materijal. LCMS [M+H]<+>pronađeno 656.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.66 - 2.64 (m, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.00 Hz, 3H).

[1560] Primer S151. Sinteza 3-(6-((2R,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidin-2,6-diona (151)

[1562]

[1565] Korak 1: Sinteza terc-butil ((2R,4R)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata. U mešani rastvor terc-butil ((2R,4R)-1-(3-(2,6-bis(benziloksi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamata (170 mg, 0,26 mmol, vrh 2 iz Primera S150, Korak 2) i trifluorosirćetne kiseline (0,02 mL, 0,26 mmol) u etanolu (1 mL) i THF (1 mL) dodat je 20% paladijum hidroksid na uglju (100 mg) pod azotom. Reakciona smeša je mešana pod pritiskom hidrogenacije od 4 atm na 50 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, a sloj celita je ispran smesom etanol/THF (1:1, 50 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 0,26 mmol, prinos 99%) kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1567] Korak 2: Sinteza 3-(6-((2R,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 i 6 koristeći terc-butil ((2R,4R)-1-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oksopiperidin-4-il) (metil)karbamat (135 mg, 0,26 mmol) kao početni materijal. LCMS [M+H]<+>pronađeno 656.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.61 - 2.60 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).

[1568] Primer S152. Sinteza 3-(6-((2S,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (152)

[1570]

[1573] Korak 1: Sinteza 3-(6-((2S,4R)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno primeru S150 koristeći (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)buternu kiselinu (10,00 g, 49,2 mmol) kao originalni polazni materijal. LCMS [M+H]<+>pronađeno 656.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.11 - 5.10 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

[1575] Primer S153. Sinteza 3-(6-((2S,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (153)

[1576] Korak 1: Sinteza 3-(6-((2S,4S)-4-((5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oksopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno primeru S151. LCMS [M+H]<+>pronađeno 656.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10.91 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.40, 8.60 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.98 -6.88 (m, 2H), 5.21 -5.10 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.00 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 3.13 (d, J = 17.60 Hz, 3H), 3.03 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.28 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.40 Hz, 3H).

[1578] Primer S154. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (154)

[1580]

[1583] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoksi)-2-cijano-5-oksopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cijanopentanoata (300 mg, 0,77 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (176 mg, 0,77 mmol) u toluenu (10 ml) je degaziran 5 minuta. Zatim je dodat NaO<t>Bu (110 mg, 1,15 mmol), Pd<2>dba<3>(70.0 mg, 0,08 mmol) i BINAP (47,6 mg, 0,08 mmol) su dodati na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i razblažena etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 100% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 0,41 mmol, prinos 54%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[1584] Korak 2: Sinteza terc-butil (3R,4R)-3-metoksi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-karboksilata. U mešani rastvor tercbutil (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoksi)-2-cijano-5-oksopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (300 mg, 0,55 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL), dodata je sumporna kiselina (0,03 mL, 0,55 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C i mešana 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijena sirova smeša je rastvorena u acetonitrilu (5 mL), nakon čega je dodat DIPEA (0,27 mL, 1,56 mmol) i BOC-anhidrid (0,15 mL, 0,62 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL) i razblažena etil acetatom (30 mL). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 100% etil acetatom/pet etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 0,27 mmol, prinos 49% u 2 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.

[1586] Korak 3: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 koristeći terc-butil (3R,4R)-3-metoksi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-karboksilat (180 mg, 0,37 mmol) kao početni materijal.

[1588] Korak 4: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion (100 mg, 0,20 mmol) i 5-((5-hloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (59 mg, 0,20 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 658.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 6.13 - 5.61 (m, 1H), 4.20 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 1H).

[1589] Primer S155. Sinteza 2-((3R,4R)-3-metoksi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila (155)

[1591]

[1594] Korak 1: Sinteza 2-((3R,4R)-3-metoksi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioksopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion (150 mg, 0,30 mmol) i 2-fluoro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitril (103 mg, 0,30 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 649.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.58 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.23 (br s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H).

[1596] Primer S156. Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (156)

[1598]

[1601] [0541] Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4R)-3-metoksi-4-((3-(3-(4-metoksibenzil)-2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1 karboksilata. Rastvor 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoksibenzil) dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1,00 g, 2,26 mmol) i terc-butil (3R,4R)-4-amino-3-metoksipiperidin-1-karboksilata (0,52 g, 2,26 mmol) u toluenu (3 ml) je degaziran 10 minuta. Zatim je Cs<2>CO<3>(1.47 g, 4,51 mmol) i Pd-Ruphos-G3 (0,19 g, 0,23 mmol) su dodati na 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 12 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 ml) i razblažena etil acetatom (150 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (150 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida sa 70% etil acetat/pet etar da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,80 g, 1,27 mmol, prinos 56%) kao bledožuta čvrsta supstanca.

[1603] Korak 2: Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 5 koristeći terc-butil (3R,4R)-3-metoksi-4-((3-(3-(4-metoksibenzil)-2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-karboksilat (800 mg, 1,27 mmol) kao početni materijal.

[1605] Korak 3: Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion (150 mg, 0,30 mmol) i 2-fluoro-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitril (103 mg, 0,30 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 634.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.60, 8.80 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.86 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 5H) 3.18 -3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.35 (d, J = 9.60 Hz, 1H).

[1606] Primer S157. Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila (157)

[1608]

[1611] Korak 1: Sinteza 4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbonitrila. U mešani rastvor 5-amino-1-metilindolin-2-ona (1,0 g, 6,17 mmol) i 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karbonitrila (1,15 g, 6,17 mmol) u THF (10 ml), dodat je DIPEA (2,7 ml, 15,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, a istaložene čvrste materije su isprane vodom (4 x 50 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,77 g, 5,58 mmol, prinos 91%) kao žuta čvrsta supstanca.

[1613] Korak 2: Sinteza 4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karbonitrila. U mešani rastvor 4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbonitrila (750 mg, 2,41 mmol) u DCM (25 ml), dodat je mCPBA (1,25 g, 7,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i razblažena etil acetatom (50 ml). Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (715 mg, 1,57 mmol, prinos 65%) kao žuta čvrsta supstanca.

[1615] [0547] Korak 3: Sinteza 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoksipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema prema Opštem postupku 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion (100 mg, 0,26 mmol) i 4-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karbonitril (103 mg, 0,26 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 636.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (brs, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H),3.25 - 3.12(m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.08 (brs, 1H), 1.41 (brs, 1H).

[1617] Primer S158. Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (158)

[1619]

[1622] Korak 1: Sinteza 5-((5-hloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona. U mešani rastvor 5-amino-1-metilindolin-2-ona (500 mg, 3,08 mmol) i 5-hloro-2,4,6-trifluoropirimidina (519 mg, 3,08 mmol) u ACN (25 ml), dodat je DIPEA (0,5 ml, 3,08 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 25 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 1,59 mmol, prinos 52%) kao beličasta čvrsta supstanca.

[1624] [0550] Korak 2: Sinteza 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 6 koristeći 1-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-dion (150 mg, 0,39 mmol) i 5-((5-hloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (148 mg, 0,43 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 663.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.45 -7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.01 - 2.07 (m, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H).

[1626] Primer S159. Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (159)

[1628]

[1631] Korak 1: Sinteza 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-hloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oksoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona. Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema Opštem postupku 6 koristeći 3-(6-(((3R,4R)-3-metoksipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-dion (150 mg, 0,30 mmol) i 5-((5-hloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-on (93 mg, 0,30 mmol) kao polazne materijale. LCMS [M+H]<+>pronađeno 676.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 6.98 -6.91 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 6.02 - 5.83 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 5H) 3.35 - 3.25 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H).

[1633] Biološki primeri

[1635] Primer B1. Test razgradnje BCL6_HiBiT.

[1637] [0553] Generisana je ćelijska linija DHL-4 sa HiBiT-oznakom umetnutom u endogeni BCL6 lokus korišćenjem CRISPR. Ćelije DHL-4_BCL6_HiBiT su raspoređene u ploče sa 384 ležišta (Corning br. 3570) koje su prethodno bile obogaćene jedinjenjima. Jedinjenja su raspoređena pomoću akustičnog dispenzera (ATS akustični prenosni sistem od EDC Biosystems) u ploču sa 384 ležišta u krivoj odgovora na dozu sa 10 tačaka koristeći trostruka razblaženja počevši od 1-10 µM i spuštajući se do 0,0015-0,00015 µM.25 µL medijuma (RPMI-1640 10% toplotno inaktiviranog FBS 1×Pen/Strep) koji sadrži 2500 DHL-4 je raspoređeno po bunariću. Ploče za testiranje su inkubirane na 37 °C sa 5% CO<2>tokom 2 sata. Nakon inkubacije, u svako ležište je dodato 25 µL radnog rastvora za litičku detekciju Nano-Glo HiBiT (Promega, kataloški br. N3040, Madison, WI) i inkubirana su na sobnoj temperaturi 15-30 minuta, zaštićena od svetlosti. Nakon 30 minuta, luminescencija je očitana na Envision ili PHERAstar luminescentnom čitaču. Da bi se odredila EC<50>vrednost (polumaksimalne efektivne koncentracije) i nivo gradacije (Y konstanta) BCL6 degradera, luminescentni signal normalizovan DMSO kontrolom (Y) i koncentracija jedinjenja (x) su prilagođeni korišćenjem modela doza-odgovor sa četiri parametra (Y= (A+((B-A)/1+((C/x)^D) u Dotmatics-u. Prilagođena vrednost C je degradacija EC<50>a minimalna vrednost A je Y konstanta.

[1639] Rezultati razgradnje BCL6 nakon 2 sata u DHL-4 su prikazani u Tabeli 5, gde je EC<50>polovina maksimalnog efekta i Y<con>je % preostalog maksimalnog efekta.

[1641] Tabela 5.

[1643]

[1644]

[1645]

[1646]

[1647]

[1648]

[1650] Iako je ovaj pronalazak detaljnije opisan putem prikaza i primera radi jasnijeg razumevanja, opisi i primeri ne treba da se tumače kao ograničavajući obim pronalaska. Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

Claims (10)

1. Patentni zahtevi

1. Jedinjenje sledeće formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, za upotrebu u postupku lečenja ne-Hočkinovog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, za upotrebu u postupku lečenja difuznog velikog B-ćelijskog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, za upotrebu u postupku lečenja folikularnog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima sledeću formulu:

7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 6 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

8. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, za upotrebu u postupku lečenja ne-Hočkinovog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.

9. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, za upotrebu u postupku lečenja difuznog krupnoćelijskog B limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.

10. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, za upotrebu u postupku lečenja folikularnog limfoma kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd