RO132702A0 - Lidocaine complex in esterified beta-cyclodextrine derivative to be used in transdermal pain therapy - Google Patents
Lidocaine complex in esterified beta-cyclodextrine derivative to be used in transdermal pain therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RO132702A0 RO132702A0 ROA201700621A RO201700621A RO132702A0 RO 132702 A0 RO132702 A0 RO 132702A0 RO A201700621 A ROA201700621 A RO A201700621A RO 201700621 A RO201700621 A RO 201700621A RO 132702 A0 RO132702 A0 RO 132702A0
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- lidocaine
- chitosan
- lid
- cdla
- liposomes
- Prior art date
Links
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title abstract description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 15
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 polysiloxanes Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical group CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 4
- WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;n-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)propanamide Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 4
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 3
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 229940119319 lidocaine / prilocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- NFPLJTNXOKFJRO-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-2-one Chemical compound C=CN1C=CC=CC1=O NFPLJTNXOKFJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042577 exparel Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940000243 lidocaine / tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229940060977 lidoderm Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940080612 synera Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Invenția se referă la noi sisteme complexe pe bază de lidocaină și derivat de cieiodextrină esterificată cu proprietăți analgezice, precum și la procedee de obținere a acestora. Sistemele complexe obținute prin încorporarea lidocainei în lipozomi prin încapsulare, în derivați de ciclodextrine drept complecși de incluziune sau în combinații inovative între lipozomi și complecșii de incluziune cu ciclodextrine modificate cu secvențe oligoesterice, sunt o abordare de realizare a sistemelor de eliberare controlată, ușor adaptabilă în configurațiile de funcționare ale terapiei durerii. Formele de încapsulare ale lidocainei sunt incluse apoi în matrici polimerice sub formă de geluri pe bază de: chitosan, poloxamer, polixiloxani modificați, ca și componente singulare sau în combinații. Introducerea complexului de lidocaina în aceste formulări conferă ansamblului creat proprietățile peliculogene și raportul hidrofil-hidrofob adecvat pentru eliberarea controlată, eficientă și susținută. Utilizarea complecșilor de incluziune în sisteme de tip rezervor facilitează transferul substanței prin tegument, îmbunătățind astfel, profilul farmacocinetic ia nivelul pielii. Formulările astfel sintetizate întrunesc criteriile chimice, fizice, tehnologice și biomedicale necesare unei utilizări de succes în domeniul terapiei transdermale a durerii.The invention relates to new complex systems based on lidocaine and derivative of cieiodextrin esterified with analgesic properties, as well as to processes for obtaining them. Complex systems obtained by incorporating lidocaine into encapsulated liposomes, in cyclodextrin derivatives as inclusion complexes, or in innovative combinations between liposomes and inclusion complexes with cyclodextrins modified with oligoester sequences, are an approach to achieve adaptive release systems in u. the functioning configurations of pain therapy. The encapsulation forms of lidocaine are then included in polymeric matrices in the form of gels based on: chitosan, poloxamer, modified polixiloxanes, as single components or in combinations. The introduction of the lidocaine complex in these formulations confers on the created set the film-forming properties and the hydrophilic-hydrophobic ratio suitable for controlled, efficient and sustained release. The use of inclusion complexes in reservoir systems facilitates the transfer of the substance through the skin, thus improving the pharmacokinetic profile and the level of the skin. The formulations thus synthesized meet the chemical, physical, technological and biomedical criteria necessary for a successful use in the field of transdermal pain therapy.
Se cunosc o serie de analgezice topice cu aplicare locală de suprafață sub forma de gel, crema, spray, pansament, picături, etc. folosite în funcție de procedura de urmat [1], Primul produs disponibil comercial a fost TAC (Trad Analgesic Cocktail), o combinație de tetracaina, adrenalina (epinefrina) și cocaina, folosit în analgezia dilacerațiilor (față și scalp) [2], Ulterior, lidocaina a înlocuit cocaina, rezultând astfel, produsul LET (lidocaina, epinefrina și tetracaina), alternativa TAC cu o toxicitate scăzută și un cost redus [3], în prezent, singurul anestezic local disponibil mondial pentru tegumentul integru este EMLA (Eutectic Mixture of Local Ancsthetics) [4] comercializată sub formă de emulsie 5% care conține un amestec eutectic de lidocaină/prilocaină în cantități egale. întrucât, absorbția la nivelul pielii a produselor topice este foarte variabilă, iar preparatele disponibile sunt absorbite superficial prin pielea intactă, penetrarea a fost îmbunătățită prin utilizarea amestecurilor eutectice (se topesc la temperaturi mai joase comparativ cu cele ale componentelor individuale), preparatelor lipozomale (lidocaina încapsulată lipozomal: Ela a 2017 00621 07/09/2017A number of topical analgesics with local surface application in the form of gel, cream, spray, dressing, drops, etc. are known. used according to the procedure to follow [1], the first commercially available product was TAC (Trad Analgesic Cocktail), a combination of tetracaine, adrenaline (epinephrine) and cocaine, used in dilation analgesia (front and scalp) [2], Later , lidocaine replaced cocaine, resulting in LET (lidocaine, epinephrine and tetracaine), a low-cost and low-cost TAC alternative [3], currently the only locally available anesthetic for the whole skin is EMLA (Eutectic Mixture of Local Ancsthetics) [4] marketed as 5% emulsion containing an eutectic mixture of lidocaine / prilocaine in equal quantities. whereas the absorption in the skin of the topical products is highly variable, and the available preparations are superficially absorbed through the intact skin, the penetration was improved by using eutectic mixtures (they melt at lower temperatures compared to those of the individual components), liposomal preparations (lidocaine Liposomal encapsulation: Ela a 2017 00621 07/09/2017
Max disponibila in SUA), plasturilor percutanați (plasturele percutanat cu lidocaina/tetracaina: Synera) [5] sau prin aplicarea stratificată secvențială (lidocaină topică cu epinefrina: TLE) [6]. iontoforeza poate fs, de asemenea aplicată, dar procedura este costisitoare și poate produce disconfort datorită senzației electrice.Max available in the US), percutaneous patches (percutaneous lidocaine / tetracaine patch: Synera) [5] or by sequential stratified application (topical lidocaine with epinephrine: TLE) [6]. iontophoresis can also be applied, but the procedure is expensive and can cause discomfort due to the electrical sensation.
Agenții anestezici locali fac parte din clasa aminoamidelor și cuprind compuși precum: lidocaina, bupivacaina, prilocaina, mepivacaina și etidocaina. Lidocaina (LID) este anestezicul local cel mai frecvent utilizat datorită eficienței și rapidității de acțiune, lipsei toxicității și sensibilității. Lidocaina blochează canalele de sodiu voltaj dependente, oprește descărcările ectopice ale fibrelor aferente fine, încetinește sensibilizarea nociceptivă periferică și hiperexcitabilitatea centrală. Lidocaina este disponibila în multiple forme de administrare, de exemplu, plasturii cu 5% (Lidoderm®, Endo Pharmaceuticals Inc.) pentru tratamentul nevralgiei posterpetice și a altor sindroame neuropatice focale (mononeuropatii, nevralgii intercostale și durere postamputație) în care tratamentul tradițional cu antidepresive triciclice, anticonvulsivante și opiozi eșuează [7], Mai multe studii farmacocinetice au demonstrat că absorbția sistemică a plasturelui cu lidocaina la aduiții sănătoși este minimă când se aplică până la 4 unități în 12-24 ore; rata de absorbție este mai joasă la pacienții cu nevralgie posterpetică care beneficiază de un plasture cu lidocaina pură sau combinată cu alți agenți. Nu au fost observate interacțiuni cu alte medicamente și utilizarea acesteia nu duce la pierderea senzorială beta-mediată la locul de aplicare [5], Anestezicele topice, de exemplu, unguent compus din lidocaină 5%, hidrociorură de pramoxina 1% cu acetat de hidrocortizon 1%, spray de lignocaina alcoolică 5%, gel de lignocaină 1-5% și cincocaina 2%, au fost studiate pentru ameliorarea durerii perineale după naștere vaginală. Totuși, dovezile eficienței și aie efectelor pe termen lung au fost neconcludente.Local anesthetic agents are part of the aminoamide class and include compounds such as lidocaine, bupivacaine, prilocaine, mepivacaine and studiocaine. Lidocaine (LID) is the most commonly used local anesthetic due to its efficiency and speed of action, lack of toxicity and sensitivity. Lidocaine blocks voltage-gated sodium channels, stops ectopic discharge of fine afferent fibers, slows peripheral nociceptive sensitization and central hyperexcitability. Lidocaine is available in multiple forms of administration, for example, 5% patches (Lidoderm®, Endo Pharmaceuticals Inc.) for the treatment of posterosthetic neuralgia and other focal neuropathic syndromes (mononeuropaths, intercostal neuralgia and post-amputation pain) in which traditional treatment with antidepressants tricyclic, anticonvulsant and opioid failures [7], Several pharmacokinetic studies have shown that systemic absorption of lidocaine patch in healthy adducts is minimal when applied up to 4 units in 12-24 hours; the absorption rate is lower in patients with postpetic neuralgia who benefit from a patch with pure lidocaine or combined with other agents. No interactions with other drugs have been observed and its use does not result in beta-mediated sensory loss at the site [5], topical anesthetics, for example, 5% lidocaine ointment, 1% pramoxin hydrochloride with hydrocortisone acetate 1 %, alcohol lignocaine spray 5%, lignocaine gel 1-5% and quinocaine 2%, were studied for the relief of perineal pain after vaginal birth. However, evidence of efficacy and long-term effects has been inconclusive.
în ultimii ani, administrarea de agenți adjuvanți împreună cu anestezicul local, cum ar fi, epinefrina, clonidina și dexametazona a fost raportată ca o modalitate viabilă de prelungire a acțiunii anestezicelor. O altă măsură, implică utilizarea matricelor de eliberare, cum ar fi lipozomii, microemulsii, microsferele, microcristalele, hidrogelurile reticulate și/sau termosensibile, nanogelurile termosensibile, nanoparticulele, soluțiile apoase de polimeri, matricele polimerice de tip lichid sau solid, filmele bioadezive, rețelele polimerice interpenetrate, particulele de tip lipidă-proteină-zahar, polimeri pe bază de dimeri ai acizilor grași și granulele ceramice [8'|.In recent years, the administration of adjuvant agents together with local anesthetic, such as epinephrine, clonidine and dexamethasone, has been reported as a viable means of prolonging the action of anesthetics. Another measure involves the use of release matrices, such as liposomes, microemulsions, microspheres, microcrystals, cross-linked and / or thermosensitive hydrogels, thermosensitive nanogels, nanoparticles, aqueous polymer solutions, liquid or solid polymeric matrices, bioadhesive films. interpenetrated polymers, lipid-protein-sugar particles, fatty acid dimer polymers and ceramic granules [8 '|
a 2017 00621to 2017 00621
07/09/201707/09/2017
Conform literaraturii de specialitate dezvoltarea sistemelor pe bază de anestezici locali reprezintă un domeniu cu potențial de dezvoltare semnificativ, datorită complexității acestora, cu aspecte încă neelucidate.According to the specialized literature, the development of systems based on local anesthetics represents an area with significant development potential, due to their complexity, with aspects not yet elucidated.
Sistemele cu eliberare controlată sunt dispozitive capabile să încorporeze și livreze organismului uman o anumită cantitate de substanță activă, în scopul obținerii unui efect terapeutic crescut prin controlul ratei și timpului de eliberare, precum și locul de acțiune. Obiectivul principal al sistemelor cu eliberare controlată este menținerea unei concentrații constante a compusului biologic activ, care ar trebui să fe între concentrația minimă efectivă și cea toxica pe o perioadă lungă de timp.Controlled release systems are devices capable of incorporating and delivering to the human body a certain amount of active substance, in order to achieve an increased therapeutic effect by controlling the rate and time of release, as well as the place of action. The main objective of the controlled release systems is to maintain a constant concentration of the biologically active compound, which should be between the minimum effective and the toxic concentration over a long period of time.
In dezvoltarea sistemelor de administrare percutanată există o serie de factori care modulează cinetica de eliberare a compusului biologic activ încapsulat într-un vehicul de eliberare controlată, cum ar fi: structura chimică a moleculei imobilizate, tipul rețelei polimerice care realizează vehiculul, aditivii utilizați pentru obținerea sistemului și posibilele interacțiuni chimice [9], Astfel, datorită standardelor clinice crescute, pentru ca un sistem cu eliberare controlată să fie viabil, trebuie să respecte cerințele de selectivitate, biodisponibilitate, biodegradabilitate, toxicitate redusă, bioactivitate crescută, timp prelungit de acțiune și costuri reduse.In the development of percutaneous administration systems, there are a number of factors that modulate the release kinetics of the biologically active compound encapsulated in a controlled release vehicle, such as: chemical structure of the immobilized molecule, type of polymeric network that makes the vehicle, additives used to obtain system and possible chemical interactions [9], Thus, due to the increased clinical standards, for a controlled release system to be viable, it must meet the requirements of selectivity, bioavailability, biodegradability, reduced toxicity, increased bioactivity, prolonged action time and costs. reduced.
Lipozomii, cele mai utilizate sisteme cu eliberare controlată, sunt vezicule lipidice care încadrează pe deplin un volum apos. Aceste particule coloidale sunt constituite în mod obișnuit din fosfolipide cu sau fără aditivi și sunt formate din straturi concentrice biomoleculare, capabile să încapsuleze medicamente. Lipozomii acționează prin penetrarea epidermei, transportând medicamentul prin straturile pielii în circulația periferică. Pentru a crește gradul de utilizare a acestora, literatura relatează folosirea unei varietăți de polimeri, cei mai utilizați fiind poli-(etilen giicol) (PEG), poIi-(N-vinil-piroidonă) (PVP), poli-(vinil alcool) (PVA), polioxazolin (Pox) sau poli-(acid acrilic) (PAA).Liposomes, the most widely used controlled release systems, are lipid vesicles that fully enclose an aqueous volume. These colloidal particles are typically composed of phospholipids with or without additives and are composed of concentric biomolecular layers, capable of encapsulating drugs. Liposomes work by penetrating the epidermis, transporting the drug through the skin layers into the peripheral circulation. To increase their degree of use, the literature reports the use of a variety of polymers, the most commonly used being poly- (ethylene glycol) (PEG), poI- (N-vinyl-pyridone) (PVP), poly- (vinyl alcohol). (PVA), polyoxazoline (Pox) or poly (acrylic acid) (PAA).
Polimerii folosiți în sistemele de administrare percutanată trebuie să fie biocompatibili și compatibili chimic cu medicamentul și alte componente ale sistemului, precum stimulatorii de penetrare, să asigure o livrare eficientă și constantă a medicamentului pe toata durata perioadei de administrare și de valabilitate a preparatului [10].Polymers used in percutaneous administration systems must be biocompatible and chemically compatible with the drug and other components of the system, such as penetration enhancers, to ensure efficient and consistent delivery of the drug throughout the administration and validity of the preparation [10] .
Chitosanul, derivatul diacetilat al chitinei, are numeroase proprietăți precum biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, nontoxicitatea și activitatea antimicrobiană. Chitosanul are proprietățile necesare pentru a fi folosit drept excipient farmaceutic, fiindChitosan, the diacetylated derivative of chitin, has many properties such as biocompatibility, biodegradability, nontoxicity and antimicrobial activity. Chitosan has the properties necessary to be used as a pharmaceutical excipient, being
07/09/2017 utilizat în studiile de eliberare controlată și țintită a majorității claselor de molecule bioactive. Aceste proprietăți fac din chitosan unu! dintre cei mai promițători biopolimeri în ingineria tisulară, prepararea pansamentelor pentru plăgi, terapie genică și transport de medicamente [11]. în ultimii ani au fost întreprinse eforturi considerabile pentru a îmbunătăți proprietățile tehnice ale chitosanului prin derivare. De exemplu, hidrogeîuri le chitosan-laurat și chitostan-miristat îmbunătățesc difuzia medicamentului liofilizat ia nivelul pielii în raport cu hidrogelurile chitosan-palmitat și chitosan-stearat. Acest fapt poate fi explicat prin interacțiunea hidrogeîuri lor cu stratul cornos, crescând astfel, solubilitatea medicamentului la nivelul pielii [12],07/09/2017 used in controlled and targeted release studies of most classes of bioactive molecules. These properties make chitosan one! of the most promising biopolymers in tissue engineering, wound dressing, gene therapy and drug transport [11]. In recent years considerable efforts have been made to improve the technical properties of chitosan by derivation. For example, chitosan-laurate and chitostan-myristate hydrogels improve the diffusion of the lyophilized drug to the skin level with respect to the chitosan-palmitate and chitosan-stearate hydrogels. This fact can be explained by the interaction of their hydrogens with the horny layer, thus increasing the solubility of the drug in the skin [12],
Polisiloxaniii, sunt polimeri sintetici intens studiați pentru aplicații biomedicale. Oligodimetilsiloxani (ODMS) substituiți cu 2-pirolidona 1a un capăt al lanțului, au dovedit abilități de potențator ai penetrării transdermice. Activitatea de potențare este influențată de lungimea catenei macromoleculare siloxanice șî de structura chimică a grupărilor finale. Raportul între lanțul hidrofob și gruparea finală polară este deasemenea un factor decisiv pentru activitatea de potențare a penetrării medicamentelor [13],Polysiloxanes, are synthetic polymers intensively studied for biomedical applications. Oligodimethylsiloxanes (ODMS) substituted with 2-pyrrolidone 1a at one end of the chain, have shown transdermal penetration enhancer abilities. The potentiation activity is influenced by the siloxane macromolecular chain length and the chemical structure of the final groups. The relationship between the hydrophobic chain and the polar end group is also a decisive factor for enhancing drug penetration activity [13],
Poloxamerii, sunt copolimerii tribloc polifetilen oxid-propilen oxid) (PEO-PPO-PEO), cunoscuți și sub numele de Pluronic®, cu proprietăți tensioaetive, utilizați pe scară largă în sistemele farmaceutice. Soluțiile apoase concentrate de Pluronic prezintă două tranziții de fază termo-reversibiie odată cu creșterea temperaturii: tranziția sol-gel și gel-sol. Hidrogelurile pe bază de Pluronic prezintă o vâscozitate considerabilă, o rigiditate parțială și o oarecare persistență în timp, datorită împachetării în structuri micelare ordonate și întrepătrunderilor intermicelare. încapsularea lidocainei în nanoparticuiele biodegradabile de Pluronic F-127- policaprolactona determină, de exemplu, anestezie de infiltrație prelungită ia șobolani fără toxicitate severă, indicând o posibilă cale de dezvoltare a unor anestezice locale persistente în timp [14, 15], Unguentele cu conținut de lidocaină sau pentamidă pe bază de Pluronic F-127 aplicate topic pe pielea de porc s-au dovedit a produce efecte benefice [16].Poloxamers are tribloc polyphetylene oxide-propylene oxide (PEO-PPO-PEO) copolymers, also known as Pluronic®, with surfactant properties, widely used in pharmaceutical systems. Pluronic concentrated aqueous solutions exhibit two thermo-reversible phase transitions with increasing temperature: sol-gel and gel-sol transition. Pluronic-based hydrogels exhibit considerable viscosity, partial rigidity, and some persistence over time, due to the packing in ordered micellar structures and the interlayer interlayers. The encapsulation of lidocaine in the biodegradable nanoparticles of Pluronic F-127- polycaprolactone causes, for example, prolonged infiltration anesthesia in rats without severe toxicity, indicating a possible pathway for development of local anesthetics that persist over time [14, 15], ointments containing lidocaine or pentamide based on Pluronic F-127 applied topically to pig skin has been shown to produce beneficial effects [16].
Fezabilitatea strategiilor de eliberare bazate pe geluri de poloxamer este limitată de dizolvarea relativ rapidă în condiții fiziologice. Au fost explorate diverse soluții pentru depășirea acestui inconvenient, concentrându-se pe Îmbunătățirea rezistenței, adeziunii și timpului de permanență a sistemelor poloxamerice, fie prin modificarea structurilor lor, fie aThe feasibility of release strategies based on poloxamer gels is limited by the relatively rapid dissolution under physiological conditions. Various solutions have been explored to overcome this disadvantage, focusing on Improving the resistance, adhesion and permanence of poloxameric systems, either by modifying their structures or
prin încorporarea substanțelor polimerice mucoadezive precum chitosanul care prezintă o bună biocompatibilitate și biodegradare [17-20].by incorporating mucoadhesive polymeric substances such as chitosan which have good biocompatibility and biodegradation [17-20].
Ciclodextrinele (CD) sunt utilizate în special pentru îmbunătățirea solubilității în apă și a stabilității medicamentelor. Ciclodextrinele de relevanță farmaceutică conțin 6, 7 sau 8 molecule de dextroză (α-, β-, γ-ciclodextrină) legate într-o configurație 1,4 pentru a forma inele de diferite diametre sau derivați de β-ciclodextrină cu solubilitate crescută în apă, cum este hidroxipropil-P-ciclodextrina (ΗΡβ-CD), Moleculele ciclice au un exterior hidrofil și o cavitate lipofilă în care moleculele organice cu dimensiuni corespunzătoare pot fi incluse pentru a forma complecși de incluziune necovalenți, cu solubilitate crescută în medii apoase. Un studiu de literatură recent [21] analizează influența concentrației CD asupra capacității de penetrare transdermală a complecșilor CD-medicament. Penetrarea scade cu creșterea concentrației CD. îmbunătățirea penetrării pielii de către ciclodextrine a fost atribuită, de asemenea, și extracției lipidelor din stratul comos [22].Cyclodextrins (CDs) are used in particular to improve water solubility and drug stability. Cyclodextrins of pharmaceutical relevance contain 6, 7 or 8 dextrose molecules (α-, β-, γ-cyclodextrin) linked in a 1.4 configuration to form rings of different diameters or derivatives of β-cyclodextrin with increased water solubility. , such as hydroxypropyl-P-cyclodextrin (ΗΡβ-CD), the cyclic molecules have a hydrophilic exterior and a lipophilic cavity in which the correspondingly sized organic molecules can be included to form noncovalent inclusion complexes with increased solubility in aqueous media. A recent literature study [21] analyzes the influence of CD concentration on the transdermal penetration capacity of CD-drug complexes. Penetration decreases with increasing CD concentration. Improvement of skin penetration by cyclodextrins has also been attributed to the extraction of lipids from the comb layer [22].
Conceptul asocierii CD-urilor cu lipozomi constă în încapsularea complexului de incluziune CD-medicament în lipozomi, combinând astfel avantajele oferite de CD (creșterea solubilității medicamentelor), și de lipozomi (acțiunea țintită a medicamentelor și creșterea permeabilității) într-un singur sistem, evitând astfel problemele asociate cu fiecare sistem în parte [23-26]. De exemplu, complexarea ketoprofenului cu CD a crescut solubilitatea medicamentului, și a îmbunătățit stabilitatea încapsulării în faza apoasă interna a veziculei, conferind un control mai bun al eliberării acestuia fără a modifica proprietățile de permeabilitate prin piele [27], O abordare diferită implică încorporarea medicamentelor lipozomale în gelul FI27, crescând astfel, cantitatea de medicament Încorporat și eliberarea lentă a medicamentului în comparație cu gelul pur. De aceea, un sistem conținând atât FI27, cât și lipozom este de mare interes pentru a combina proprietățile de termogelificare ale F127 și abilitățile transportoare ale lipozomului. In primul rând, viteza dorită de eliberare a medicamentului din această formula de gel lipozomal ar putea fi obținută prin încorporarea unei cantități optime de lipozomi conținută în gel, în loc de creșterea concentrației F127. Lipozomul poate reprezenta nu numai un mod de a crește încărcătura medicamentelor lipofilice în geluri, dar poate și acționa ca un rezervor pentru eliberarea lenta și constanta a medicamentului [28, 29],The concept of the association of CDs with liposomes consists in encapsulating the CD-drug inclusion complex in liposomes, thus combining the advantages offered by CD (increasing drug solubility), and liposomes (targeted action of drugs and increasing permeability) in a single system, avoiding thus the problems associated with each system separately [23-26]. For example, complexation of ketoprofen with CD increased drug solubility, and improved the stability of encapsulation in the internal aqueous phase of the vesicle, giving a better control of its release without altering the permeability properties through the skin [27]. A different approach involves the incorporation of drugs liposomal gel FI27, thus increasing the amount of drug incorporated and slow release of the drug compared to pure gel. Therefore, a system containing both FI27 and liposome is of great interest in combining the thermogelifying properties of F127 and the transporting abilities of the liposome. First, the desired drug delivery rate from this liposomal gel formula could be achieved by incorporating an optimal amount of liposome contained in the gel, instead of increasing the F127 concentration. The liposome may not only be a way to increase the load of lipophilic drugs in gels, but it may also act as a reservoir for the slow and steady release of the drug [28, 29],
Caracterul hidrofil/hidrofob ai sistemele de administrare percutanată determină o variație a structurii și a procentului polimerilor în compoziția peliculelor, pentru un control ! \ \ <;·. ··'<<· 5Λ \·.The hydrophilic / hydrophobic character of the percutaneous administration systems determines a variation of the structure and the percentage of polymers in the film composition, for a control! \ \ <; ·. ·· '<< · 5Λ \ ·.
*-1 eficient ai caracteristicile de eliberare a medicamentului. Prezenta hidroxipropyl-βciclodextrinei (ΗΡβ-CD) în geluri le de poloxamer afectează atât temperaturile de gelificare și micelizare cât și elasticitatea probelor finale prin schimbarea deosebită a microstructurii probelor gelificate. Această influență reciprocă a deschis calea explorării câtorva sisteme poloxamer 407/HPp-CD pentru a crea diverse sisteme de administrare percutanată, care reunesc bine cunoscutele proprietăți ale ciclodextrinei și comportamentul de termogelificare al poloxamerului [30-32].* -1 effectively has the drug's release characteristics. The presence of hydroxypropyl-βcyclodextrin (ΗΡβ-CD) in the poloxamer gels affects both the gelation and micellization temperatures and the elasticity of the final samples by a special change in the microstructure of the gel samples. This mutual influence paved the way for the exploration of several poloxamer 407 / HPp-CD systems to create various percutaneous administration systems, which bring together the well-known properties of cyclodextrin and the thermogelling behavior of poloxamer [30-32].
Printre aceste opțiuni, sistemul de administrare pe bază de lipozomi Exparel®, lipozom multivezicular pe bază de bupivacaină, a fost aprobat pentru uz uman. Concluziile studiului pe modelul șobolan au dovedit eficiența sistemului: durata de acțiune de blocare a nervului sciatic a fost aproximativ dublă (4 ore, față de 2 ore cu bupivacaina), datorită eliberării susținute a bupivacainei din lipozomi [8],Among these options, the Exparel® liposome administration system, a bupivacaine-based multi-cycle liposome, has been approved for human use. The conclusions of the study in the rat model showed the efficiency of the system: the duration of action of blocking the sciatic nerve was approximately double (4 hours, compared to 2 hours with bupivacaine), due to the sustained release of bupivacaine from liposomes [8],
Cele mai relevante studii pentru prezenta invenție sunt prezentate în continuare. Abdelkader și alții [33] au sintetizat hidrogeluri cu potențiale aplicații analgezice în rănile traumatice, compuse din alcool polivinilic reticulat cu anioni de tetrahidroxiborat și diferite concentrații de lidocaină clorurată. Rezultatele obținute au arătat că hidrogelurile nu induc un efect anestezic rapid datorită gradului redus de încorporare și cineticii de eliberare scăzute. Anirudhan și alții [34] au obținut un nou plasture transdermal pe bază de lidocaină dispersată uniform într-o matrice polimerică complexa ce conține acid hialuronic legat covalent cu 3-(dimetilamino)-l-propilamină și chitosan grefat cu glicidil metacrilat și butii metacrilat. Studiile de eliberare in vitro au arătat posibilitatea utilizării acestui dispozitiv medical doar la pH 5,5 cu o cinetică de eliberare de pana ia 56% în primele 12 ore, urmat de un platou până la 24 ore. Un studiu mai recent dezvoltă un anestezic local injectabil sub formă de gel pentru managementul durerii post-operatorii, bazat pe lidocaină și un amestec de poiiamină-b- poli(etilen glicol)-b-poliamină cu radicali nitroxidici legați de lanțurile de poliamine prin interacțiuni electrostatice sub forma miceiiiior. Efectul îndelungat și accentuat rezultat în urma studiilor in vivo au demonstrat eficiența sistemului [35], Un complex de lidocaină si ioni multivalenți a fost sintetizat în scopul obținerii unui sistem anestezic cu efect prelungit. Rezultatele experimentelor in vitro și in vivo au indicat faptul că acest complex facilitează eliberarea prelungită a lidocainei chiar și tară adjuvanți, asigurând astfel blocarea nervului pentru o durată lungă de acțiune (>14 ore) tară o creștere suplimentară a neurotoxicității [8], a 2017 00621 în ciuda rezultatelor promițătoare privind prelungirea duratei anesteziei prin utilizarea adjuvanților și matricilor de eliberare, anumite obstacole trebuie să fie depășite înainte ca acești agenți să fie aplicați pe scară largă. Astfel de obstacole includ durata insuficientă de acțiune și faptul eă efectele anestezicului nu sunt reproductibile datorită diferitelor tipare de eliberare cu fiecare lot de fabricație.The most relevant studies for the present invention are presented below. Abdelkader et al. [33] synthesized hydrogels with potential analgesic applications in traumatic wounds, composed of polyvinyl alcohol cross-linked with tetrahydroxiborate anions and different concentrations of chlorinated lidocaine. The results showed that hydrogels do not induce a rapid anesthetic effect due to the low degree of incorporation and the low release kinetics. Anirudhan et al. [34] obtained a new transdermal transdermal patch based on evenly dispersed lidocaine in a complex polymeric matrix containing hyaluronic acid covalently bound with 3- (dimethylamino) -l-propylamine and chitosan grafted with glycidyl methacrylate and butyl methacrylate. In vitro release studies have shown the possibility of using this medical device only at pH 5.5 with a release kinetics of up to 56% in the first 12 hours, followed by a plateau for up to 24 hours. A more recent study develops a gel-injected local anesthetic for post-operative pain management, based on lidocaine and a mixture of polyamine-b- poly (ethylene glycol) -b-polyamine with nitroxide radicals linked to polyamine chains by interactions electrostatic in the form of mice. The prolonged and accentuated effect resulting from in vivo studies demonstrated the efficiency of the system [35], A complex of lidocaine and multivalent ions was synthesized in order to obtain an anesthetic system with prolonged effect. The results of the in vitro and in vivo experiments indicated that this complex facilitates the prolonged release of lidocaine even adjuvants, thus ensuring the blocking of the nerve for a long duration of action (> 14 hours) further enhancing neurotoxicity [8], 2017 Despite promising results for prolonging the duration of anesthesia through the use of adjuvants and delivery matrices, certain obstacles need to be overcome before these agents are widely applied. Such obstacles include insufficient duration of action and the fact that the effects of the anesthetic are not reproducible due to the different release patterns with each manufacturing batch.
Principalele dezavantaje ale analgezicelor topice complexe pe baza de lidocaină raportate până în prezent limitează succesul terapeutic prin:The main disadvantages of complex topical analgesics based on lidocaine reported so far limit the therapeutic success by:
- eficiența variabilă (în funcție de doza și timp);- variable efficiency (depending on dose and time);
- efecte sistemiee și deteriorarea cognitivă;- systemic effects and cognitive deterioration;
- toxicitatea variabilă pe o perioadă lungă de timp;- variable toxicity over a long period of time;
- impermeabilitatea percutanată redusă datorată variabilitățti absorbției produselor topice;- reduced percutaneous impermeability due to variability in the absorption of topical products;
- durata scăzută de acțiune și necesitatea administrării dozelor repetate, care pot produce infecții, dureri musculare, etc.- the short duration of action and the need for repeated doses, which can cause infections, muscle aches, etc.
Cele mai asemanatoare sisteme complexe pe bază de anestezice locale pentru terapia transdermală a durerii au fost realizate realizate astfel:The most similar complex systems based on local anesthetics for transdermal pain therapy were performed as follows:
- anestezic local cu efect pronunțat și durata extinsă de acțiune compus din lidocaină (2-5% în soluție salină) sau bupivacaina (0,5-0,75% în soluție salină) complexat cu 2hidroxipropil-Ș-ciclodextrina (grad de substituție 40% și concentrație de 0,02-10%) [36];- local anesthetic with pronounced effect and the extended duration of action composed of lidocaine (2-5% in saline) or bupivacaine (0.5-0.75% in saline) complexed with 2 hydroxypropyl-Ș-cyclodextrin (substitution degree 40 % and concentration of 0.02-10%) [36];
- soluții apoase pe bază de anestezice locale de tipul, lidocainei, bupivacainei, dibucainei sau tetracainei (sub formă de acid sau sare, concentrație cuprinsă în 0,02-0,05%) complexate cu: ciclodextrină sau derivați ai acesteia și acidul salicilic, încorporat cu scopul îmbunătățirii efectului anestezic pe o perioadă îndelungată de timp [37];- aqueous solutions based on local anesthetics of the type, lidocaine, bupivacaine, dibucaine or tetracaine (as an acid or salt, 0.02-0.05% concentration) complexed with: cyclodextrin or its derivatives and salicylic acid, incorporated for the purpose of improving the anesthetic effect over a long period of time [37];
- complex bazat pe incluziunea benzocainei în γ-ciclodextrină în vederea formulării unui anestezic local pentru ameliorarea durerii de suprafață [38],- complex based on the inclusion of benzocaine in γ-cyclodextrin to formulate a local anesthetic to relieve surface pain [38],
Problema tehnica pe care își propune să o rezolve invenția este obținerea unor sisteme complexe derivate pe bază de lidocaină cu proprietăți analgezice, care să permită îmbunătățirea complianței pacienților față de tratamentul medica! prin ameliorarea durerii, cu mai puține efecte adverse asupra sistemului nervos central și un regim medicamentos minim, eficientizarea dozei medicamentelor între siguranță și eficiență prin terapie medicamentoasă individualizata, precum și posibilitatea administrării controlate.The technical problem that the invention aims to solve is to obtain complex lidocaine-derived systems with analgesic properties, which will allow to improve the patients' compliance with the medical treatment! by alleviating pain, with fewer adverse effects on the central nervous system and a minimal drug regimen, increasing the dose of drugs between safety and efficacy through individualized drug therapy, as well as the possibility of controlled administration.
Soluția problemei tehnice constăîn dezvoltarea unor formulări medicamentoase bazate pe combinarea unei multitudini de poiențiatori de penetrare (ciclodextrine modificatecu a 2017 00621The solution of the technical problem consists in the development of drug formulations based on the combination of a multitude of penetration enhancers (modified cyclodextrins in 2017 00621
07/09/2017' secvențe oligoesterice, lipozomi, polisiloxani funcționalizați) capabili să crească biodisponibilitatea și difuzivitatea lidocainei în straturile pielii prin mecanisme diferite. Lidocaina este încapsulata iniția] în lipozomi, derivați de ciclodextrine drept complecși de incluziune și, de asemenea, într-o combinație inovativă între lipozomi și complecșii de incluziune, care apoi este introdusă într-o matrice de gel polimeric (chitosan, polixiloxani, poloxamer) proiectată în mod specific pentru a asigura echilibrul hidrofil/hidrofob adecvat și aderența la piele. întreg ansamblu va fi capabil să livreze transdermal compusul analgezic într-o manieră eficientă și susținută. Noutatea invenției constă în utilizarea ciclodextrinelor modificate cu oligoesteri pentru încapsularea lidocainei, tehnica neutilizată în acest scop până la momentul actual.07/09/2017 'oligoester sequences, liposomes, functionalized polysiloxanes) capable of increasing the bioavailability and diffusivity of lidocaine in the skin layers by different mechanisms. Lidocaine is encapsulated initiation] into liposomes, derived from cyclodextrins as inclusion complexes and also in an innovative combination between liposomes and inclusion complexes, which is then introduced into a polymeric gel matrix (chitosan, polixiloxanes, poloxamer). specifically designed to ensure adequate hydrophilic / hydrophobic balance and skin adhesion. the whole assembly will be able to deliver transdermally the analgesic compound in an efficient and sustained manner. The novelty of the invention consists in the use of cyclodextrins modified with oligoesters to encapsulate lidocaine, a technique not used for this purpose until the present time.
Principalele avantaje ale invenției propuse sunt:The main advantages of the proposed invention are:
- eliberarea controlată a lidocainei („burst effect”- efect anestezic pronunțat în intervalul 020 minute urmat de eliberare controlată până la 100 minute, demonstrat prin curba de eliberare in vitro) și administrarea nedureroasă a diverselor preparate medicamentoase (geluri);- controlled release of lidocaine (burst effect - pronounced anesthetic effect within 020 minutes followed by controlled release up to 100 minutes, demonstrated by the in vitro release curve) and painless administration of various drug preparations (gels);
- capacitate îmbunătățită de Încorporare a lidocainei (încapsulare în lipozomi și CD);- Improved lidocaine incorporation capacity (encapsulation in liposomes and CD);
- toxicitate redusă datorită compușilor de formare a vehiculelor (screening animale utilizate în studiu);- reduced toxicity due to vehicle formation compounds (animal screening used in the study);
- timp rapid și îndelungat de acțiune comparativ cu compusul de bază (eliberare in vitro, efect analgezic/anestezic determinat prin stimulare nociceptiva cu ajutorul testelor: placa încinsă, placa rece și algezimetric);- fast and long time of action compared to the basic compound (in vitro release, analgesic / anesthetic effect determined by nociceptive stimulation with the help of tests: hot plate, cold plate and algezimetric);
- costuri reduse de utilizare la scară largă (materiale de sinteza cu cost redus);- reduced costs for large-scale use (low cost synthesis materials);
- metode inovative, ușor adaptabile de încapsulare a lidocainei.- innovative, easily adaptable lidocaine encapsulation methods.
Conform invenției, etapa inițială de obținere a sistemelor complexe pe bază de lidocaină implică încorporarea medicamentului în lipozomi, în derivați de ciclodextrine (complecși de incluziune) și într-o combinație între lipozomi și complecșii de incluziune. Acești compuși reprezintă baza compoziției formulărilor farmaceutice care să permită aderența ia piele, transportul controlat și nontoxicitatea, în condițiile difuziei locale a principiului activ.According to the invention, the initial step of obtaining the complex systems based on lidocaine involves incorporation of the drug into liposomes, into cyclodextrin derivatives (inclusion complexes) and into a combination between liposomes and inclusion complexes. These compounds are the basis of the composition of the pharmaceutical formulations that allow the adhesion to the skin, the controlled transport and the nontoxicity, under the conditions of the local diffusion of the active principle.
Descrierea procedeelor de încorporare a lidocainei:Description of lidocaine incorporation procedures:
- sisteme complexe de tip CDLA-LID:- CDLA-LID complex systems:
Inițial, compusul CD a fost modificat cu secvențe de oligoesteri alifatică grefați pe grupări hidroxil prin reacția de oligomerizare de tip deschidere de ciclu a lactidei inițiată de βciclodextrină, cu un raport molar de unități de lactida/'ciclodextrină de 3, obținând astfel, ciclodextrină modificată cu unități de oligolactidă (CDLA) cu mase moleculare de 1566 g/mol. Reacția de oligomerizare a fost demonstrată prin analiza spectrelor ’H RMN și ES1MS (Figurile 1, 2). Se observa ca ciclodextrină a fost funcționalizată cu un număr variabil de unități de lactidăde îa 1 (2 unități de acid lactic) [1296 = I I34(CD)+I44(LA)+I8(NH4+) ] la 6 (12 unități de acid lactic) [2016=1134+144*6+18]. Astfel, lungimea medie a lanțurilor de oligolactidă este de 6 unități de acid lactic.Initially, the CD compound was modified with sequences of aliphatic oligoesters grafted onto hydroxyl groups by the cycle-opening oligomerization reaction of the lactide initiated by βcyclodextrin, with a molar ratio of lactide / cyclodextrin units of 3, thus resulting in cyclodextrin. with oligolactide units (CDLA) with molecular weights of 1566 g / mol. The oligomerization reaction was demonstrated by analysis of 'H NMR and ES1MS spectra (Figures 1, 2). It was observed that cyclodextrin was functionalized with a variable number of lactide units from 1 (2 units of lactic acid) [1296 = I I34 (CD) + I44 (LA) + I8 (NH4 + )] to 6 (12 units of lactic acid) [2016 = 1134 + 144 * 6 + 18]. Thus, the average length of the oligolactide chains is 6 units of lactic acid.
Prepararea complecșilor CDLA-LID implică optimizarea procedeului de amestecare mecanică, și anume, malaxare în sistem deschis și măcinare în moara cu bile în sistem închis. Conform rezultatelor obținute, procedeul de malaxare în sistem deschis a fost considerat optim, deoarece, măcinarea în moara cu bile în sistem închis nu a permis evaporarea succesivă a solvenților în timpui amestecării, astfel, au apărut complicații suplimentare la faza de separare a complecșilor, iar produsele rezultate au constat în amestecuri de complecși CDLA-LID și componenți liberi.The preparation of CDLA-LID complexes involves the optimization of the mechanical mixing process, namely, mixing in open system and grinding in ball mill in closed system. According to the obtained results, the mixing process in the open system was considered optimal, because, the grinding in the ball mill in the closed system did not allow the successive evaporation of the solvents during the mixing, thus, additional complications appeared during the separation phase of the complexes, and The resulting products consisted of mixtures of CDLA-LID complexes and free components.
Intr-o procedură experimentală tipică, soluțiile de CDLA (M=1566 g/mol; 173,3 g în amestec de 200 mL etanol de uz farmaceutic și 66,7 mL apă distilată) și LID (M=234,34 g/mol; 26,7 g în 135 mL etanol) au fost preparate în două vase separate, prin agitare (agitator ancora, 200 rot/min) timp de 10 minute. Soluția de LID a fost apoi adăugată încet timp de 10 min, sub agitare continuă peste soluția de CDLA. Amestecul a fost transferat într-un malaxor cu capacitatea de 1 L și malaxat timp de 2 ore ia temperatura de 25°C. în sistem deschis. După aproximativ 30 min de malaxare, soluția devine lăptoasă și ia sfârșitul perioadei de malaxare căpătă aspect de pastă semisolidă prin pierderea progresivă a solvenților. A urmat uscarea acesteia în etuva de vid (0,1 mm Hg) la 40°C, timp de 6 ore care a condus la formarea unei pulberi fine de complex CDLA-LID, cu un randament de 98% datorat hidrolizei parțiale a CDLA în timpul procesului de complexate și pierderii prin evaporare a unei cantități din acidul lactic astfel format, pe parcursul procesului de uscare. Parametrii luați în considerare, și anume, timpul de malaxare, temperatura și perioada de uscare sub vacuum, pentru realizarea cu succes a procesului de obținere a complecșilor CDLA-LID au fost optimizați în urma testelor efectuate.In a typical experimental procedure, solutions of CDLA (M = 1566 g / mol; 173.3 g in a mixture of 200 mL of ethanol for pharmaceutical use and 66.7 mL of distilled water) and LID (M = 234.34 g / mol ; 26.7 g in 135 mL ethanol) were prepared in two separate vessels by shaking (anchor shaker, 200 rpm) for 10 minutes. The LID solution was then added slowly for 10 min, under continuous stirring over the CDLA solution. The mixture was transferred to a 1 L mixer and mixed for 2 hours at 25 ° C. in the open system. After about 30 minutes of kneading, the solution becomes milky and at the end of the kneading period, the appearance of semi-solid paste is obtained by the progressive loss of the solvents. This was followed by drying it in a vacuum oven (0.1 mm Hg) at 40 ° C for 6 hours, which resulted in the formation of a fine powder of CDLA-LID complex, with a yield of 98% due to the partial hydrolysis of CDLA in during the process of complexing and the loss by evaporation of an amount of the lactic acid thus formed, during the drying process. The parameters taken into consideration, namely, the mixing time, temperature and drying period under vacuum, for the successful completion of the process of obtaining the CDLA-LID complexes were optimized following the performed tests.
yv. V \ ; uw ·” .yv. V \; uw · ”.
07/09/2017';07/09/2017 ';
Compoziția CDLA/LID a fost dovedită ia nivel molecular prin spectrometrie RMN (Figura 3) si prin fragmentare MS/MS (Figurile 4A si 4B ). Astfei, in spectrul RMN sunt vizibile picurile de rezonanta aie tuturor componentelor, iar din spectrul MS/MS se observă că fragmentarea ionului părinte cu m/z=1657 [1657=1134(6Γ))+Ι44*2(Ε,Α)234(ΕΙϋ)+Ι(Ηί)] conduce la apariția unui fragment având masa LID [235=234(LID)+1 (H+)] confirmând includerea LID în CDLA.The CDLA / LID composition was demonstrated at the molecular level by NMR spectrometry (Figure 3) and by MS / MS fragmentation (Figures 4A and 4B). Thus, in the NMR spectrum the resonance peaks of all components are visible, and from the MS / MS spectrum it is observed that the fragmentation of the parent ion with m / z = 1657 [1657 = 1134 (6Γ)) + Ι44 * 2 (Ε, Α) 234 (ΕΙϋ) + Ι (Η ί )] results in a fragment having LID mass [235 = 234 (LID) +1 (H + )] confirming LID inclusion in CDLA.
Solubilitatea LID in apa creste considerabil in prezenta CDLA, după cum se poate observa din diagrama de solubilitate din Figura 5A. De asemenea, stoechiometria de complexare a fost determinata ca fiind 1:1 după cum rezulta din figura 5B construita cu ajutorul curbei de etalonare (dependenta absorbantei UV a LiD de concentrația LID in apa, R2=0.999). Constanta de stabilitate a complecșilor de incluziune a fost determinata ca fiind ~1,8* 10'’ M/1.The solubility of LID in water increases considerably in the presence of CDLA, as can be seen from the solubility diagram in Figure 5A. Also, the complexation stoichiometry was determined to be 1: 1 as shown in Figure 5B constructed using the calibration curve (dependence of the UV absorbance of LiD on LID concentration in water, R 2 = 0.999). The stability constant of the inclusion complexes was determined to be ~ 1.8 * 10 '' M / 1 .
- sisteme complexe de tip LID- lipozomi si CDLA-LID- lipozomi- complex systems of type LID- liposomes and CDLA-LID- liposomes
Complecșii de incluziune CDLA-LID au fost încorporați în sisteme de tip rezervor (lipozomi). Două tipuri de lipozomi, unilamelari mici (SUV) și cu vezicule multilamelare (MLV) au fost obținuți și utilizați datorită simplității și reproductibilității procedeelor de preparare prin hidratarea filmelor lipidice urmată de sonicare sau extrudere. In faza apoasă a ambelor tipuri de lipozomi s-au dispersat complecșii de incluziune de tip CDLA-LID, dovedind dependența de încapsulare a complecșilor în funcție de tipul de lipozomi utilizați. Drept lipide s-au utilizat atât fosfolipidele (fosfatidi! colina) precum și combinații între fosfolipide și colesterol, acesta din urmă fiind introdus cu scopul principal de a îmbunătăți stabilitatea lipozomilor în timp. Atât lipozomii obținuți cât și sistemele complexe de tip lipozomi/ciclodextrinâ-lidocaină au fost caracterizați fizico-chimic, demonstrând fezabilitatea procedeului de obținere. Forma si lamelaritatea au fost determinate prin tehnici de microscopie SEM evidențiind un diametru mediu de 2,150 pm pentru lizozimii MLV (Figura 6).CDLA-LID inclusion complexes were incorporated into reservoir systems (liposomes). Two types of liposomes, small unilamellar (SUV) and multilamellar vesicles (MLV) have been obtained and used due to the simplicity and reproducibility of the preparation processes by hydration of lipid films followed by sonication or extrusion. In the aqueous phase of both types of liposomes the inclusion complexes of the CDLA-LID type were dispersed, proving the encapsulation dependence of the complexes depending on the type of liposomes used. For lipids, both phospholipids (phosphatids! Choline) and combinations of phospholipids and cholesterol have been used, the latter being introduced with the main purpose of improving the stability of liposomes over time. Both the liposomes obtained and the complex liposome / cyclodextrin-lidocaine type systems have been characterized physico-chemically, demonstrating the feasibility of the production process. The shape and lamellarity were determined by SEM microscopy techniques, revealing an average diameter of 2,150 µm for MLV lysozymes (Figure 6).
Intr-o primă etapă, lipozomii multilamelari (MLV) au fost preparați prin metoda hidratării filmelor lipidice subțiri. Pentru aceasta, 100 mg de lipide (60 mg fosfolipide (PC (fosfatidi! colina) sau DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero 3-fosfocolina) și 40 mg colesterol (Cho!) se dizolvă în 10 mL amestec cloroform/metanol (2/1, v/v), puritate 99,5%). Amestecul de solvenți este apoi evaporat sub vacuum dintr-un balon cu fundul rotund cuplat la un evaporator pînă când se formează un film subțire de lipide. Filmul lipidic este apoi hidratat cu un anumit volum de soluție tampon fosfat sau cu soluție de LID sau CDLA-LID (10 mLIn a first step, multilamellar liposomes (MLV) were prepared by the hydration method of thin lipid films. For this purpose, 100 mg of lipids (60 mg phospholipids (PC (phosphatidylcholine! Choline) or DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycerol 3-phosphocholine) and 40 mg cholesterol (Cho!) Are dissolved in 10 mL of chloroform / methanol (2/1, v / v), purity 99.5%) The solvent mixture is then evaporated under vacuum from a round bottom flask coupled to an evaporator until a thin lipid film is formed. then hydrated with a certain volume of phosphate buffer solution or with LID or CDLA-LID solution (10 mL
U'v .fi N: -'VWS ·:;U'v .fi N : -'VWS ·:;
a 2017 00621to 2017 00621
07/09/2017 soluție de LID-CDLA de concentrație 52,5 mg/mL). Hidratarea filmului lipidic se realizează la o temperatura de 25°C în cazul utilizării PC sau de 60°C pentru DSPC. După completa hidratare, în timpul căreia se formează lipozomii, suspensia de lipozomi este apoi supusă ultrasonării pe o baie de uitrasonare timp de 30 de minute pentru eliminarea agregatelor. Lipozomii MLV sunt apoi purificați prin cicluri repetate de centrifugare/spălare.09/09/2017 LID-CDLA concentration solution 52.5 mg / mL). Hydration of the lipid film is carried out at a temperature of 25 ° C when using PC or 60 ° C for DSPC. After complete hydration, during which liposomes are formed, the liposome suspension is then subjected to ultrasonication in an ultrasonic bath for 30 minutes to remove aggregates. MLV liposomes are then purified by repeated centrifugation / washing cycles.
Lipozomii (SUV) au fost preparați prin ultrasonarea suspensiei de lipozomi de tip MLV cu ajutorul unei sonde de sonicare timp de I-2 cicluri până când suspensia devine complet transparentă. Suspensia de lipozomi SUV a fost apoi centrifugată la 15 000 rpm timp de 10-15 minute cu scopul precipitării fragmentelor de titan rezultate prin desprinderea din sonda de uitrasonare din cauza intensității mari utilizate. În final lipozomii au fost incubați timp de 1-2 ore ia o temperatură peste temperatura de tranziție termică (25°C pentru PC și 60°C pentru DSPC) pentru normalizarea defectelor structurale din membranele lipozomale. Separarea lipozomilor de LID neincapsulată a fost realizată prin centrifugare în cazul MLV (3 cicluri la 15 000 rpm timp de 40 minute) și prin cromatografia de excludere a masei moleculare (SEC) utilizând o coloană de lx30cm Sephadex G-50 eluată cu soluție tampon fosfat, pH 7,4. Lipozomii au fost apoi stocați ia o temperatură de 4°C înainte de utilizare.Liposomes (SUVs) were prepared by ultrasonication of the suspension of MLV-type liposomes using a sonication probe for I-2 cycles until the suspension becomes completely transparent. The SUV liposome suspension was then centrifuged at 15,000 rpm for 10-15 minutes in order to precipitate titanium fragments resulting from detachment from the ultrasonic probe due to the high intensity used. Finally, the liposomes were incubated for 1-2 hours at a temperature above the thermal transition temperature (25 ° C for PC and 60 ° C for DSPC) to normalize the structural defects in the liposomal membranes. Separation of unencapsulated LID liposomes was performed by centrifugation in the case of MLV (3 cycles at 15,000 rpm for 40 minutes) and by molecular mass exclusion chromatography (SEC) using a column of lx30cm Sephadex G-50 eluted with phosphate buffer solution. , pH 7.4. Liposomes were then stored at a temperature of 4 ° C before use.
Lipozomii au fost studiați din punct de vedere ai dimensiunii și al distribuției dimensionale iar rezultatele considerate optime sunt prezentate în Tabelul I. Datorită solubiiității complexului CDLA- LID în apa și distribuției acestuia în interiorul compartimentului apos al lipozomilor, nu există variații de dimensiune între lipozomii simpli și cei încărcați. Studiile de morfologie au fost efectuate doar pe lipozomii de tip MLV, lipozomii de tip SUV nu au putut fi analizați prin microscopie electronică de baleiaj din cauza instabilității acestora. Figurile 6 si 7 compara morfologia lipozomilor MLV puri si încărcări cu CDLA-LID.Liposomes were studied in terms of size and dimensional distribution and the results considered optimal are presented in Table I. Due to the solubility of the CDLA-LID complex in water and its distribution within the aqueous compartment of liposomes, there are no size variations between simple liposomes. and those uploaded. The morphology studies were performed only on MLV-type liposomes, SUV-type liposomes could not be analyzed by scanning electron microscopy due to their instability. Figures 6 and 7 compare the morphology of pure MLV liposomes and loads with CDLA-LID.
Tabelul I .Distribuția dimensionala a lipozomilorTable I. Dimensional distribution of liposomes
In continuare sunt prezentate 3 exemple de aplicare a invenției în vederea obținerii formulărilor farmaceutice cu proprietăți analgezice pe bază de complecși ai lidocainei și ciclodextrinei:The following are 3 examples of application of the invention in order to obtain pharmaceutical formulations with analgesic properties based on lidocaine and cyclodextrin complexes:
a 2017 00621to 2017 00621
07/09/201707/09/2017
Exemplul 1: Sisteme lichide de complecși CDLA-LID integrate într-un gel de chitosanExample 1: Liquid systems of CDLA-LID complexes integrated in a chitosan gel
Administrarea transdermală și efectuarea studiilor de analiză preclinică, implică integrarea complecșilor CDLA-LID în geluri pe bază de chitosan. Studiile preliminare au luat în considerare obținerea de preparate sub forma de soultie. LID si CDLA-LID au fost dizolvați în soluții cu pH acid de 2% chitosan (Chi, viscozitate Brookfield, 200 000 cPs; grad de deacetilare de aproximativ 80%) si 2% acid lactic. Au fost preparate soluții cu LID în concentrații de până Sa 5%. S-a constatat o disoluție totală a LID precum și a complecșilor de tip CD LA.Transdermal administration and preclinical analysis studies involve the integration of CDLA-LID complexes in chitosan-based gels. Preliminary studies have considered the preparation of souls. LID and CDLA-LID were dissolved in solutions with 2% chitosan acid pH (Chi, Brookfield viscosity, 200,000 cPs; about 80% deacetylation degree) and 2% lactic acid. Solutions with LID in concentrations up to 5% were prepared. There was a complete dissolution of LID as well as of CD LA complexes.
Exemplul 2: Sisteme solide de complex CDLA-LID integrate în gel de chitosan (CHI/CDLA-LID)Example 2: Solid CDLA-LID complex systems integrated in chitosan gel (CHI / CDLA-LID)
Administrarea transdermală a complecșilor CDLA-LID presupune încorporarea acestora într-o formulare farmaceutică care să permită aderența ia piele în condițiile difuziei locale a principiului activ si stabilitatea ia stocare apreparatului. Procesul de obținere a unui produs final în stare solidă implică dispersarea a 200 g complex CDLA-LID prin agitare (agitator ancora, 300 rot/min), timp de 10 min, ia temperatura camerei în 540 g soluție apoasă 2% chitosan și 2% acid lactic. Dispersia vâscoasă obținută se supune imediat procesului de liofilizare (presiune, 0.045 mbar; temperatura, -50°C; timp 24 ore).The transdermal administration of the CDLA-LID complexes implies their incorporation in a pharmaceutical formulation that allows the adhesion to the skin under the local diffusion conditions of the active principle and the stability and storage of the apparatus. The process of obtaining a final product in solid state involves dispersing 200 g of CDLA-LID complex by stirring (anchor shaker, 300 rpm), for 10 minutes, taking room temperature in 540 g 2% aqueous solution and 2% chitosan. lactic acid. The viscous dispersion obtained is subjected immediately to the freeze-drying process (pressure, 0.045 mbar; temperature, -50 ° C; 24 hours).
Produsul obținut sub formă de pulbere tina, albă se stochează la temperatura camerei, ferit de contactul cu aerul atmosferic. Testat după 12 luni, a demonstat faptul că CDLA-LID își păstrează integritatea structurală în urma condiționării în chitosan, în stare uscata. Metoda de condiționare menționată permite obținerea rapidă a unui gel prin simpla mixare cu o cantitate prestabilită de apă.The product obtained in the form of a white, white powder is stored at room temperature, away from contact with atmospheric air. Tested after 12 months, it has been shown that CDLA-LID retains its structural integrity following conditioning in chitosan, in a dry state. The aforementioned conditioning method allows a gel to be obtained quickly by simply mixing with a predetermined amount of water.
Aceste sisteme au fost testate, in vitro pentru determinarea eficienței de eliberare a lidocainei,prin membrană de dializă utilizând un dispozitiv de tip Franz Cell. Cinetica de eliberare rapidă de până la 20 minute și menținerea efectului analgezic mai mult de 100 minute sunt prezentate în Figura 8 comparativ cu produsul comercial EMLA (cremă sub formă de emulsie ulei (amestec eutectic de lidocaina bază și prilocainăîn proporții egale) în apă in raport de Li).These systems were tested, in vitro to determine the efficacy of lidocaine release, by dialysis membrane using a Franz Cell type device. Fast release kinetics of up to 20 minutes and maintaining analgesic effect for more than 100 minutes are shown in Figure 8 compared with the commercial product EMLA (cream in the form of oil emulsion (eutectic mixture of lidocaine base and prilocaine in equal proportions) in water in the ratio from Him).
Exemplul 3: Sisteme complexe de tip CDLA-LID integrate în geluri PCP (poioxamerchitosan-pohxilosan)Example 3: CDLA-LID complex systems integrated in PCP gels (poioxamerchitosan-pohxilosan)
07/09/201707/09/2017
O prima etapă este reprezentată de prepararea gelurilor poloxamer-chitosan (Pol/Chi) și poloxamer-chitosan-polisiioxan (Pol/Chi/PSi) pentru a beneficia de modificarea morfologiei și fluidității gelului cu temperatura, indusă de prezența poloxamerului și de creșterea capacității de transport transdermic a principiului activ din gel, proprietate furnizată de polisiloxan. Cele două tipuri de geluri au fost obținute folosind diferite rapoarte masice între componentele poloxamer, chitosan și polixiloxan (Tabel 2). Inițial au fost obținute două soluții: o soluție apoasă 25% de poloxamer (Pol) (Pluronic F127) și o soluție 2% chitosan (Chi), (vâscozitate Brookfield, 200000 cPs, grad de deacetilare 76 %) în amestec apos: 2% acid lactic, pH 4, Cele două soluții se răcesc la temperatura de 5°C, se amestecă pe baie de gheață prin agitare magnetică (300 rot/min) timp de o oră și sunt apoi liofilizate. Pentru obținerea gelurilor poloxamer-chitosan-polisiioxan, în faza de amestecare se adaugă și polisiloxanul (PSi cu masa moleculare Mn = 1260 g/mol) în cantitate de 1% față de chitosan.A first step is the preparation of poloxamer-chitosan (Pol / Chi) and poloxamer-chitosan-polisiioxane (Pol / Chi / PSi) gels in order to benefit from the modification of the morphology and fluidity of the gel with the temperature, induced by the presence of the poloxamer and the increase of the transdermal transport of the active principle from gel, a property provided by polysiloxane. The two types of gels were obtained using different mass ratios between the poloxamer, chitosan and polixiloxane components (Table 2). Initially two solutions were obtained: a 25% aqueous solution of poloxamer (Pol) (Pluronic F127) and a 2% solution of chitosan (Chi), (Brookfield viscosity, 200000 cPs, deacetylation degree 76%) in aqueous mixture: 2% lactic acid, pH 4, The two solutions are cooled to 5 ° C, mixed on ice bath by magnetic stirring (300 rpm) for one hour and then lyophilized. To obtain the poloxamer-chitosan-polysioxane gels, the polysiloxane (PSi with the molecular weight Mn = 1260 g / mol) in the amount of 1% compared to chitosan is added in the mixing phase.
Tabelul 2. Compoziția și aspectul gelurilor POL/CHI și POL/CHI/PSiTable 2. Composition and appearance of POL / CHI and POL / CHI / PSi gels
După studiul de optimizare a formulării gelurilor de tip PCP, a urmat etapa de preparare gelurilor PCP încărcate cu diverse formular: ale lidocainei (compusul CDLA-LID). Studiile de obținere a acestor tipuri de geruri a fost bazat pe cantitatea maximă de CDLA-LID ce poate fi solubilizată în soluțiile de Pol/Chi și Pol/Chi/PSi (Tabelul 3). Se observa o a 2017 00621Following the optimization study of the PCP gel formulation, the preparation step of the PCP gels loaded with various forms followed: of lidocaine (CDLA-LID compound). The studies to obtain these types of frosts were based on the maximum amount of CDLA-LID that can be solubilized in Pol / Chi and Pol / Chi / PSi solutions (Table 3). Looking at 2017 00621
07/09/2017 creștere a cantității de complex CDLA-LID ce poate fi solublizată în gel odată cu scăderea conținutului în poloxamer.07/09/2017 increase in the amount of CDLA-LID complex that can be soluble in gel with decreasing content in poloxamer.
Așa cum se observă din datele Tabelului 2, probele Pol/Chi își păstrează capacitatea de gelifiere la temperaturi scăzute doar pentru rapoarte poloxamer/chitosan de 60/1. Descreșterea acestui raport în favoarea chitosanului determină pierderea acestei proprietăți. Tehnica SEM evidențiază faptul că gelurile Pol/Chi sunt poroase (Figura 9), iar dimensiunea porilor variază în funcție de raportul Pol/Chi.As seen from the data in Table 2, Pol / Chi samples retain their gelling ability at low temperatures only for 60/1 poloxamer / chitosan ratios. Decreasing this ratio in favor of chitosan causes the loss of this property. The SEM technique shows that the Pol / Chi gels are porous (Figure 9) and the pore size varies depending on the Pol / Chi ratio.
Adăugarea de cantități foarte mici de polisiloxan hidrofob conduce la lărgirea domeniului de concentrații în care sensibilitatea ia temperatura a gelului este păstrată (până la rapoarte poloxamer/chitosan de 20/1). Introducerea de polisiloxan accentuează segregarea în microfaze a amestecului și modifică suplimentar porozitatea gelurilor (Figurai0). Este evidentă micșorarea porilor aproximativ hexagonali caracteristici chitosanului, în special la gelurile cu conținut mai mic de chitosan.The addition of very small amounts of hydrophobic polysiloxane results in a widening of the concentration range where the sensitivity and temperature of the gel is maintained (up to 20/1 poloxamer / chitosan ratios). The introduction of polysiloxane enhances the microphase segregation of the mixture and further modifies the porosity of the gels (Figure 10). It is evident that the reduction of the approximately hexagonal pores characteristic of chitosan, especially in gels with a lower chitosan content.
Tabelul 3. Compoziția gelurilor POL/CHI și POL/CHl/PSi încărcate cu CDLA-LIDTable 3. Composition of POL / CHI and POL / CHl / PSi gels loaded with CDLA-LID
Exemplul 4: Sisteme complexe de tip lipozomi MLV încărcați cu CDLA-LID integrați într-un gel de chitosan (Chi/MLV-CDLA-LID) într-o procedură experimentală tipică, etapa de preparare a complexului multiplu implică amestecarea lipozomilor MLV încărcați cu CDLA-LID (9/7 mg) cu I mL soluție 2% de Chi dizolvat în acid lactic (2%). Aceste sisteme au fost testate, in vitro pentru determinarea eficienței de eliberare a lidocainei,prin membrană de dializă utilizând un dispozitiv de tip Franz Cell. Cinetica de eliberare rapidă de până la 20 minute și menținerea efectului analgezic a 2017 00621 mai mult de 100 minute sunt prezentate în Figura 8 comparativ cu produsul comercial EMLA (cremă sub formă de emulsie ulei (amestec eutectic de lidocaina bază și prilocaină în proporții egale) în apă in raport de 1:1) care nu prezintă efect ”burst” și are o eficiență mai mică de eliberare la 100 minute.Example 4: Complex CDLA-LID-loaded MLV liposome systems integrated in a chitosan gel (Chi / MLV-CDLA-LID) in a typical experimental procedure, the preparation of the multiple complex involves the mixing of CDLA-loaded MLV liposomes -LID (9/7 mg) with I mL 2% Chi solution dissolved in lactic acid (2%). These systems were tested, in vitro to determine the efficacy of lidocaine release, by dialysis membrane using a Franz Cell type device. The fast release kinetics of up to 20 minutes and maintaining the analgesic effect of 2017 00621 more than 100 minutes are shown in Figure 8 compared with the commercial product EMLA (cream in the form of oil emulsion (eutectic mixture of lidocaine base and prilocaine in equal proportions) in water in a ratio of 1: 1) which has no burst effect and has a lower release efficiency per 100 minutes.
Analizând eficiența de eliberare a celor trei formulări testate in vitro observăm superioritatea în condițiile date ale formulărilor LID pe bază de complecși și/sau lipozomi față de produsul comercial EMLA.Analyzing the release efficiency of the three formulations tested in vitro, we observe the superiority in the given conditions of the LID formulations based on complexes and / or liposomes over the commercial product EMLA.
Demostrarea utilizării derivaților de CDLA-LID în terapia transdermală a dureriiDemonstration of the use of CDLA-LID derivatives in transdermal pain therapy
Teste farmacodinamice pe animalePharmacodynamic tests on animals
Efectele derivaților de CDLA-LID (CDLA-LID 2,5%, CDLA-LID-lipozomi, Chi/ CDLA-LID și Chi/MLV-CDLA-LID) comparativ cu gelul de iidocaină de 2,5% și crema EMLA (componenți: lidocaina 2,5% și prilocaina 2,5%) au fost. studiate la diferite intervale de timp utilizând șobolani Wistar, adulti, cu o greutate asemănătoare, ținuți în aceleași condiții de lumină și umiditate, hrană și apă. Toate experimentele au efectuate în acord cu normele de etică în vigoare, conform recomandărilor Comisiei Europene privind realizarea studiilor preclinice cu produse medicamentoase, normelor și protocoalele analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor (Ordin 906/25.07.2006), Comisiei de Etică a Asociației Internaționale pentru Studiul Durerii (IASP), și pe baza avizului din partea Comisiei de Etică a Universității de Medică și Farmacie Gr.T. Popa, Iași.The effects of CDLA-LID derivatives (CDLA-LID 2.5%, CDLA-LID-liposomes, Chi / CDLA-LID and Chi / MLV-CDLA-LID) compared to 2.5% iidocaine gel and EMLA cream (components : lidocaine 2.5% and prilocaine 2.5%) were. studied at different time intervals using Wistar rats, adults, of similar weight, kept under the same conditions of light and humidity, food and water. All experiments were carried out in accordance with the rules of ethics in force, according to the recommendations of the European Commission regarding the preclinical studies with medicinal products, the analytical, pharmacotoxicological and clinical rules and protocols regarding the testing of drugs (Order 906 / 25.07.2006), the Ethics Commission of The International Association for the Study of Pain (IASP), and based on the opinion from the Ethics Committee of the University of Medicine and Pharmacy Gr.T. Popa, Iasi.
Studiile in vivo au fost efectuate pe pielea șobolanilor fără păr, îndepărtat prin combinația de ras și aplicare de cremă epilatoare. Inițial s-a dezvoltat modelul de hiperalgezie inflamatorie cu carrageenan conform literaturii de specialitate [40], urmată de etapa de administrare a gelurilor/cremei 1a niveiul pielii depilate din regiunea toracică posterioară timp 1 minut în fiecare oră timp de 4 ore. Efectul anestezic al compușilor testați compartiv cu crema comercială EMLA a fost determinat prin stimulare nociceptivă cu ajutorul testelor: placă încinsă (Hot Plate), placă rece (Cold Plate) și algezimetric. Șobolanilor ie-a fost testat răspunsul la aceste teste la momentul bazai, la 30 minute după aplicarea cremei/gelului la nivelul labei posterioare drepte, la I ora și din ora în ora până la 4 ore. Concluziile testelor in vivo efectuate demonstrează efectul analgezic ai compușilor derivați de CDLA-LID, cu precădere compusul Chi/CDLA-LID și Chi/MLV-CDLA-LID comparativ cu EMLA. La testarea algezimetrică, complexul Chi/CDLA-LID intra în acțiune lent până la 15 minute de la administrare și are efect maxim în intervalul 15-30 de minute, apoi efectul se diminuează a 2017 00621In vivo studies were performed on the skin of hairless rats, removed by the combination of shaving and epilating cream application. Initially, the model of inflammatory hyperalgesia with carrageenan was developed according to the literature [40], followed by the administration of the gels / cream 1a level of the depilated skin from the posterior thoracic region for 1 minute every hour for 4 hours. The anesthetic effect of the compounds tested with the commercial cream EMLA was determined by nociceptive stimulation with the help of tests: hot plate, cold plate (cold plate) and algezimetric. The rats were tested for the response to these tests at baseline, 30 minutes after applying the cream / gel to the level of the right hind paw, at I hour and from hour to hour until 4 hours. The findings of the in vivo tests demonstrate the analgesic effect of the compounds derived from CDLA-LID, especially the compound Chi / CDLA-LID and Chi / MLV-CDLA-LID compared to EMLA. At algezimetric testing, the Chi / CDLA-LID complex enters into action slowly up to 15 minutes after administration and has maximum effect in the range of 15-30 minutes, then the effect diminishes in 2017 00621
07/09/2017 dar nu dispare nici măcar la 2 ore (Figura 11), efect net superior raportat la efectul cremei EMLA. Rezultatele obținute Ia analgezimetru au fost verificate și prin testul Cold Plate, unde efectul Chi/CDLA-LID este semnificativ mai mare decât al cremei EMLA la 30 de minute de la administrare, apoi efectul este diminuat, iar 1a o oră este similar cu al cremei EMLA și apoi regresează (Figura 12). Testarea la Hot Plate la 5 minute după administrare evidențiază un efect semnificativ mai mare al gelului Chi/CDLA-LID decât al cremei EMLA (Figura 12), efect ce se păstrează semnificativ la testarea de la 15 minute, 30 de minute și la fel ca ia testul precedent a avut efect similar cremei EMLA ia o oră de la administrare, efectul scăzând spre 2 ore. Din punct de vedere anatomopatologic, modificările constatate în fragmentele recoltate (șobolanii au fost eutanasiați conform eticii în vigoare) de la lotul căruia s-a administrat Chi/CDLA-LID sunt similare iotului testat cu EMLA. Comportări similare cu gelul Chi/CDLA-LID au fost constate și pentru formulările lipozomale Chi/MLV-CDLA-LID, superioare produsului comercial EMLA (Figura 12).07/09/2017 but it does not disappear even at 2 hours (Figure 11), superior net effect compared to the effect of EMLA cream. The results obtained on the analgesometer were also verified by the Cold Plate test, where the Chi / CDLA-LID effect is significantly greater than the EMLA cream at 30 minutes after administration, then the effect is diminished, and the 1 hour is similar to the cream. EMLA and then regress (Figure 12). Hot Plate testing 5 minutes after administration shows a significantly greater effect of Chi / CDLA-LID gel than of EMLA cream (Figure 12), an effect that is kept significantly when tested at 15 minutes, 30 minutes and as take the previous test had the effect similar to EMLA cream takes one hour after administration, the effect decreasing to 2 hours. From an anatomopathological point of view, the changes found in the harvested fragments (rats were euthanized according to the ethics in force) from the group for which Chi / CDLA-LID was administered are similar to the iMLA tested with EMLA. Similar behaviors with Chi / CDLA-LID gel were also observed for the liposomal Chi / MLV-CDLA-LID formulations, superior to the commercial EMLA product (Figure 12).
Bibliografie [1] L. Brannon-Peppas, Polymers in Controlled Drug Delivery, Medical Piastics and Biomaterials Magazine, 1997.Bibliographies [1] L. Brannon-Peppas, Polymers in Controlled Drug Delivery, Medical Piastics and Biomaterials Magazine, 1997.
[2] Pagina web: http://en.’wikipedia.org/wiki/Lidocaine/prilocaine [3] R.F.Wolff, Acta Neurol. Scand., 2011, 123(5), 295-309.[2] Website: http: //en.'wikipedia.org/wiki/Lidocaine/prilocaine [3] R.F.Wolff, Acta Neurol. Scand., 2011, 123 (5), 295-309.
[4] S.Kundu, Am. Fam. Physician., 2002, 66, 99-102.[4] S.Kundu, Am. Fam. Physician., 2002, 66, 99-102.
[5] K.MilIer, AANA J., 2001,69, 185-187.[5] K.MilIer, AANA J., 2001,69, 185-187.
[6] S.S. Davis, L. Uium, Int. J. Pharm., 176, 1998, 1-8.[6] S.S. Davis, L. Uium, Int. J. Pharm., 176, 1998, 1-8.
[7] R.M.Ottenbrite, K.Park, T.Okano, Biomedical Applications of Hydrogels Handbook, lSl Ed., Springer, 2010.[7] RMOttenbrite, K.Park, T.Okano, Biomedical Applications of Hydrogels Handbook, it Sl Ed., Springer, 2010.
[8] Y.J. Jang, J.H. Lee, T.B. Seo, S.H. Oh, Eur. J. Pharm, Biopharm., 2017,115, 113-121 [9] A.F. Rogobete, M. Dragomirescu, O.H. Bedreag, D. Sandesc, C.A. Cradigati, M.[8] Y.J. Jang, J.H. Lee, T.B. Seo, S.H. Oh, Eur. J. Pharm, Biopharm., 2017,115, 113-121 [9] A.F. Rogobete, M. Dragomirescu, O.H. Bedreag, D. Sandesc, C.A. Cradigati, M.
Sarandan, M. papurica, S.E. Popovici, C. Vernic, G. Preda, Trends Anaesth. Crit. Care, 2016, 9,27-34.Sarandan, M. papurica, S.E. Popovici, C. Vernic, G. Preda, Trends Anaesth. Crit. Care, 2016, 9.27-34.
[10] C. Valența, B.G, Auner, Eur. J, Pharm.Biopharm., 58, 2004, 279-289.[10] C. Valencia, B.G, Auner, Eur. J, Pharm.Biopharm., 58, 2004, 279-289.
[11] T. Aoyagi, R.Tadenuma, Y. Nagase, Macromol. Chem. Phys., 1996, 197, 677-686.[11] T. Aoyagi, R. Tadenuma, Y. Nagase, Macromol. Chem. Phys., 1996, 197, 677-686.
[12] JJ. Escobar-Chavez, M. Lopez-Cervantes, A. Naik, Y.N.Kaiia, D.Quintanar-Guerrero, A. Ganem-Quintanar, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2006, 9, 3.39-345, [13] C. He, S.W. Kim, D.S. Lee, J. Controlled Release, 2008,127, 189-207.[12] YJ. Escobar-Chavez, M. Lopez-Cervantes, A. Naik, Y.N.Kaiia, D.Quintanar-Guerrero, A. Ganem-Quintanar, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2006, 9, 3.39-345, [13] C. He, S.W. Kim, D.S. Lee, J. Controlled Release, 2008,127, 189-207.
07/09/2017 τ09/07/2017 τ
/ [14] E. Fishbeine, Y. Meshulam, R.Sahar, S. Chapman, H. Liani, I. Barness, A. Amir, T Appl. Toxicol., 2000, 1, 133-136, [15] T,Grațieri, G.M. Gelfuso, E.M. Rocha, V.H. Sarmento, O. de Freitas, R.F.V. Lopez, Eur. j. Pharm. Biopharm., 2010, 75, 186-193./ [14] E. Fishbeine, Y. Meshulam, R.Sahar, S. Chapman, H. Liani, I. Barness, A. Amir, T Appl. Toxicol., 2000, 1, 133-136, [15] T, Grațieri, G.M. Gelfuso, E.M. Rocha, V.H. Sarmento, O. de Freitas, R.F.V. Lopez, Eur. j. Pharm. Biopharm., 2010, 75, 186-193.
[16] G.Niu, F.Du, L.Song, H.Zhang, J.Yang, H.Cao, Y.Zheng, Z.Yang, G.Wang, H.Yang,[16] G.Niu, F.Du, L.Song, H.Zhang, J.Yang, H.Cao, Y.Zheng, Z.Yang, G.Wang, H.Yang,
S.Zhu, J. Control. Release, 2009, 138, 49-56.S.Zhu, J. Control. Release, 2009, 138, 49-56.
[171 A. Sosnik, D. Cohn, J.S. San Roman, G.A. Abraham, J. Biomater. Sci. Polym. Ed,, 2003, 14, 227-239.[171 A. Sosnik, D. Cohn, J.S. San Roman, G.A. Abraham, J. Biomater. Sci. Polym. Ed,, 2003, 14, 227-239.
[18] T. Ur-Rehman, Int. J. Pharma., 2011,409, 19-29.[18] T. Ur-Rehman, Int. J. Pharma., 2011,409, 19-29.
[19] R. New, Liposomes. A Practicai Approach, Oxford University Press, 1990.[19] R. New, Liposomes. A Practicai Approach, Oxford University Press, 1990.
[20] T.Loftsson, P. Jarho, M. Mâsson, T. Jărvinen, Expert Opinion on Drug Delivery, 2005, 2(2), 335-351.[20] T.Loftsson, P. Jarho, M. Mâsson, T. Jărvinen, Expert Opinion on Drug Delivery, 2005, 2 (2), 335-351.
[21] B. McCormack, G. Gregoriadis, Int. J. Pharm., 1994, 112, 249-258.[21] B. McCormack, G. Gregoriadis, Int. J. Pharm., 1994, 112, 249-258.
[22] B. McCormack, G.J. Gregoriadis, Drug Target., 1994, 2, 449-454.[22] B. McCormack, G.J. Gregoriadis, Drug Target., 1994, 2, 449-454.
[23] H. Chen, J. Gao, F. Wang, W. Liang, Drug Delivery, 14 (4), 201-208.[23] H. Chen, J. Gao, F. Wang, W. Liang, Drug Delivery, 14 (4), 201-208.
[24] G. Ragnoa, E. Clone, A. Garofalo, G. Genchi, G. loele, A. Risoli, A. Spagnoletta, Int. J. Pharm., 2003,265, 125-132.[24] G. Ragnoa, E. Clone, A. Garofalo, G. Genchi, G. loele, A. Risoli, A. Spagnoletta, Int. J. Pharm., 2003,265, 125-132.
[25] F. Maestrelli, M.L. Gonzâlez-Rodriguez, A.M. Rabasco, P. Mura, Int. J. Pharm., 2005, 298 (1), 55-67.[25] F. Maestrelli, M.L. Gonzâlez-Rodriguez, A.M. Rabasco, P. Mura, Int. J. Pharm., 2005, 298 (1), 55-67.
[26] N. Shufang,W.L. Hsiao, P. Weisan, Int. J.Nanomed., 201 I, 6, 151-166.[26] N. Shufang, W.L. Hsiao, P. Weisan, Int. J.Nanomed., 201 I, 6, 151-166.
[27] M.T. Popescu, S. Mourtas, G. Pampalakis, S.G. Antimisiaris, C. TsitsiIianis,[27] M.T. Popescu, S. Mourtas, G. Pampalakis, S.G. Antimisiaris, C. TsitsiIianis,
Biomacromolecules, 2011, 12, 3023-3030.Biomacromolecules, 2011, 12, 3023-3030.
[28] M. Bonacucina, M.F. Spina, M. Cespi, S. Pucciarelli, M, Angeletti, G.F. Palmieri, Eur. J. Pharm. Sci., 2007, 3 (2), 115-122.[28] M. Bonacucina, M.F. Spina, M. Cespi, S. Pucciarelli, M, Angeletti, G.F. Palm trees, Eur. J. Pharm. Sci., 2007, 3 (2), 115-122.
[29] L. Nogueiras-Nieto, C, Alvarez-Lorenzo, I. Sandez-Macho, A. Concheiro, F.J. OteroEspinar, J. Phys. Chem. B, 2009, 1 13, 2773-2782, [30] F. Câștigiione, M. Valero, C.A. Dreiss, A. Mele, J. Phys. Chem. B, 2011, 115, 90059013, [31] F. van de Manakker, T. Vermonden, C.F. van Nostrum, W.E. Hennink,[29] L. Nogueiras-Nieto, C, Alvarez-Lorenzo, I. Sandez-Macho, A. Concheiro, F.J. OteroEspinar, J. Phys. Chem. B, 2009, 1 13, 2773-2782, [30] F. Câștigiione, M. Valero, C.A. Dreiss, A. Mele, J. Phys. Chem. B, 2011, 115, 90059013, [31] F. van de Manakker, T. Vermonden, C.F. van Nostrum, W.E. Hennink,
Biomacromolecules, 2009, 10, 3157-3175.Biomacromolecules, 2009, 10, 3157-3175.
[32] C. Peptu, A. Nicolescu, C.A. Peptu, V. Harabagiu, B.C. Simionescu, M. Kowalczuk, J. Polym. Sci.: Part A; Polym. Chem., 2010, 48, 5581-5592.[32] C. Peptu, A. Nicolescu, C.A. Peptu, V. Harabagiu, B.C. Simionescu, M. Kowalczuk, J. Polym. Sci .: Part A; Polym. Chem., 2010, 48, 5581-5592.
a 2017 00621to 2017 00621
07/09/2017 [33] D.H. Abdelkader, M.A. Osman, S.A. El-Gizawy, A.M. Faheem, P.A. McCarron, Ini. J. Pharm., 20Ϊ 6, 500, 326-335, [34] T.S. Anirudhan, S.S. Nair, Anoop S. Nair, Carbohyd. Polym., 2016, 152, 687-698.09/07/2017 [33] D.H. Abdelkader, M.A. Osman, S.A. El-Gizawy, A.M. Faheem, P.A. McCarron, Ini. J. Pharm., 20Ϊ 6, 500, 326-335, [34] T.S. Anirudhan, S.S. Nair, Anoop S. Nair, Carbohyd. Polym., 2016, 152, 687-698.
[35] Y. Nagasaki, Y.Mizukoshi, Z.Gao, C.P. Feliciano, K. Chang, H.Sekiyama, H. Kimura, ActaBiomaterialia, 2017,57, 127-135.[35] Y. Nagasaki, Y.Mizukoshi, Z.Gao, C.P. Feliciano, K. Chang, H.Sekiyama, H. Kimura, ActaBiomaterialia, 2017.57, 127-135.
[36] F.M. Borgbjerg, Local Anaesthetic preparation, WO 95/05198, 1995.[36] F.M. Borgbjerg, Local Anaesthetic preparation, WO 95/05198, 1995.
[37] Hiji, Yasutake, Aqueous local anesthetic solution, EP 0 838 225 A2, 1997.[37] Hiji, Yasutake, Aqueous local anesthetic solution, EP 0 838 225 A2, 1997.
[38] J.P. Moldenhauer, New inclusion complexes of benzocaine in gamma-cyclodextrin, useful as non-volatile local anesthetics, e.g. for alleviating surface pain, DE 10033059 A 1, 2000.[38] J.P. Moldenhauer, New inclusion of benzocaine complexes in gamma-cyclodextrin, useful as non-volatile local anesthetics, e.g. for alleviating surface pain, DE 10033059 A 1, 2000.
[39] E. Kalaycioglu, L. Toppare, Y. Yagci, V, Harabagiu, M. Pinteala, R. Ardelean, B.C. Simionescu, Synth, Metals, 1998, 97(1), 7-12.[39] E. Kalaycioglu, L. Toppare, Y. Yagci, V, Harabagiu, M. Pinteala, R. Ardelean, B.C. Simionescu, Synth, Metals, 1998, 97 (1), 7-12.
[40] H. Wheeler-Aceto, A.Cowan, Psychopharmacology, 1991, 104(1), 35-44.[40] H. Wheeler-Aceto, A.Cowan, Psychopharmacology, 1991, 104 (1), 35-44.
Descrierea figurilorDescription of the figures
Figura !: Spectrul Ή RMN al compusului CDLAFigure !: The LA NMR spectrum of the CDLA compound
Figura 2: Spectrul ESI-MS al compusului CDLAFigure 2: ESI-MS spectrum of CDLA compound
Figura 3. Spectrele 'H-RMN ale LID, CDLA și CDLA-LIDFigure 3. H-NMR spectra of LID, CDLA and CDLA-LID
Figura 4. Spectrul ESI MS/MS în care se observă fragmentarea ionului părinte cu m/z-1657 al sistemului complex CDLA/LIDFigure 4. ESI MS / MS spectrum in which the fragmentation of the parent ion with m / z-1657 of the complex CDLA / LID system is observed
Figura5.A: Diagrama de solubilitate a LID în prezența CDLA; B: Diagrama lob a sistemului CDLA- LIDFigure 5.A: Solubility diagram of LID in the presence of CDLA; B: Lob diagram of the CDLA-LID system
Figura 6. Imagine SEM a lipozomilor MLVFigure 6. SEM image of MLV liposomes
Figura 7. Microfotografii SEM ale lipozomilor de tip MLV încărcat! cu CDLA-LIDFigure 7. SEM micrographs of loaded MLV liposomes! with CDLA-LID
Figura 8, Eficiența de eliberare a lidocainei in vitroFigure 8, Efficacy of lidocaine release in vitro
Figura 9. Morfologia gelurilor Pol/ChiFigure 9. Morphology of Pol / Chi gels
Figura 10. Morfologia gelurilor Pol/Chi/PsiFigure 10. Morphology of Pol / Chi / Psi gels
Figura 11. Teste aigezimetrice pe EMLA si Chi/CDP-LIDFigure 11. Aigezymmetric tests on EMLA and Chi / CDP-LID
Figura 12. Studiu comparativ pe șobolani tratați cu derivați CDLA-LID la testele Hot plate și Cold plateFigure 12. Comparative study on rats treated with CDLA-LID derivatives in Hot plate and Cold plate tests
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201700621A RO132702B1 (en) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Process of preparation of pharmaceutical formulation comprising complex systems based on lidocaine, cyclodextrine derivatives and liposomes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201700621A RO132702B1 (en) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Process of preparation of pharmaceutical formulation comprising complex systems based on lidocaine, cyclodextrine derivatives and liposomes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO132702A0 true RO132702A0 (en) | 2018-07-30 |
| RO132702B1 RO132702B1 (en) | 2024-05-30 |
Family
ID=62948667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201700621A RO132702B1 (en) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | Process of preparation of pharmaceutical formulation comprising complex systems based on lidocaine, cyclodextrine derivatives and liposomes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO132702B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114414699A (en) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 中国药科大学 | In-vitro release detection method of lidocaine cream |
-
2017
- 2017-09-07 RO ROA201700621A patent/RO132702B1/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114414699A (en) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 中国药科大学 | In-vitro release detection method of lidocaine cream |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO132702B1 (en) | 2024-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liang et al. | pH-responsive injectable hydrogels with mucosal adhesiveness based on chitosan-grafted-dihydrocaffeic acid and oxidized pullulan for localized drug delivery | |
| El-Feky et al. | Alginate coated chitosan nanogel for the controlled topical delivery of Silver sulfadiazine | |
| Qi et al. | Fabrication and characterization of a novel anticancer drug delivery system: salecan/poly (methacrylic acid) semi-interpenetrating polymer network hydrogel | |
| Negi et al. | Niosome-based hydrogel of resveratrol for topical applications: An effective therapy for pain related disorder (s) | |
| Mao et al. | Thermosensitive hydrogel system with paclitaxel liposomes used in localized drug delivery system for in situ treatment of tumor: better antitumor efficacy and lower toxicity | |
| Liu et al. | A thermo-responsive and self-healing liposome-in-hydrogel system as an antitubercular drug carrier for localized bone tuberculosis therapy | |
| Chen et al. | Transdermal delivery of selegiline from alginate–Pluronic composite thermogels | |
| Noreen et al. | Natural polysaccharide-based biodegradable polymeric platforms for transdermal drug delivery system: a critical analysis | |
| Deng et al. | Synthesis of nanocapsules blended polymeric hydrogel loaded with bupivacaine drug delivery system for local anesthetics and pain management | |
| Anjani et al. | Soluplus®-based dissolving microarray patches loaded with colchicine: Towards a minimally invasive treatment and management of gout | |
| Abbas et al. | Gellan gum-based mucoadhesive microspheres of almotriptan for nasal administration: Formulation optimization using factorial design, characterization, and: in vitro: evaluation | |
| Zhang et al. | pH-Responsive injectable multifunctional pluronic F127/gelatin-based hydrogels with hydrogen production for treating diabetic wounds | |
| Li et al. | Injectable thermosensitive lipo-hydrogels loaded with ropivacaine for prolonging local anesthesia | |
| CN104382918B (en) | Adriamycin liposome temperature-sensitive gel for local tumor injection | |
| Munot et al. | Formulation and evaluation of chitosan-PLGA biocomposite scaffolds incorporated with quercetin liposomes made by QbD approach for improved healing of oral lesions | |
| Tariq et al. | Nanogel-based transdermal drug delivery system: a therapeutic strategy with under discussed potential | |
| Manna et al. | Recent update on alginate based promising transdermal drug delivery systems | |
| Xu et al. | Evaluation of micelles incorporated into thermosensitive hydrogels for intratumoral delivery and controlled release of docetaxel: A dual approach for in situ treatment of tumors | |
| Elmotasem et al. | Benzocaine mesoporous silica nanoparticles/bio polysaccharides-based hydrogels loaded cotton bandage as a platform for topical anesthesia | |
| CN101933904A (en) | Vinorelbine long circulation liposome preparation and preparation method thereof | |
| Bagmar et al. | A review on" Topical gels: an emerging drug delivery system” | |
| Khan et al. | Sodium alginate/N-(Vinylcaprolactam) based supramolecular self-assembled subcutaneously administered in situ formed gels depot of 5-fluorouracil: Rheological analysis, in vitro cytotoxic potential, in vivo bioavailability and safety evaluation | |
| RO132702A0 (en) | Lidocaine complex in esterified beta-cyclodextrine derivative to be used in transdermal pain therapy | |
| CN108670945A (en) | A kind of nanogel preparation and preparation method thereof with double slow releasing functions | |
| CN116763732A (en) | Local anesthetic liposome and preparation method thereof |