RO138366A0 - Biomateriale din colagen cu azitromicină pentru uz stomatologic şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unor biomateriale din colagen şi azitromicină, cu utilizare în stomatologie ca tratament pentru infecţiile parodontale şi gingivale. Procedeul, conform invenţiei, constă în etapele: amestecare a gelului de colagen cu soluţia de azitromicină în apă distilată cu omogenizare, ajustare pH la 7,4 cu hidroxid de sodiu 1M, adăugare apă distilată până la un conţinut de 1,2% colagen substanţă uscată, adăugare agent de reticulare glutaraldehidă cu amestecare, liofilizarea compoziţiei sub formă de gel colagen-azitromicină reticulat, rezultând un biomaterial sub formă de structură poroasă densă cu o grosime de 0,3...0,5 mm conţinând 5 mg colagen şi 1 mg azitromicină per 1 cmp, cu proprietăţi de cedare topică controlată a medicamentului în 5 zile la nivelul ţesutului gingival infectat, simultan cu resorbţia controlată şi regenerarea ţesutului afectat.

Description

RO 138366 AO

OFICIUL DE STAT PENTRU INVSIȚII Și MĂRCI

Cerere de brevet de Invenție .....

7 -06- 2023

Data depozit

BIOMATERIALE DIN COLAGEN CU AZITROMICINA PENTRU UZ STOMATOLOGIC SI PROCEDEU DE OBȚINERE A ACESTORA

Domeniul tehnic in care poate fi folosita invenția:

Invenția se refera la biomateriale pe baza de colagen si azitromicina, utilizabile in stomatologie ca tratament pentru infecțiile parodontale si gingivale si la un procedeu de obținere a acestora.

Descrierea stadiului actual:

Infecțiile si inflamatiile la nivelul țesuturilor bucale, atat gingivale cat si osoase, reprezintă o provocare pentru medicii stomatologi si pentru cercetătorii din domeniul biomaterialelor, deoarece aceste țesuturi lasate netratate pot duce la pierderea dinților chiar si in rândul tinerilor. Aceasta boala nu se poate trata de la sine si nu exista nici reguli de prevenție in afara regulilor generale de igiena. Pentru a salva pierderea dinților este recomandata intervetia stomatologului din stadiul incipient al bolii. Alte metode de tratament sunt chirurgia, prin îndepărtarea dinților afectati si înlocuirea cu implant; eliberarea sistemica a medicamentelor (metronidazol, spiramicina si clindamicina); eliberarea locala a medicamentului (tetraciclină) la rădăcină dintelui infectat, si tratamente adjuvante sistemice. Exista un efect mai bun folosind fibre de tetraciclină, urmate de doxiciclina si minociclina. Aplicarea chip-urilor de clorhexidina îmbunătățesc puțin situația parodontala. Doxiciclina poate fi administrata alaiuri de terapia primara de detartrare acționând prin inhibarea metaloproteinazelor matriceale (cum ar fi colagenaza), care degradează țesuturile de susținere a dinților (parodontul) in condiții inflamatorii. Programele terapeutice folosesc medicamente (sub forma de injecții, aplicatii, tablete, unguente, geluri), complexe de vitamine, imunomodulatoare si metode fizioterapeutice. In cazurile complexe si avansate ale bolii se aplica metode de tratament chirurgical, inclusiv operatii cu lambou si grefa osoasa.

Sistemele de cedare topica sunt utilizate in scopul cedării medicamentului către tesutul tinta din vecinătatea locului de aplicare, producând astfel efectul terapeutic. Pentru obținerea efectelor topice si posibil sistemice ale preparatelor aplicate local se utilizează diferite sisteme medicamentoase cu eliberare locala a medicamentelor: fibre de colagen impregnate cu tetraciclină (Periodontal Plus AB™), filme de colagen din peste cu gluconat de clorhexidina (PerioCol® - CG), microcapsule absorbabile din poli-lactida-co-glicolida cu minociclina

RO 138366 AO (Arestin®), filme din hidroxi-propil celuloza cu catechina din ceai verde, filme de gelatina cu gluconat de clorhexidina (PerioChip®), gel polimeric (polilactida dizolvata in 2 metil-Npirolidona in raport 1:2) cu 10% doxiciclina (Atridox®) care se eliberează lent in 7 zile si ata dentara din copolimer etilen-vinii acetat cu tetraciclină, care este cedata in timp de 10 zile.

EP0140766A2 prezintă un dispozitiv de eliberare a medicamentului - tetraciclină - direct in sacul parodontal. Matricea polimerica din care se eliberează medicamentul este un copolimer acetat de etilen vinii care asigura o terapie continua la locul care necesita tratament. O alta membrana care trateaza local parodontoza este descrisa in brevetul RO 128972AO care prezintă o membrana de colagen cu doxiciclina cu eliberare tinta a medicamentului in sacul parodontal. Alt biomaterial utilizat pentru eliberarea tintita este format dintr-o rețea de nanofîbre având un diametru mediu de 10 până la 1000 nm si medicament care poate fi eliberat continuu pentru o anumita perioada de timp si poate fi utilizat pentru dezinfectie si ca antibiotic, asa cum este prezentat in brevetul KR101477021B1. Formulările pentru eliberare controlata a bupivacainei descrise in US10292909B2 au la baza materiale stomatologice biocopatibile si biodegradabile cu eliberare locala de anestezic. JP2009067732A prezintă o membrana hidrogel din gelatina, fara medicament, eficienta pentru osteogeneza si tratamentul de regenerare osoasa si tisulara doar printr-o singura aplicație chirurgicala. O matrice colagenica cu gentamicina sau tetraciclină si cu adeziv utilizat in implantul dentar este descrisa in NL8803145A si o membrana cu eliberare de fibrinogen, lidocaina, epinefrina este prezentata in brevetul KR101540691B1. Alta membrana antibacteriana din colagen cu polidopamina si nano-argint si citotoxicitate mica a fost redata in CN111671976A. Un gel pentru tratamentul parodontozei pe baza de colagen, acid hialuronic, dimetilsulfoxid, extract de spirulina a făcut subiectul brevetului MD4502B1. Brevetele descrise mai sus au avantajul de a dezvolta produse care vindeca/ previn infectarea țesuturilor dentare prin actinea antibioticului, dar in comparație cuprezenta invenție, nu au capacitatea de regenera tesutul deteriorat de infecție. Azitromicina a fost utilizata ca atare in tratamentul parodontozei asa cum este prezentat in W09509601A1. Nu exista pana in prezent date de piața sau in literatura despre biomateriale pe baza colagen si azitromicina.

Avantajul invenției este ca biomaterialele pe baza de colagen si azitromicina, odata introduse in sacul parodontal sau la nivelul țesutului gingival infectat, in contact cu acesta, eliberează medicamentul (azitromicina) in maxim 5 zile si se resoarbe complet in maxim 2 saptamani, timp in care microorganismele sunt distruse sub acțiunea azitromicinei si țesuturile (moi si tari) se regenerează sub acțiunea colagenului.

RO 138366 AO

Problema tehnica

Având in vedere incidența mare a bolii parodontale, problema tehnica pe care o rezolva invenția consta in realizarea unor biomateriale din colagen cu azitromicina (antibiotic cu spectru antimicrobian larg), reticulate astfel incat sa poata genera o eliberare si o resorbție controlata in timp, urmate de vindecarea țesutului infectat si lezat.

Soluția tehnica

Biomaterialele din colagen si azitromicina conform invenției înlătură dezavantajele menționate prin aceea ca sunt constituite din următoarele componente, exprimate in procente gravimetrice raportate la 100% colagen substanța uscata: a) un polimer natural, colagen fibrilar tip I, obtinut din derma pielii de vitei, sub forma de gel, cu structura nativa triplu helicoidala, cu un continui de 1... 2% colagen substanța uscata, b) 0.1 ...0.5% azitromicina sub forma de soluție in apa distilata, se amesteca in colagenul gel, si c) 0.25% ... 1% agent de reticulare, glutaraldehida/genipina care se amesteca in compoziția finala sub forma de soluție 0.02% ... 0.2% in apa distilata.

Procedeul de obținere a biomaterialelor colagen-azitromicina constau in aceea ca, in prealabil, gelul de colagen se amesteca cu soluția de azitromicina in apa distilata, se omogenizează, se ajusteaza la pH-ul 7.4 cu hidroxid de sodiu IM si se adauga apa distilata până ce compoziția finala conține 1.2% colagen substanța uscata si se adauga agent de reticulare. Compoziția obtinuta sub forma de gel de colagen-azitromicina reticulat se liofilizează obtinându-se o structura poroasa densa care este apoi este sterilizată gama.

Se obțin astfel bureți spongiosi cu o grosime de 0.3 - 0.5 mm care conțin 5 mg colagen (substanța uscata) si 1 mg azitromicina pe 1 cm .

Colagenul are rolul de a regenera țesuturile si este si un foarte bun hemostatic, iar azitromicina este un antibiotic cu spectru larg de acțiune si este recunoscut in tratamentul parodontozei, dar si a altor tipuri de infectii.

Bureții de colagen cu azitromicina sunt resorbabili in timp (aprox 2 saptamani), iar azitromicina este cedata in proporție de 50% in primele 2 ore si restul treptat timp de 5 zile. Testele de degradare si eliberare a medicamentului au fost efectuate in medii simulate similare mediului fiziologic.

RO 138366 AO

Avantajele invenției in raport cu stadiul tehnicii

Aplicarea invenției conduce la următoarele avantaje:

- realizarea unui tratament cu aplicare locala/ topica pentru boala parodontala sau infectii gingivale, sub forma unor sisteme de eliberare a medicamentelor, manifestate prin cedarea controlata a azitromicinei dintr-un suport polimeric natural, colagenul;

- utilizarea sistemelor de cedare topica este mult mai avantajoasa comparativ cu administrarea sistemica deoarece sunt evitate limitările impuse de efectul primului pasaj hepatic si eliminate riscurile si inconvenientele terapiei intravenoase;

- biomaterialele din colagen cu azitromicina furnizează un mediu propice regenerării țesuturilor, simt biocompatibile, biodegradabile in timp permițând celulelor sa-si sintetizeze propria matrice intr-o perioada de 2 săptămâni, netoxice si eliberează medicamentul (azitromicina) controlat in 5 zile.

Descrierea detaliata a invenției:

Gelul de colagen fibrilar tip I obtinut din piele bovina, având o concentrație de colagen de 1...2% (w/v) este utilizat in aceasta invenție. Cenușa si grăsimea trebue sa fie nedetectabile la analiza calitativa si cantitativa, iar pH-ul gelului 2...3.

Azitromicina utilizata in aceasta invenție este o substanța medicamentoasa comerciala, care trebuie sa aiba o puritate de peste 98% si solubilitate in apa. Mai poate fi utilizata si in forma de dihidrat de azitromicina.

Agentul de reticulare este genipina sau glutaraldehida care trebuie sa fie 0.02 ...0.2% raportat la conținutul de colagen.

Invenția va fi explicata mai in detaliu prin următoarele exemple:

Exemplul 1

In aceasta invenție a fost utilizat un gel de colagen fibrilar tip I cu o concentrație gravimetrica de 2.63% colagen, 97.27% apa si pH-ul de aproximativ 2...3, fara grăsime si fara cenușa. O soluție de azitromicina a fost preparata anterior prin amestecarea a 0.1% azitromicina (raportat la gelul de colagen) cu apa distilata. Soluția de azitromicina obtinuta a fost incorporata in gel, iar pH-ul a fost ajustat la 7,4 cu IM hidroxid de sodiu si a fost adaugata apa până când compoziția finala a avut 1.2% colagen, apoi a fost reticulata cu 0.5% glutaraldehida. Gelul de colagen a fost turnat in cutii Petri de sticla cu o grosime a gelului de 0.4 cm si liofilizat timp de 48 de ore. Probele au fost obținute in forma spongioasa densa de culoare alb mat datorita conținutului de antibiotic.

RO 138366 AO

Exemplul 2

Gelul compozit pe baza de colagen si azitromicina a fost obtinut prin procesul descris in Exemplul 1 exceptând agentul de reticulare utilizat, care a fost 0.25% genipina (raportat la colagen substanța uscata). Procesul de liofilizare a fost similar cu cel descris in Exemplul 1. Folia spongioasa obtinuta a fost presata, membrana de colagen cu azitromicina avand un continui de 0.5 mg /cm² azitromicina si o grosime de 0.2 mm.

Exemplul 3

Gelul compozit pe baza de colagen si azitromicina a fost obtinut prin procesul descris in Exemplul 2 exceptând procentul de azitromicina utilizata, care a fost 0.5% (raportat la colagen substanța uscata). Procesul de liofilizare a fost similar cu cel descris in Exemplul 1. Folia spongioasa obtinuta a fost presata, membrana de colagen cu azitromicina avand un conținut de 2.5 g / cm² si o grosime de 0.2 mm.

Exemplul 4

Gelul compozit pe baza de colagen si azitromicina a fost obtinut prin procesul descris in Exemplul 2. Din procesul de liofilizare descris in Exemplul 1, a avut loc doar procesul de înghețare la -40°C timp de 12 ore. După dezghețare s-a obtinut un hidrogel de colagen si azitromicina care poate fi utilizat in răni care necesita hidratare excesiva.

Biomaterialele obținute in aceasta invenție sub forma de burete spongios, membrane si hidrogel au la baza un sistem de eliberare controlata a unui medicament (azitromicina) dintrun suport polimeric natural (colagenul) reticulat (cu glutaraldehida / genipina) astfel incat eliberarea medicamentului si degradarea suportului, sa se faca controlat, si sa asigure pe de-o parte tratamentul / profilaxia infecției si pe de alta parte regenerarea țesutului gingival si a osului.

Claims (2)

1. RO 138366 AO

   REVENDICĂRI

   1. Biomaterialele din colagen cu azitromicina pentru uz stomatologic caracterizate prin aceea ca sunt constituite din următoarele componente, exprimate in procente gravimetrice raportate la 100% colagen substanța uscata: a) un polimer natural, colagen fibrilar tip I, obtinut din derma pielii de vitei, sub forma de gel, cu structura nativa triplu helicoidala, cu un conținut de 1 ... 2% colagen substanța uscata peste care se adauga componentul b) 0.1 ... 0.5% azitromicina soluție in apa distilata, si c) 0.25% ... 1% agent de reticulare, glutaraldehida/genipina care se amesteca in compoziția finala sub forma de soluție 0.02% ... 0.2% in apa distilata.
2. 2. Procedeele de obținere a biomaterialelor de colagen cu azitromicina pentru uz stomatologic, definite in revendicarea 1, caracterizate prin aceea ca, in prealabil, gelul de colagen cu soluția de azitromicina se omogenizează, se ajusteaza pH-ul la 7.4 cu hidroxid de sodiu IM si se adauga apa distilata pana ce compoziția finala conține 1.2% colagen substanța uscata apoi se reticuleaza cu 0.25 ...0.5% genipina / glutaraldehida. Compoziția obtinuta sub forma de gel se toama in cutii Petri de sticla si se liofilizează timp de 48 de ore, obtinandu-se bureți in forma spongioasa densa de culoare alb mat datorita conținutului de antibiotic.