RS66828B1 - Sastav za bolesti želuca i jednjaka - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na sastav za oralnu upotrebu koji se sastoji od ekstrakta Tamarindus indica, hijaluronske kiseline i/ili njenih soli i najmanje jednog bloka kopolimera etilen oksida i propilen oksida za lečenje bolesti želuca i jednjaka, posebno gastroezofagealnog refluksa. Predmetni pronalazak se zasniva na sinergijskom delovanju gore pomenutih aktivnih sastojaka.

Predmetna oblast

Termin „gastroezofagealni refluks“ označava „nevoljni i podsvesni prolaz dela sadržaja želuca u jednjak, bez uključivanja želudačne i abdominalne muskulature“. Jednjak je dugačak kanal dužine 25–30 cm i povezuje usta sa stomakom, pri čemu je moguće razlikovati po dužini između dve sfinkterne strukture: prva između hipofarinksa i cervikalnog jednjaka (gornji sfinkter jednjaka, ili (UES)), a druga, donji sfinkter jednjaka (LES), na spoju jednjaka i želuca. Ovo drugo je zona visokog pritiska, koja predstavlja primarnu antirefluks strukturu, zahvaljujući svom pozicioniranju između intratorakalne zone negativnog pritiska i intraabdominalne zone pozitivnog pritiska. Tako u normalnim uslovima na LES deluje porast abdominalnog pritiska koji onemogućava vraćanje unetog materijala u jednjak. U fiziološkim uslovima, LES se zatvara i otvara u periodu od približno 3– 10 sekundi nakon gutanja.

Druge anatomske strukture, osim LES, koje pomažu u održavanju antirefluks barijere su:

ugao HIS-a, akutni ugao formiran između jednjaka i želudačnog fundusa;

freoezofagealni ligament;

dijafragmalni okovratnik, formiran od delova dijafragme raspoređenih kao šal oko jednjaka, gušeći ga tokom inspiratorne faze.

Brojni faktori se uzimaju u obzir u patogenezi gastroezofagealne refluksne bolesti GERB), na primer:

1. Nedovoljna antirefluksna barijera donjeg sfinktera jednjaka, čija je svrha da mehanički spreči prelazak želučanih kiselina unazad u jednjak.

2. Odlaganje pražnjenja želuca, zbog anatomskih anomalija ili promena: (i) anatomske anomalije: pilorična stenoza (krajnji region želuca, koji reguliše prolaz sadržaja želuca u dvanaestopalačnom crevu); (ii) funkcionalne promene: promene motora u fundusu (region odgovoran za pražnjenje tečnosti)

3. Nedovoljan mehanizam čišćenja jednjaka, čija je svrha minimiziranje kontakta između sluznice jednjaka i želučanih kiselina, sprovodi se i putem peristaltike jednjaka i putem neutralizacije kiselih ostataka zahvaljujući pljuvački.

4. Hiperaciditet želuca.

5. Agresivna priroda sadržaja želuca, koji zbog dejstva hlorovodonične kiseline prelazi nazad u jednjak.

6. Duodenalni želudačni refluks sa prolaskom u želucu pankreasnobilijarnih sekreta, koji, u slučaju gastroezofagealnog refluksa, mogu rezultirati ozbiljnijim lezijama.

Drugi predisponirajući faktori uključuju pušenje, nepravilne navike u ponašanju u ishrani (veliki obroci, hrana bogata mastima, kofein, lekovi, trudnoća i gojaznost mogu pogoršati GERB. Hijatalna hernija (prolaz dela stomaka u grudni koš kroz rupu u dijafragmi, koja se naziva hijatus jednjaka) takođe je često praćena GERB-om i može doprineti produženom izlaganju gastroduodenalnom sadržaju. Generalno, zidovi hijatusa jednjaka su dobro prilepljeni za jednjak, međutim može se desiti da strukture koje sidraju donji deo jednjaka izgube tonus, promovišući uzdizanje malog dela želuca u grudni koš.

Bez obzira na uzrok, čest i ponovljen kontakt povraćenog sadržaja želuca sa sluznicom jednjaka, ima štetan efekat na njega, koji se pogoršava, što je duže vreme kontakta i što je niži pH refluksa. Uporno flogističko delovanje na sluznicu jednjaka vremenom postaje odgovorno za inflamatorni odgovor, koji se može razviti u ulceracije, u stenoze i u ono što je poznato kao kolonarna metaplazija (ili Barret-ova sluznica, jedan od najvećih faktora rizika za razvoj adenokarcinoma jednjaka). Simptomi koji se smatraju tipičnim predstavljaju gorušicu (koju pacijent opisuje kao osećaj pečenja koji počinje u stomaku ili u donjem delu grudnog koša i doseže do vrata) i regurgitaciju (osećaj tečnosti sa gorkim i kiselim ukusom unutar usne duplje), specifičnost ovih simptoma za GERB je 89 odnosno 95%. Simptomi koji se često javljaju, ali su manje specifični, uključuju odinofagiju, disfagiju, podrigivanje, epigastrični bol, nadutost i probavne poteškoće. Neki od ovih simptoma karakterišu dijagnozu funkcionalne dispepsije, a poznato je da ±1 između 10% i 17% pacijenata kojima je potrebna medicinska intervencija za dispepsiju ima GERB.

GERB je jedno od patoloških stanja sa kojima se gastroenterolozi najčešće susreću.

Studija o prevalenciji bolesti otkrila je da GERB ima prevalenciju od 10– 20% u zapadnim zemljama u poređenju sa samo 5% u Aziji; naročito, najveći broj slučajeva se susreće u Severnoj Americi, a zatim u severnoj Evropi i južnoj Evropi.

Naučne studije su pokazale kako simptomi bolesti imaju snažan uticaj na kvalitet života utoliko što su uporni simptomi refluksa, čak i tokom lečenja inhibitorima protonske pumpe, na primer, povezani sa smanjenim fizičkim i mentalnim blagostanjem.

Pošto je ovo hronična bolest, konvencionalno lečenje se skoro uvek daje tokom dužeg vremenskog perioda i, u zavisnosti od težine, sastoji se od promena načina života (eliminisanje čokolade, kofeina, alkohola, pušenja cigareta, gubitka težine itd.), lekova i operacije. Klase lekova koji se trenutno koriste U GERB uključuju: antacidne lekove, antagoniste histaminskih receptora H2 i inhibitore protonske pumpe (PPI) i prokinetičke agense.

Antacidi su lekovi bez recepta koji nude brzo ublažavanje simptoma bolesti, ali nisu u stanju da obezbede lekovito dejstvo za erozivni ezofagitis. Ovi lekovi sadrže karbonate i bikarbonate koji smanjuju kiselost u želucu, reaguju sa hlorovodoničnom kiselinom i oslobađaju ugljen-dioksid.

Antagonistički lekovi H2 kao što su ranitidin, famotidin i cimetidin garantuju privremeno ublažavanje simptoma, iako imaju sporije vreme početka u poređenju sa antacidima. Upotreba tokom dužeg vremenskog perioda se ne preporučuje, jer pacijenti mogu razviti toleranciju u roku od 1–2 nedelje i u svakom slučaju efekat ovih lekova nije lekovite prirode.

PPI lekovi (pantoprazol, lansoprazol, omeprazol itd.) zapravo predstavljaju standardni tretman kod gastroezofagealnih refluksnih bolesti, a broj recepata za takve lekove se udvostručio u poslednjih 10 godina. Takvi recepti se često kombinuju sa onima za antiinflamatorne lekove, koji mogu ili ne moraju biti zasnovani na steroidima. Mehanizam delovanja PPI obuhvata blokiranje protonske pumpe na parijetalnim ćelijama želuca; ova ATPaza pumpa za vodonik/kalijum određuje oslobađanje hlorovodonične kiseline u lumenu želuca. U poređenju sa H2 antagonističkim lekovima, ovi lekovi imaju brže delovanje i pre svega imaju lekovito dejstvo u pogledu lezija jednjaka. Neželjena dejstva koja se prvenstveno javljaju u lečenju PPI su mučnina, dijareja, glavobolja, nesanica i anafilaktičke reakcije.

Prokinetički agensi, kao što su cisaprid ili metoklopramid, aktiviraju serotoninske ili dopaminske receptore kako bi povećali peristaltiku jednjaka ili želuca. Ovi lekovi imaju spor početak delovanja, kratko trajanje i nemaju lekovito dejstvo na bolest. Pored toga, oni imaju različite neželjene efekte, kao što su tremor, diskinezija, umor i povećanje neželjenih događaja povezanih sa srcem, zbog čega je njihova upotreba u lečenju GERB-a prilično ograničena.

Pored konvencionalnih farmakoloških lekova, alginati se takođe koriste za simptomatsko lečenje GERB-a. Alginati, kao što je alginat natrijum, su prirodni polisaharidi koji se, nakon kontakta sa želudačnom sredinom, talože u roku od nekoliko minuta da bi se formirao gel niske gustine. Promena pH izazvana bikarbonatima i karbonatima, koji su takođe gotovo uvek prisutni u komercijalno dostupnim formulacijama, oslobađa ugljen-dioksid, koji je zarobljen u alginatnom gelu, uzrokujući da pluta iznad sadržaja želuca. Alginatni gel se formira u delu želuca blizu gastroezofagealnog spoja, tačno tamo gde se razvija džep kiseline. Na taj način blokira ili značajno smanjuje uzdizanje želudačne kiseline u kanalu jednjaka.

WO 2017/055909 A1 otkriva oralni sastav koji se sastoji od hijaluronske kiseline i poloksamera 407 za upotrebu u lečenju gastroezofagealnog refluksa.

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi alternativni sastav u poređenju sa onima poznatim u predmetnoj oblasti, koji je koristan u lečenju bolesti želuca i jednjaka, posebno kod bolesti gastroezofagealnog refluksa.

Sažetak pronalaska

Predmetni pronalazak se zasniva na otkriću i identifikaciji nove kombinacije aktivnih sastojaka koji su pokazali sinergijsko i poboljšano delovanje različitih komponenti kombinacije koje čine predmet pronalaska.

Predmetni pronalazak se odnosi na sastave koji se sastoje ili se sastoje od smeše hijaluronske kiseline, ekstrakta Tamarindus indica i bloka kopolimera etilen oksida i propilen oksida. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na takve sastave za upotrebu u lečenju bolesti želuca i jednjaka, posebno kod bolesti gastroezofagealnog refluksa.

Predmetni pronalazak pruža sledeće prednosti u jednom sastavu:

• Hijaluronska kiselina pruža esencijalnu komponentu ekstracelularnog matriksa od esencijalnog značaja u procesima popravke i ima sposobnost da podstakne ćelijski promet i da popravi oštećenje sluzokože uzrokovano bolestima želuca.

• Ekstrakt Tamarindus indica, zahvaljujući sadržaju polisaharida, u stanju je da se drži mukoze sa hidratantnim i umirujućim efektom;

• Polimeri koji pripadaju klasi polaksamera sami ili u kombinaciji mogu da formiraju gel na temperaturama bliskim onima koje se susreću u telu, promovišući prianjanje formulacije na sluznicu jednjaka, želuca i creva, obezbeđujući duži period kontakta drugih funkcionalnih aktivnih sastojaka.

Dodatne prednosti i karakteristike predmetnog pronalaska postaće jasne iz sledećeg detaljnog opisa.

Detaljan opis pronalaska

Predmetni pronalazak opisuje sastav koji se sastoji od hijaluronske kiseline i/ili njenih soli, ekstrakta Tamarindus indica i najmanje jednog polaksamera kao glavnih aktivnih sastojaka.

Hijaluronska kiselina je važna komponenta sinovijalne tečnosti i ekstracelularnog matriksa. Hemijski, to je prirodni polimer formiran od alternativnih ostataka glukuronske kiseline i n-acetil-d-glukozamina i pripada klasi supstanci poznatih kao glikozaminoglikani (GAG). Unutar ove klase jedinjenja to je jedinjenje koje ima najjednostavniju strukturu i jedino je nekovalentno vezano za protein i nesulfatno jezgro. Fibroblasti su glavne ćelije koje oslobađaju hijaluronsku kiselinu u ekstracelularnom matriksu.

Hijaluronska kiselina je uključena u važne fiziološke procese: popravku i regeneraciju rana i morfogenezu i strukturalnu organizaciju samog matriksa.

Biološka uloga hijaluronske kiseline usko je povezana sa njenim hidrofilnim i hidrodinamičkim svojstvima, koja joj omogućavaju zadržavanje vode i tako igraju važnu strukturnu ulogu u ćelijama.

Molarna masa može biti do 107 Da, a zahvaljujući svojim viskoelastičnim i reološkim svojstvima, zanimljiva je komponenta za upotrebu u različitim medicinskim primenama. Hijaluronska kiselina se može koristiti u visokoj ili niskoj molekulskoj težini. Termin „hijaluronska kiselina visoke molekulske težine“ opisuje hijaluronsku kiselinu koja ima molekulsku težinu između 1,0 miliona Daltona i približno 4,0 MDa. Na primer, povišena molekulska težina hijaluronske kiseline može imati molekulsku težinu od približno 2,0 MDa. U drugom primeru može imati molekulsku težinu od približno 2,8 MDa. Termin „hijaluronska kiselina male molekulske mase“ opisuje hijaluronsku kiselinu koja ima molekulsku masu ispod približno 1,0 MDa. Hijaluronska kiselina niske molekulske težine može imati molekulsku težinu između približno 200.000 Da (0,2 MDa) do manje od približno 1,0 MDa, na primer između približno 300.000 Da (0,3 MDa) i približno 750.000 (0,75 MDa).

Topikalna primena hijaluronske kiseline, na primer, omogućava lečenje čireva oralne sluzokože sa brzom remisijom simptoma zahvaljujući poznatim antiinflamatornim svojstvima.

Koristi se kod pacijenata sa osteoartritisom kolena putem intraartikularne injekcije, međutim, zbog svog podmazujućeg dejstva, koristi se i u oftalmološkim preparatima, prvenstveno u obliku kapi, za očnu primenu kod sindroma suvog oka.

Što se tiče predmetnog pronalaska, hijaluronska kiselina je posebno zanimljiva zbog svog zaštitnog, hidratantnog i umirujućeg dejstva na mukoze gastroezofagealnog trakta. Pored toga, njegovo lokalno antiinflamatorno dejstvo omogućava brzo ublažavanje simptoma povezanih sa gorušicom uzrokovanim kontaktom tkiva sa hlorovodoničnom kiselinom. Sposobnost jedinjenja da deluje na prostaglandine, metaloproteine i druge medijatore upale poznata je u literaturi, hijaluronska kiselina i njene soli su važeći bioaktivni sastojci za pripremu farmaceutskih, nutraceutičkih i dermokozmetičkih proizvoda, ili medicinskih sredstava za lečenje gastroezofagealnog refluksa zahvaljujući hidratantnom, zaštitnom i regenerativnom delovanju u tkivima gastrointestinalne sluzokože.

Tamarind (Tamarindus indica) je zimzeleno drvo koje raste do 24 metra u visinu i 7 metara u obimu sa žutim i ružičastim cvetovima. Za rast je potrebna suva klima, a zapravo je veoma rasprostranjena u Africi od Senegala do Sudana, u Etiopiji, Mozambiku, Madagaskaru itd. Svi delovi biljke (koren, stablo, plod, lišće) imaju veliku nutritivnu vrednost. Stoga se mogu koristiti u obliku ekstrakata korena, stabla, ploda, semena, lišća ili njihovih smeša.

U sastavima predmetnog pronalaska, ekstrakti tamarinda u obliku suvih ili hidroalkoholnih ekstrakata mogu se koristiti, na primer, kao što su komercijalno dostupni ili dobijeni postupcima poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti.

Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji, plod biljke je idealan izvor svih esencijalnih aminokiselina, sa izuzetkom triptofana. Seme je takođe uporedive nutritivne vrednosti i predstavlja važan izvor proteina u zemljama u kojima postoji rasprostranjena neuhranjenost. Upotreba biljke je mnogobrojna: kao laksativ (naročito plodovi, zbog visokog sadržaja jabučne i vinske kiseline), kao relaksant glatkih mišića (plod, zbog dejstva blokatora kalcijumskih kanala) kao antimikrobni, antioksidativni, antidijabetički, antiinflamatorni itd.

Konkretno, seme tamarinda je bogato polisaharidima, uključujući molekule ksiloglukana formirane linearnim skeletom β-1-4 glukana sa kratkim bočnim granama koje mogu da sadrže druge šećere, kao što su arabinoza i fukoza, čime se ime menja u arabino ksiloglukane i fukogalakto ksiloglukane. Seme tamarinda, zahvaljujući visokom sadržaju polisaharida, može se koristiti u kremama za kožu i u kapima ili drugim oftalmološkim preparatima, zahvaljujući mukoadhezivnoj sposobnosti. Što se tiče predmetnog pronalaska, ekstrakti tamarinda, a posebno frakcije bogate polisaharidima, mogu se koristiti u lečenju patologija kao što je gastroezofagealni refluks. Zapravo, nakon oralne primene, polisaharidi tamarinda, zbog svojih izraženih mukoadhezivnih svojstava, mogu premazati zidove gastrointestinalnog trakta, štiteći ga od dejstva kiseline i pružajući umirujući efekat.

Termin „polaksamer“ označava niz polimera etilen oksida i propilen oksida. Posebno se odnosi na triblok kopolimere sa sledećom primernom strukturnom formulom:

HO- (CH2-CH2-O)a-(CH2-CH(CH3)-O)b-(CH2-CH2-O)a-H

Sva jedinjenja koja pripadaju ovoj klasi imaju slične molekularne strukture, takođe označene akronimom PEG-PPG-PEG, sa razlikama u molekularnoj težini i sastavu polioksietilenskih blokova (a) i polioksipropilenskih blokova (b).

Među ovim polimerima, najčešće se koriste poloksamer 188 (pri čemu je a = 80 i b= 27), sa molekularnom težinom između 7680-9510 Da i poloksamer 407 (a =101 i b= 56) sa molekularnom težinom u rasponu od 9840 do 14600 Da. Takvi polimeri uživaju široku primenu u farmaceutskim preparatima, kao što su površinski aktivne supstance, emulgatori, rastvarači, disperzanti i poboljšivači apsorpcije. Komercijalni nazivi ovih proizvoda uključuju Pluronic, Synperonic, Kolliphor.

Mogu se koristiti i drugi poloksameri, izabrani iz grupe poloksamera 101, poloksamera 105, poloksamera 105 benzoata, poloksamera 108, poloksamera 122, poloksamera 123, poloksamera 124, poloksamera 181, poloksamera 182, poloksamera 182 dibenzoata, poloksamera 183, poloksamera 184, poloksamera 185, poloksamera 188, poloksamera 212, poloksamera 215, poloksamera 217, poloksamera 231, poloksamera 234, poloksamera 235, poloksamera 237, poloksamera 238, poloksamera 282, poloksamera 284, poloksamera 288, poloksamera 331, poloksamera 333, poloksamera 334, poloksamera 335, poloksamera 338, poloksamera 401, poloksamera 402, poloksamera 403 i poloksamera 407 ili njihovih smeša.

Ovo su stoga funkcionalne pomoćne supstance u meri u kojoj igraju osnovnu ulogu u formulacijama. Jedna od najzanimljivijih osobina takvih polimera je njihova sposobnost prelaska sol-gel u zavisnosti od temperature. Dokazano je da sastav polimera utiče na rastvorljivost i temperaturu sol-gel prelaza u vodenim rastvorima: rastvorljivost u vodi polioksietilenskog bloka se povećava u temperaturnom opsegu od 0 do 100 °C, dok se rastvorljivost polioksipropilenskog bloka smanjuje na temperaturama iznad 15 °C. Mehanizam gelifikacije se zasniva na rastvorljivosti polioksipropilenskog bloka. Povećanje temperature iznad temperature micelizacije dovodi do agregacije centralnog dela (polioksipropilena) polimera, sa naknadnim formiranjem micela koji imaju polioksipropilensko jezgro i polioksietilenske bočne lance. Dalji porast temperature dovodi do gelifikacije micela. Ovo je rezultat pakovanja micelarnih struktura.

Polaksamer 407 formira vodene rastvore koji imaju temperaturu prelaza sol-gel oko 25 °C, dok rastvori polaksamera 188 imaju temperaturu prelaza sol-gel veću od 40 °C. Pripremom vodenih rastvora smeša dva polimera moguće je imati gelifikaciju na srednjim temperaturama.

Polaksameri stoga imaju zanimljiva mukoadhezivna svojstva koja su od posebnog značaja sa tehničkog stanovišta i koja mogu biti posebno povoljna za predmetni pronalazak. Konkretno, upotreba polaksamera ili njegove smeše omogućava adheziju formulacije na sluznice jednjaka, želuca i creva, sprečavajući kontakt sa materijalom nastalim kao rezultat refluksa želuca i uzrokujući oštećenje sluzokože. Pored toga, njegova mukoadhezivna sposobnost obezbeđuje duži kontakt formulacije, a samim tim i funkcionalnih aktivnih sastojaka, kako bi se povećala efikasnost i pouzdanost.

Izumitelji su primetili najbolje sinergijsko delovanje među različitim aktivnim sastojcima u sledećim koncentracijama:

• ekstrakt Tamarindus indica u količini po masi između 10 mg i 5000 mg;

• hijaluronska kiselina i/ili njene soli prisutne u težinskoj koncentraciji između 1 mg i 2000 mg;

• poloksamer prisutan u količini po težini između 1 i 2000 mg.

Sastavi prema predmetnom pronalasku mogu se formulisati u bilo kom obliku i za bilo koji način primene i mogu se kombinovati sa bilo kojom drugom komponentom, na različite načine, ali po mogućnosti su formulisani za oralnu upotrebu i, na primer, u obliku kapsula, mekih kapsula, tableta, pilula, prašaka ili granula, rastvora, suspenzija, gelova, sirupa ili eliksira. Takve pomoćne supstance mogu se izabrati, na primer, od onih koje su rutinski poznate u predmetnoj oblasti i uključuju, iako ova lista ne ograničava: a) vehikule, na primer natrijum citrat i kalcijum fosfat; b) punila, kao što su amid, laktoza, mikrokristalna celuloza, saharoza, glukoza, manitol i koloidni silicijum dioksid; v) sredstva za zadržavanje vlage, kao što je glicerol; d) sredstva za dezintegraciju, kao što su alginati, kalcijum karbonat, amidi, derivati amida, celuloze i polivinilpirolidona, silikati i natrijum karbonat; e) veziva, kao što su karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza, polimerni derivati celuloze, derivati amida; đ) usporivači, kao što su parafin, celulozni polimeri, estri masnih kiselina; g) akceleratori apsorpcije, kao što su kvarterna amonijumska jedinjenja; h) sredstva za vlaženje i površinski aktivne supstance, kao što su cetil alkohol i glicerol monostearat; i) adsorbenti, kao što su bentonit i kaolinske gline, k) maziva, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, polietilen glikol, natrijum lauret sulfat, natrijum stearil fumarat; j) sredstva za proklizavanje, kao što su talk, koloidni silicijum dioksid.

Čvrsti oblici doziranja, kao što su tablete, kapsule, meke kapsule, želatini, pilule i granule, mogu se premazati premazima enteričkog ili želučanog tipa ili drugim vrstama poznatim u predmetnoj oblasti. Mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu biti takvog tipa da omogućavaju oslobađanje aktivnih sastojaka samo ili po mogućnosti u određenom delu creva, eventualno sa zakašnjenjem. Supstance koje mogu omogućiti takvu odloženu upotrebu uključuju, ali nisu ograničene na, polimere i voskove.

Meke kapsule mogu sadržati antioksidativne aktivne sastojke samo u tečnom obliku ili u rastvorima, suspenzijama ili emulzijama aktivnih supstanci u tečnom rastvaraču. Meke kapsule mogu se odlikovati kućištem koje je kvalitativno slično onom kod tvrdih kapsula, ali je deblje i mekše.

Tečni oblici pogodni za oralnu primenu su, na primer, emulzije, rastvori, pripremljene ili privremene suspenzije, sirupi i eliksiri. Pomoćne materije pogodne za formulacije u skladu sa predmetnim pronalaskom u tečnom obliku za oralnu upotrebu uključuju, ali nisu ograničene na, razređivače, uključujući vodu ili druge rastvarače, rastvarače i emulgatore izabrane između etil alkopropilen glikola, glicerola, polietilen glikola i sorbitol estera. Ove formulacije takođe mogu da sadrže zaslađivače i arome.

Sastavi će biti, na primer, medicinski uređaj, dodatak ishrani, nutritivni, dijetetski i nutritivni sastav, prehrambeni proizvod, piće, nutritivni proizvod, lek, lekovita hrana, hrana za posebne medicinske svrhe ili hrana. Sastavi će biti namenjeni prvenstveno za upotrebu od strane ljudi, ali se mogu koristiti i kod životinja.

Kombinacija gore pomenutih aktivnih sastojaka može se koristiti formulisana u jednom sastavu u skladu sa različitim gore opisanim otelotvorenjima ili u kompletu koji sadrži različite sastojke odvojeno, na primer u pojedinačnim sastavima kao što su kapsule ili pilule za sekvencijalnu ili istovremenu primenu različitih sastojaka.

Gore opisani sastavi i kompleti mogu se koristiti/primenjivati/konzumirati za lečenje bolesti želuca ili jednjaka, posebno za gastroezofagealni refluks.

Primeri

Neki neograničavajući primeri dnevnih doza kombinacije aktivnih sastojaka koji se koriste u sastavima predmetnog pronalaska prikazani su u nastavku.

Primer 1

Primer 2

Primer 3

Primer 4

Eksperimentalni podaci

Autori predmetnog pronalaska su otkrili da istovremena primena aktivnih sastojaka koje su oni izabrali obezbeđuje efikasniji tretman gastroezofagealnog refluksa kod subjekata kojima je to potrebno, u poređenju sa terapijom u kojoj se aktivni sastojci primenjuju odvojeno.

Sinergijsko delovanje pojedinačnih komponenti procenjeno je pomoću in vitro ili in vivo postupaka.

Testovi in vitro uključuju, na primer, proučavanje viskoznosti kao funkcije temperature ili drugih primenljivih parametara koji mogu da pokažu bilo koju vrstu poboljšanog efekta koji se pripisuje sinergiji tri komponente.

Sinergijska aktivnost komponenti može se proceniti in vitro testovima mukoadhezije izvršenim na ćelijama (na primer na epitelnim ćelijama bukalne sluzokože) ili drugim validiranim postupcima (na primer, nagnuta ravan sa mucinom).

In vivo postupci koji se koriste za procenu antirefluks efekta formulacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama su: pražnjenje želuca i/ili refluksni ezofagitis i/ili sekrecija želuca i/ili čir želuca. Takvi parametri se procenjuju nakon primene pojedinačnih komponenti i njihove kombinacije na životinjama.

Pražnjenje želuca izvršeno je na miševima ili brzinama kojima je primenjena suspenzija fenolnog crvenog u karboksimetilcelulozi. Nakon približno 20 minuta životinje su ubijene u atmosferi zasićenoj CO2, a želudac je uklonjen i postavljen u epruvetu fiziološkog rastvora. U svaku cev je dodata količina NaOH da bi se razvio maksimalni intenzitet boje. Zatim su urađene analize spektrofotometrijom (560 nm) i procenat pražnjenja želuca je izračunat sledećom formulom:

100 x (1-[količina fenolno crvene boje prisutne u želucu nakon 20 minuta)/(količina fenolno crvene boje prisutne u želucu u vreme 0])

Indukovani su refluksni ezofagitis i sekrecija želuca, pri čemu su životinje imale slobodan pristup vodi uz gladovanje tokom 24 sata; životinje su zatim anestezirane, abdomen se otvorio, a pilorus je bio vezan. Nakon približno 4 sata nakon hirurškog zahvata, miševi su ubijeni u atmosferi zasićenoj CO2, a želudac i jednjak su uklonjeni u svrhu procene: makroskopskog oštećenja jednjaka i želuca, stepena upale jednjaka i želuca (aktivnost mijeloperoksidaze), zapremine sadržaja želuca, pH i ukupne kiselosti. Formalin je korišćen kao referentni lek primenjen u dozi od 40 mg/kg.

_____________________

Claims (10)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Sastav za oralnu upotrebu koja sadrži ekstrakt Tamarindus indica, hijaluronsku kiselinu i/ili njene soli i najmanje jedan blok kopolimer etilen oksida i propilen oksida.

2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeni

kopolimer poloksamer.

3. Sastav prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je navedeni poloksamer izabran iz grupe poloksamera 101, poloksamera 105, poloksamera 105 benzoata, poloksamera 108, poloksamera 122, poloksamera 123, poloksamera 124, poloksamera 181, poloksamera 182, poloksamera 182 dibenzoata, poloksamera 183, poloksamera 184, poloksamera 185, poloksamera 188, poloksamera 212, poloksamera 215, poloksamera 217, poloksamera 231, poloksamera 234, poloksamera 235, poloksamera 237, poloksamera 238, poloksamera 282, poloksamera 284, poloksamera 288, poloksamera 331, poloksamera 333, poloksamera 334, poloksamer 335, poloksamer 338, poloksamer 401, poloksamer 402, poloksamer 403 i poloksamer 407 ili njihovih smeša.

4. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je navedeni polimer kopolimer poloksamer 188 i/ili poloksamer 407.

5. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 u obliku izabranom od kapsule, meke kapsule, tablete, pilule, praha, granule, emulzije, rastvora, suspenzije, gela, sirupa.

6. Mikroemulzioni sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, při čemu

- ekstrakt Tamarindus indica je u težinskoj koncentraciji od 10 mg do 5000 mg, po mogućnosti od 10 do 600 mg; i/ili

- hijaluronska kiselina i/ili njene soli su u težinskoj koncentraciji od 1 mg do 2000 mg, po mogućnosti od 10 do 600 mg; i/ili

- kopolimer je u težinskoj koncentraciji između 1 i 2000 mg, po mogućnosti između 10 i 500 mg.

7. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu je navedeni sastav medicinski uređaj, dodatak ishrani, nutritivni proizvod, dijetetski i nutritivni sastav, prehrambeni proizvod, piće, nutritivni proizvod, lek, medicinska hrana ili hrana za posebne medicinske svrhe.

8. Sastav prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7 za upotrebu u lečenju bolesti želuca ili jednjaka.

9. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je navedena patologija gastroezofagealni refluks.

10. Komplet koji se sastoji od ekstrakta Tamarindus indica, hijaluronske kiseline i/ili njenih soli i najmanje jednog poloksamera.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

17