RO129675A2

RO129675A2 - Process for determining physical properties of pharmaceutical compressed tablets () by nir-chemometric methods

Info

Publication number: RO129675A2
Application number: ROA201300080A
Authority: RO
Inventors: Ioan Tomuta; Rareş Iuliu Iovanov; Sorin Emilian Leucuta
Original assignee: Universtatea De Medicină Şi Farmacie "Iuliu Haţieganu" Din Cluj-Napoca
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2013-01-23
Publication date: 2014-07-30
Also published as: RO129675B1

Abstract

The invention relates to a process for developing and validating near-infrared spectroscopy and multivariate analysis methods for determining the physical properties of pharmaceutical compressed tablets. According to the invention, the process consists, in a first stage, in developing a method using calibration samples prepared according to an experimental programme, with a variable consisting of the compression force and 5...9 variation levels consisting of various values of the compression force, within the range of 5...50 kN, which are the forces at which the compressed tablets of the calibration samples are prepared, the method development being finished by achieving a multivariate calibration model able to quantisize correlations between the physical properties of compressed tables within the calibration samples and the NIR spectra thereof, followed by a second stage consisting in validating the method, using validation samples prepared according to an experimental programme with one variable and three levels, where the variable is the compression force and the levels are the various values of the compression force within the range of 5...50 kN, corresponding to 1/4, 1/ 2 and 3/4, respectively, from the values of the level scale employed upon calibration, the method being validated by comparing the values obtained through the method developed during the first stage with the values obtained through the European Pharmacopoeia methodology, while calculating the following statistic parameters: linearity, linearity range, exactness, precision and accuracy.

Description

Procedeu de determinare a proprietăților fizice ale comprimatelor medicamentoase (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare) prin metode spectroscopice în infra-roșu apropiat și analiză multivariatăProcedure for determining the physical properties of the drug tablets (mechanical strength, friability, disintegration time) by spectroscopic methods in near infrared and multivariate analysis

Invenția se referă la un procedeu prin care se dezvoltă, validează și se utilizează la comprimatele obținute la o mașină de comprimat rotativă metodele spectroscopice în infraroșu apropiat și analiză multivariată (NIR-chemometice) pentru determinarea proprietăților fizice (farmaceutice) ale comprimatelor (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare), invenția putând fi aplicată la monitorizarea on-line a rezistenței mecanice, a friabilității și a timpului de dezagregare a comprimatelor preparate cu ajutorul unei mașini de comprimat rotative.The invention relates to a process by which the near-infrared spectroscopic methods and multivariate analysis (NIR-chemometric) for determining the physical (pharmaceutical) properties of the tablets (mechanical strength, The invention can be applied to the on-line monitoring of mechanical strength, friability and breakdown time of tablets prepared using a rotary tablet machine.

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active. Se obțin prin comprimarea unui volum constant de substanțe active, asociate sau nu cu substanțe auxiliare. Comprimatele se prepară, în general, prin comprimarea unui volum constant de particule sau de agregate obținute prin granulare. Masa de pulberi/granulat care trebuie compactată trebuie să aibă capacitatea de coeziune sub influenta unei forte mecanice aplicată pentru o foarte scurtă perioadă de timp. Materialul trebuie sa aibă capacitatea de a-și micșora volumul sub acțiunea presiunii, proprietate numită compresibilitate, și să formeze prin acțiunea mecanică exercitată asupra sa un compact cu o anumită rezistență mecanică, proprietate numita compactibilitate. Aceste proprietăți sunt esențiale pentru o masa de pulbere sau granule supuse comprimării in vederea preparării cu succes a comprimatelor. Comprimarea este un fenomen fizic prin care se reduce volumul unui amestec de particule într-un compact coerent, de forma bine determinată. în practică este important nu numai ca materialul să-și reducă volumul in comprimare, dar să producă un compact cu rezistență mecanică satisfăcătoare (¹].The tablets are solid pharmaceutical preparations containing unit doses of one or more active substances. They are obtained by compressing a constant volume of active substances, whether or not associated with auxiliary substances. Tablets are generally prepared by compressing a constant volume of particles or aggregates obtained by granulation. The mass of powders / granules to be compacted must have the cohesive capacity under the influence of a mechanical force applied for a very short period of time. The material must have the capacity to decrease its volume under the action of pressure, a property called compressibility, and to form by the mechanical action exerted on it a compact with a certain mechanical strength, a property called compressibility. These properties are essential for a mass of powders or granules subjected to compression in order to successfully prepare the tablets. Compression is a physical phenomenon by which the volume of a mixture of particles is reduced into a coherent, well-determined compact. In practice it is important not only for the material to reduce its volume in compression, but also to produce a compact with satisfactory mechanical strength ( ¹ ).

La prepararea comprimatelor se iau măsuri adecvate pentru obținerea unui produs cu următoarele proprietăți fizice: rezistență mecanică corespunzătoare, și friabilitate redusă pentru a evita zdrobirea, ruperea, pierdere din masă a comprimatelor în timpul manipulării sau pe parcursul etapelor de producție ulterioare. Evaluarea rezistenței mecanice se face prin metode farmacotehnice conform monografiei din Ph.Eur. 2.9.8. Resistance to crushing of tablets [²]. Metoda poate fi integrată on-line pe o mașină de comprimat dar durata unei analize este de câteva minute și presupun distrugerea comprimatului. Evaluarea a friabilității se face conform metodei farmacotehnice din Ph.Eur. 2.9.7. Friability ofuncoated tablets [³J. Metoda ^«2013-0 Ο 0 8 0 -2 3 -fll- 2013When preparing the tablets, appropriate measures are taken to obtain a product with the following physical properties: adequate mechanical strength, and reduced friability to avoid crushing, breaking, mass loss of the tablets during handling or during subsequent production stages. The evaluation of the mechanical resistance is done by pharmacotechnical methods according to the monograph from Ph.Eur. 2.9.8. Resistance to crushing of tablets [ ² ]. The method can be integrated online on a tablet machine but the duration of the analysis is a few minutes and involves the destruction of the tablet. The evaluation of the friability is done according to the pharmacotechnical method from Ph.Eur. 2.9.7. Friability ofuncoated tablets [ ³ J. Method ^ «2013-0 Ο 0 8 0 -2 3 -fll- 2013

durează aproximativ 10 minute și nu poate fi integrată on-line pe o mașină de comprimat. în același timp, comprimatele trebuie să cedeze integral substanța medicamentoasă conform cineticii dorite, la locul de absorbție din organism, în vederea asigurării efectului farmacologic. Cedarea substanței medicamentoase din produsul medicamentos, implică dezagregarea formei farmaceutice și dizolvarea substanței medicamentoase. Pentru asigurarea cedării integrale a substanței medicamentoase din comprimat, trebuie avut în vedere că eliberarea particulelor pentru dizolvare se face prin dezagregarea comprimatului si a granulelor constituente. Determinarea dezagregării se face conform metodei din Ph.Eur. 7 din cadrul monografiei 2.9.1. Disintegration of tablets and capsules [⁴J. Metoda se bazează pe determinarea, în condiții bine definite a timpului în care comprimatele sunt dezagregate în pulberile din care au fost preparate. Metoda nu poate fi aplicată on-line, durează minim 15 minute și presupune distrugerea comprimatului.it lasts about 10 minutes and cannot be integrated online on a tablet machine. at the same time, the tablets must completely dispense the drug substance according to the desired kinetics, at the place of absorption in the body, in order to ensure the pharmacological effect. Disposal of the drug substance from the drug product, involves the breakdown of the pharmaceutical form and the dissolution of the drug substance. In order to ensure the complete disposal of the drug substance from the tablet, it should be taken into account that the release of the particles for dissolution is done by disintegrating the tablet and the constituent granules. The disaggregation is determined according to the method of Ph.Eur. 7 of the monograph 2.9.1. Disintegration of tablets and capsules [ ⁴ J. The method is based on determining, under well-defined conditions, the time when the tablets are disintegrated into the powders from which they were prepared. The method cannot be applied online, it takes at least 15 minutes and involves the destruction of the tablet.

La ora actuală spectroscopia în infraroșu apropiat NIR (Near Infra-Red=„infra-roșu apropiat”) în combinație cu chemometria/analiza multivariată este considerată o tehnică rapidă, nedistructivă care permite analize multi-multicomponent din diferite matrice. Benzile NIR sunt mult mai slabe decât cele din Infra-Roșul Mijlociu, din acest motiv și absorbtivitatea molară este scăzută în această regiune dar radiația penetrează câțiva milimetri în materiale, inclusiv în solide (comprimate) [⁵,⁶], ceea ce reprezintă un mare avantaj. în plus, multe materiale, precum sticla, sunt relativ transparente în această regiune ca urmare, spectroscopia NIR permite realizarea de măsurători in situ, lucru care nu este valabil în cazul procedurilor de eșantionare și testare standard [⁷], Spectrele NIR oferă informații de natură fizică și chimică, atât calitative cât și cantitative. Totuși, acestea sunt generale si neselective în comparație cu alte metode spectrale (precum spectrele IR și Raman). In timp ce spectrele IR mijlociu și în special benzile de absorbție pot fi direct interpretate datorita specificației chimice a picului, spectrele NIR sunt dificil de interpretat. Spectrele NIR sunt dominate de rezonanțe armonice și combinații ale modurilor fundamentale de vibrație C-H, N-H, O-H și SH, au un conținut informațional bogat și pot fi interpretate adecvat numai utilizând algoritmi chemometrici. Din cauza factorilor complecși, chimici si fizici, care afectează spectrele NIR ale materialelor farmaceutice, analiza datelor NIR are caracter multidisciplinar și utilizează aspecte de chimie, fizica, procesarea digitala a semnalului si statistica. Interpretarea lor se poate face cu ușurința numai cu ajutorul chemometriei/analizei multivariate [5,7,⁸,⁹]. Chemometria este o disciplina care utilizează metode matematice și statistice pentru selecția procedeului experimental optim și pentru prelucrarea datelor obținute. Chemometria este definita de Societatea Internațională de Chemometrie ca “știința de a face legătura întreAt present, near-infrared spectroscopy NIR (Near Infra-Red = "near infrared") in combination with chemometry / multivariate analysis is considered a fast, non-destructive technique that allows multi-component multi-component analysis from different arrays. NIR bands are much weaker than those in the Middle Infrared, which is why molar absorptivity is low in this region but the radiation penetrates a few millimeters into materials, including solids (tablets) [ ⁵ , ⁶ ], which is a big advantage. In addition, many materials, such as glass, are relatively transparent in this region as a result, NIR spectroscopy allows for in situ measurements, which is not valid in the case of standard sampling and testing procedures [ ⁷ ], NIR spectra provide information of a nature physical and chemical, both qualitative and quantitative. However, these are general and non-selective compared to other spectral methods (such as IR and Raman spectra). While the medium IR spectra and especially the absorption bands can be directly interpreted due to the chemical specification of the peak, the NIR spectra are difficult to interpret. NIR spectra are dominated by harmonic resonances and combinations of fundamental vibration modes CH, NH, OH and SH, have a rich informational content and can only be properly interpreted using chemometric algorithms. Due to the complex factors, chemical and physical, which affect the NIR spectra of pharmaceutical materials, the analysis of NIR data is multidisciplinary and uses aspects of chemistry, physics, digital signal processing and statistics. Their interpretation can be easily done only with the help of chemometry / multivariate analysis [5,7, ⁸ , ⁹ ]. Chemometry is a discipline that uses mathematical and statistical methods to select the optimal experimental procedure and to process the obtained data. Chemometry is defined by the International Society of Chemometry as "the science of making the connection between

(\- 2 Ο 1 3 “ Ο Ο Ο 8 Ο - 2 3 -01- 2013 măsurătorile efectuate pe un sistem sau proces chimic și starea sistemului prin aplicarea metodelor matematice sau statistice de analiză și interpretare a datelor” [^w]. Chemometria este un domeniul științific nou și foarte mult din dezvoltarea ei actuală poate fi atribuită dezvoltării algoritmilor pentru analiza datelor și calibrarea NIR. Scopul analizei datelor este să se găsească și interpreteze niște modele observate în datele spectrale sau să dezvolte un model de calibrare predictiva. Toate instrumentele chemometrice se bazează pe concepte statistice și matematice de corelare și convoluție iar un chemometrician caută să găsească o interpretare chimică sau fizică validă pentru relațiile găsite. Cu alte cuvinte chemometria este „arta de a extrage informații relevante din datele furnizate de experimente” și această artă depinde de utilizarea diferitelor tipuri de modele matematice iar statistica, analiza numerică și matematica aplicată fac posibilă “structurarea problemei de natură chimică sau fizică într-o formă ce poate fi transpusă într-o relație matematică” [ⁿJ. Ca urmare, în cadrul spectroscopiei NIR, în cel mai abstract sens, chemometria este folosită la izolarea optimă a semnalelor relevante de zgomotul de fond, iar rolul cercetătorului este să extragă informația și cunoașterea din aceste semnale [¹²J.(\ - 2 Ο 1 3 "Ο Ο Ο 8 Ο - 2 3 -01- 2013 measurements made on a chemical system or process and the state of the system by applying mathematical or statistical methods of data analysis and interpretation" [ ^w ]. Chemometry is a new scientific field and much of its current development can be attributed to the development of algorithms for data analysis and NIR calibration.The purpose of data analysis is to find and interpret models observed in spectral data or to develop a predictive calibration model. it is based on statistical and mathematical concepts of correlation and convolution and a chemometrician seeks to find a valid chemical or physical interpretation for the relationships found, in other words chemometry is the "art of extracting relevant information from the data provided by experiments" and this art depends on use of different types of mathematical models and statistics , numerical analysis and applied mathematics make it possible to "structure the problem of a chemical or physical nature into a form that can be transposed into a mathematical relation" [ ⁿ J. Therefore, in the NIR spectroscopy, in the most abstract sense, chemometry is used to optimally isolate the relevant signals from the background noise, and the researcher's role is to extract the information and knowledge from these signals [ ¹² J.

Spectroscopia NIR permite măsurători rapide, directe și fără prelucrare prealabilă a probelor, generând spectre complexe ce trebuie decodate cu ajutorul modelelor chemometrice. Aceste modele sunt dezvoltate printr-un set de calibrare format din probe reprezentative, care la rândul lor sunt caracterizate prin metode analitice de referință (standard). Combinând spectrele NIR cu analiza chemometrică spectroscopia NIR furnizează, în timp real, informații chimice și fizice privind procesele de producție a medicamentelor, a operațiilor de omogenizare [¹³,¹⁴], granulare [¹⁵,¹⁶,¹⁷], comprimare [¹⁸,¹⁹,²⁰] și poate fi folosită ca metodă de monitorizare a procesului de producție. Metodele de analiză NIR sunt în general preferate datorită rapidității, a costului scăzut și a caracteristicilor sale non-distructive față de proba analizată, dar utilizarea lor în practică este încă limitată deoarece implică un proces laborios de dezvoltate și validare și o metodologie specifică de calibrare și validare (bazată pe analiză multivariată și chemometrie), metodologie în curs de dezvoltare și perfecționare.NIR spectroscopy allows rapid, direct measurements and without prior processing of the samples, generating complex spectra to be decoded using chemometric models. These models are developed through a calibration set consisting of representative samples, which in turn are characterized by analytical reference methods (standard). Combining NIR spectra with chemometric analysis NIR spectroscopy provides real-time chemical and physical information on drug production processes, homogenization [ ¹³ , ¹⁴ ], granulation [ ¹⁵ , ¹⁶ , ¹⁷ ], compression [ ¹⁸ , ¹⁹ , ²⁰ ] and can be used as a method of monitoring the production process. NIR analysis methods are generally preferred due to their speed, low cost and non-destructive characteristics over the analyzed sample, but their use in practice is still limited because it involves a laborious process of development and validation and a specific calibration and validation (based on multivariate analysis and chemometry), methodology in development and improvement.

Validarea unui proces/procedeu/metodă de analiză este un program documentat științific care conferă un înalt grad de siguranță că un anumit proces/procedeu/metodă de analiză va conduce în mod constant la rezultatele așteptate. Validarea unei metode analitice reprezintă o metodologie de verificare, confirmare sau acreditare a validității științifice a unei metode de analiză. în ceea ce privește validarea metodelor de analiză pentru determinarea caracteristicilor chimice ale produselor medicamentoase, la ora actuală există ghiduri ale (λγ 2 Ο 1 3 - Ο Ο Ο 8 Ο - 2 3 -01- 2013 autorităților de reglementare în domeniul medicamentului (ex. EMA - European Medicine Agency, ANMDM - Agenția Națională a Medicamentelor și Dispozitivelor Medicale) în care sunt prevăzuți parametrii care trebuie validați și o descrierea generală a metodologiei. Diferiți cercetători au dezvoltat și detaliat metodologii de validare a metodelor de analiză, dar numai pentru parametrii chimici ai produselor medicamentoase ca, de exemplu: identificarea substanței medicamentoase, identificarea excipienților, dozarea conținutului de substanță medicamentoasă, uniformitatea conținutului medicamentos/doză unitară, impurități înrudite chimic [ , In ceea ce privește validarea metodelor pentru determinarea parametrilor fizici, la ora actuală nu există o metodologie, deoarece nu s-a pus încă problema validării metodelor de analiză pentru determinarea parametrilor fizici.The validation of a process / process / method of analysis is a scientifically documented program that gives a high degree of certainty that a certain process / process / method of analysis will constantly lead to the expected results. The validation of an analytical method represents a methodology for verifying, confirming or accrediting the scientific validity of an analytical method. regarding the validation of the analytical methods for determining the chemical characteristics of the medicinal products, at present there are guides of (λγ 2 Ο 1 3 - Ο Ο Ο 8 Ο - 2 3 -01-2013 to the regulatory authorities in the field of medicine (e.g. EMA - European Medicine Agency, ANMDM - National Agency for Medicinal Products and Medical Devices) which contains the parameters to be validated and a general description of the methodology, different researchers have developed and detailed methodologies for validating the analysis methods, but only for the chemical parameters of medicinal products such as: identification of the drug substance, identification of the excipients, dosage of the drug substance content, uniformity of the drug content / unit dose, chemically related impurities [, Regarding the validation of the methods for determining the physical parameters, at present there is no meth dology, because the problem of validating the methods of analysis for determining the physical parameters has not yet been raised.

Problema tehnică pe care o rezolvă această invenție este determinarea și monitorizarea on line a trei proprietăți fizice ale comprimatelor (rezistența mecanică, friabilitate, timp de dezagregare), în timpul procesului de producție, folosind metode în infra-roșu apropiat și analiză multivariată (NIR-chemometrice). La ora actuală numai un parametru fizic al comprimatelor (rezistența mecanică) este determinat on-line folosind printr-o metodă mecanică care presupune distrugerea probei și care durează câteva minute. Datorită faptului că conform acestei invenții determinarea parametrilor fizici se face din spectrul NIR la comprimatelor folosind metode NIR chemometrice care nu presupun distrugerea probei, nu sunt consumatoare de materiale/reactivi iar o determinare durează aproximativ 20-30 secunde, pot fi monitorizate proprietățile unui număr mare de comprimate, sau chiar a întregii serii. Actualmente determinarea proprietăților fizice a comprimatelor in timpul procesului de producție se face prin sondaj, pe un număr redus de probe, iar rezultatele obținute se extrapolează la întreaga serie.The technical problem solved by this invention is the determination and online monitoring of three physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, breakdown time), during the production process, using near-infrared methods and multivariate analysis (NIR- chemometric). At present, only one physical parameter of the tablets (mechanical strength) is determined online using a mechanical method that involves the destruction of the sample and takes several minutes. Due to the fact that according to this invention the physical parameters are determined from the NIR spectrum in tablets using chemometric NIR methods which do not involve the destruction of the sample, they are not consuming materials / reagents and a determination lasts approximately 20-30 seconds, the properties of a large number can be monitored. tablets, or even the whole series. Currently, the physical properties of the tablets during the production process are determined through a survey, on a small number of samples, and the results obtained are extrapolated to the whole series.

Invenția se caracterizează prin aceea că procedeul permite dezvoltarea și validarea metodelor NIR-chemometrice pentru determinarea parametrilor fizici ai comprimatelor (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare) și cunoașterea modului în care se face integrarea metodelor NIR-chemometrice pe comprimatele obținute la o mașină de comprimat rotativă, în vederea monitorizării acestor parametri on-line în timpul procesului de comprimare.The invention is characterized by the fact that the process allows the development and validation of the NIR-chemometric methods for determining the physical parameters of the tablets (mechanical strength, friability, disintegration time) and knowing how to integrate the NIR-chemometric methods on the tablets obtained from a machine. rotary tablet, in order to monitor these parameters online during the compression process.

Aplicarea soluției tehnice a invenției presupune implementarea practică a procedeului care are loc în 3 etape, după cum urmează:The application of the technical solution of the invention implies the practical implementation of the process that takes place in 3 stages, as follows:

I. Dezvoltarea metodei are loc conform schemei din figura 1 și a procedurii prezentate în continuare:I. The development of the method takes place according to the diagram in figure 1 and of the procedure presented below:

<-2013-00080-2 3 -01- 2013<-2013-00080-2 3 -01- 2013

1. Prepararea probelor de calibrare se realizează conform un plan experimental cu 1 variabilă și 5-9 niveluri. Variabila este forța de comprimare folosită la prepararea comprimatelor. Pentru realizarea probelor de calibrare, comprimatele vor fi preparate la 5-9 forțe de comprimare diferite, cu valori cuprinse între 5-50 kN, corespunzătoare celor 5-9 niveluri stabilite anterior. Probele de calibrare poate să cuprindă intre 2 și 5 replicări ale planului experimental.1. The preparation of the calibration samples is performed according to an experimental plan with 1 variable and 5-9 levels. The variable is the compressive force used in the preparation of the tablets. To perform the calibration tests, the tablets will be prepared at 5-9 different compressive forces, with values between 5-50 kN, corresponding to the 5-9 levels previously established. The calibration samples can be between 2 and 5 replications of the experimental plan.

2. Analiza probelor de calibrare. înregistrarea spectrelor NIR in domeniul 120004000cm¹ a probelor de calibrare, urmată de determinarea proprietăților fizice a comprimatelor (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare/ cedare in vitro). Spectrele NIR pot fi înregistrate atât în modul transmisie cât și în modul reflexie. Din fiecare probă de calibrare se înregistrează spectrul NIR a 5-50 comprimate.2. Analysis of calibration samples. recording of NIR spectra in the field 120004000cm ¹ of calibration samples, followed by the determination of the physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, in vitro breakdown / inhalation time). NIR spectra can be recorded in both transmission mode and reflection mode. From each calibration sample, the NIR spectrum of 5-50 tablets is recorded.

3. Dezvoltarea și selectarea modelului chemometric de calibrare multivariată utilizând metoda Parțial Least Squares (PLS) sau altă metodă chemometrică de calibrare multivariată. Pentru dezvoltarea și selectarea modelului de calibrarea multivariată se folosesc softu-ri specifice ca: Opus Quant (Bruker Optics, Germaia), Results (TermoScientific, SUA), SIMCA-P (Umetrics, Suedia, Unscrambler (Camo, Norvegia) etc. Dezvoltarea modelului de calibrare multivariată se face utilizând spectre NIR ne-procesate sau pre-procesate utilizând diferite metode matematice (ex. prima derivată, a doua derivată, standard normal variate, constant offset elimination, multiplicative scatter correction, straight line subtraction, vector normalization, minmax normalization) și una sau mai multe regiuni spectrale. Selectarea modelului de calibrare pentru fiecare parametru fizic se face utilizând criteriu modelul cu cel mai mic număr de factori la care valoarea erorii standard a predicției (RMSECV) modelului selectat nu este semnificativ mai mare decât a modelului cu un factor în plus. Eroarea standard a predicției se calculează folosind următoare formulă:3. Develop and select the multivariate calibration chemometric model using the Partial Least Squares (PLS) method or another multivariate calibration chemometric method. For the development and selection of the multivariate calibration model, specific softwares are used such as: Opus Quant (Bruker Optics, Germaya), Results (ThermoScientific, USA), SIMCA-P (Umetrics, Sweden, Unscrambler (Camo, Norway) etc. Development of the model multivariate calibration is done using non-processed or pre-processed NIR spectra using different mathematical methods (eg first derivative, second derivative, various standard normal, constant offset elimination, multiplicative scatter correction, straight line subtraction, vector normalization, minmax normalization ) and one or more spectral regions. The selection of the calibration model for each physical parameter is made using criterion the model with the smallest number of factors where the value of the standard prediction error (RMSECV) of the selected model is not significantly higher than the model with an additional factor. The standard error of prediction is calculated using the following formula:

RMSECV = /PRESSRMSECV = / PRESS

PRESS =PRESS =

Flrue unde,Fluid where,

Ytme⁼ valoarea adevărată (determinată cu metodele clasice)Ytme ⁼ true value (determined by classical methods)

Ypred ⁼ valoarea estimată n = numărul probe analizate ^2013-00080-² 3 -01- 2013Ypred ⁼ estimated value n = number of samples analyzed ^ 2013-00080- ² 3 -01- 2013

Pentru selecție se iau în considerare numai modelele care au o valoarea a coeficientului de corelație (R) mai mare de 0,9 și o pantă apropiată de 1.For selection, only models having a correlation coefficient (R) value greater than 0.9 and a slope close to 1 are considered.

4. Pentru fiecare proprietate fizică se dezvoltă și se selectează câte un model de calibrare multivariată specific. Acest model va fi folosit în continuare la validarea metodei, conform etapelor prezentate în continuare.4. For each physical property, a specific multivariate calibration model is developed and selected. This model will continue to be used to validate the method, according to the steps presented below.

II. Validarea metodei are loc conform schemei din figura 1 și procedurii următoare:II. The method validation takes place according to the diagram in figure 1 and the following procedure:

1. Prepararea probelor de validare se realizează conform unui plan experimental cu 1 variabilă și 3 niveluri. Variabila este forța de comprimare folosită la prepararea comprimatelor. Pentru realizarea probelor de validare, comprimatele vor fi preparate la 3 forțe de comprimare diferite, cu valori cuprinse între 5-50 kN, corespunzătoare la ^lA - ’Λ - % din valorile scării de nivele folosite la calibrare. La fiecare valoare a forței de comprimare probele de validare va cuprinde între 5-6 replicări. De asemenea probele de calibrare trebuie să cuprindă minim 3 replicări ale planului experimental de validare. Numărul minim al probelor de validare este de 3x4x3=12.1. The validation sample preparation is performed according to an experimental plan with 1 variable and 3 levels. The variable is the compressive force used in the preparation of the tablets. For the validation tests, the tablets will be prepared at 3 different compressive forces, with values between 5-50 kN, corresponding to ^l A - 'Λ -% of the values of the scale of the levels used for calibration. At each value of the compressive strength the validation samples will be between 5-6 replications. The calibration samples must also contain at least 3 replications of the experimental validation plan. The minimum number of validation samples is 3x4x3 = 12.

2. înregistrarea spectrelor NIR in domeniul 12000-4000cm¹ a probelor de validare, urmată de determinarea proprietăților fizice a comprimatelor (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare/ cedare in vitro) folosind metodele clasice oficinale în Farmacopeea Europeană. Spectrele NIR se înregistrează folosind aceiași parametri ca la analiza probelor de calibrare. Din fiecare probă de validare se înregistrează spectrul NIR a 5-50 comprimate.2. the recording of the NIR spectra in the domain 12000-4000cm ¹ of the validation samples, followed by the determination of the physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, in vitro breakdown / disposal time) using the official classical methods in the European Pharmacopoeia. NIR spectra are recorded using the same parameters as when analyzing calibration samples. From each validation sample, the NIR spectrum of 5-50 tablets is recorded.

3. Determinarea proprietăților fizice a comprimatelor analizate în cadrul probelor de validare folosind modelul chemometric de calibrare multivariată dezvoltat anterior.3. Determination of the physical properties of the tablets analyzed in the validation tests using the previously developed multivariate calibration chemometric model.

4. Compararea valorilor proprietăților fizice ale comprimatelor determinate din spectrul NIR folosind metodele NIR-chemometrice cu cele obținute utilizând metodologia din Farmacopee Europeană și calcularea parametrilor statistici de validare. Pentru validarea metodei vor fi determinați următorii parametri: liniaritate, domeniul de liniaritate, exactitate, precizie și acuratețe.4. Comparison of the physical properties values of the tablets determined from the NIR spectrum using the NIR-chemometric methods with those obtained using the European Pharmacopoeia methodology and the calculation of the statistical validation parameters. For the validation of the method, the following parameters will be determined: linearity, linearity domain, accuracy, precision and accuracy.

III. Integrarea metodei pe comprimatele obținute la o mașină de comprimat rotativă pentru monitorizarea on-line a proprietăților fizice ale comprimatelor. Integrarea se face conform diagramei prezentate în fig. 2 și a descrierii prezentate în continuare. Elementele caracteristice ale integrării pe o mașină de comprimate rotativă sunt:III. Integration of the method on the tablets obtained from a rotary tablet machine for the online monitoring of the physical properties of the tablets. The integration is done according to the diagram shown in fig. 2 and the description presented below. The characteristic elements of integration on a rotary tablet machine are:

1. Mașină de comprimat este echipată la nivelul camei de ajustare a forțelor de precomprimare și comprimare cu senzori pentru înregistrarea acestor forțe. Pozițiile £2013-00080-² 3 -ffl- 2013 camelor (respectiv forțele de pre-precomprimare și comprimare exercitate) sunt determinate de unitatea de centrală de comandă și control și transmise camelor prin intermediul regulatoarelor. Cama de evacuare a comprimatelor are trei poziții: comprimate bune, comprimate necorespunzătoare (deșeuri) și prelevare probe. Poziția acestei came este stabilită de unitatea centrală de comandă și control funcție de datele primite de la analizatorul de greutate și unitatea de analiză a datelor spectrale. Prin intermediul camei de evacuare, probele sunt prelevate automat și transmise spectrometrului NIR, după ce în prealabil li s-a determinat greutatea.1. The tablet machine is equipped with the camshaft for adjusting the pre-compression and compression forces with sensors for recording these forces. £ positions 2013-00080- ^{March 2} 2013 -ffl- cams (ie pre-pre-stressing forces and the exerted compression) are determined by the central control unit and transmitted to the cam via control and regulator. The tablet disposal bed has three positions: good tablets, inadequate tablets (waste) and sample taking. The position of this cam is determined by the central command and control unit based on the data received from the weight analyzer and the spectral data analysis unit. By means of the exhaust cam, the samples are automatically taken and transmitted to the NIR spectrometer, after having previously determined their weight.

2. Spectrometrul NIR face înregistrarea spectrelor NIR a comprimatelor în transmise sau reflexie funcție de cum a fost dezvoltată și validată metoda în prealabil. Prelevarea comprimatelor, cântărirea și fixarea lor în suportul de analiză probe solide a spectrofotometrului se face automat, la comanda transmisă de unitatea centrală de comandă și control.2. The NIR spectrometer records the NIR spectra of the tablets in transmissions or reflection depending on how the method was developed and validated beforehand. The taking of the tablets, the weighing and their fixation in the analytical support solid samples of the spectrophotometer is done automatically, upon the order sent by the central command and control unit.

3. Unitatea de comandă spectrometru, stocarea și analiză date spectrale înregistrează și stochează spectrul NIR al fiecărei comprimate și ulterior transmite spectrul în format digital la softul de analiza multivariată a datelor spectrale. Acest soft folosind modelele de analiză multivariată ale metodelor dezvoltate și validate anterior, calculează pentru fiecare comprimat următorii parametrii fizici: rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare. Valorile acestor parametri sunt transmise unității centrale de comandă și control a calculatorului de proces.3. The spectrometer control unit, the spectral data storage and analysis records and stores the NIR spectrum of each tablet and then transmits the spectrum in digital format to the multivariate analysis software of the spectral data. This software, using the multivariate analysis models of the previously developed and validated methods, calculates for each tablet the following physical parameters: mechanical strength, friability, breakdown time. The values of these parameters are transmitted to the central command and control unit of the process computer.

4. Calculator de proces. Este format dintr-o unitate centrală de comandă și control, trei regulatoare pentru forța de comprimare, forță de precomprimare, umplere matriță și un analizator de greutate. Unitatea centrală de comandă și control analizează datele primite privind masa, rezistența mecanică, friabilitatea, dezagregarea comprimatelor și funcție de masa medie setată, rezistența mecanică medie setată, variații individuale admise față de masa medie/rezistența mecanică, valoarea maximă admisă pentru friabilitate/timp de dezagregare comandă prin intermediul regulatoarelor poziția camelor de pre-comprimare/comprimare, respectiv valoarea forței de precomprimare/comprimare. Tot funcție de aceste valori, unitatea centrală de comandă și control comandă poziția camei pentru evacuarea comprimatului, la comprimate bune/comprimate necorespunzătoare (deșeuri). Funcție de datele de la analizatorul de greutate și regulatorul de umplere, unitatea centrală de comandă și control stabilește poziția poansonului inferior când acesta se află deasupra camei de umplere a matriței4. Process calculator. It consists of a central command and control unit, three regulators for compressive strength, pre-compressive force, mold filling and a weight analyzer. The central command and control unit analyzes the data received regarding the mass, mechanical strength, friability, tablet disaggregation and function of the average mass set, the average mechanical resistance set, individual variations allowed compared to the average mass / mechanical strength, the maximum value allowed for friability / time of control disaggregation by means of regulators the position of the pre-compression / compression cams, respectively the value of the pre-compression / compression force. Also according to these values, the central control and control unit controls the position of the cam for the evacuation of the tablet, to good tablets / inadequate tablets (waste). Depending on the data from the weight analyzer and the filling regulator, the central command and control unit determines the position of the lower punch when it is above the mold filling cam.

^-2013-00080-- f ² 3 -01- 2013 J^ -2013-00080-- f ² 3 -01- 2013 J

Invenția prezintă două elemente de noutate.The invention presents two novelty elements.

Primul element de noutate este modul în care se face validarea unei metode de analiză NIRchemometrice pentru determinarea parametrilor fizici ai comprimatelor, folosind o metodologie acceptată de autorități (EMA, ANMDM) dar pentru determinarea parametrilor chimici ai comprimatelor (dozare substanță medicamentoasă/impurități înrudite chimic, determinare conținut medicamentos/ doză unitară). Până la ora actuală au fost publicate mai multe studii prin care se arată că metodele NIR-chemometrice pot fi folosite la determinarea parametrilor chimici și fizici ai comprimatelor [,,,',] și studii privind validarea metodele NIR-chemometrice pentru determinarea proprietăților chimice ale comprimatelor [²³,²⁴], dar a nu fost publicat niciun studiu privind modul în care poate fi validată o metodă NIR-chemometrică pentru determinarea parametrilor fizici ai comprimatelor și ce parametrii se validează. Faptul că metodologia de validare prezentată în cadrul aceste aplicații pentru patent reprezintă o metodologie adaptată după o metodologie deja acceptată de autorități, dar pentru alt tip de parametrii (parametrii chimici), face ca ea să fie mai ușor acceptată de autorități pentru determinarea parametrilor fizici ai comprimatelor.The first novelty is how to validate a NIRchemometric analysis method for determining the physical parameters of the tablets, using a methodology accepted by authorities (EMA, ANMDM) but for determining the chemical parameters of the tablets (dosage of the drug substance / chemically related impurities, determination of drug content / unit dose). To date, several studies have been published showing that NIR-chemometric methods can be used to determine the chemical and physical parameters of tablets [,,, ',] and studies regarding the validation of NIR-chemometric methods for determining the chemical properties of tablets. tablets [ ²³ , ²⁴ ], but no study has been published on how a NIR-chemometric method can be validated to determine the physical parameters of the tablets and which parameters are validated. The fact that the validation methodology presented in these patent applications represents a methodology adapted to a methodology already accepted by the authorities, but for another type of parameters (chemical parameters), makes it easier to be accepted by the authorities for determining the physical parameters of the patent. tablets.

Al doilea element de noutate îl constituie integrarea metodelor NIR-chemometrice pentru determinarea parametrilor fizici la comprimatele obținute la o mașină de comprimat rotativă în vederea monitorizării on-line a rezistenței mecanice, friabilității și dezagregării comprimatelor. Până la ora actuală, pe mașinile de comprimat se monitorizează on line numai masa și rezistența mecanică a comprimatelor, deoarece numai acești parametri pot fi determinați prin metode fizice/mecanice, într-un interval de timp rezonabil pentru a putea fi integrați pentru monitorizare on-line. Avânt în vedere că metodele NIR-chemometrice după dezvoltare și validare sunt foarte rapide, timpul de analiză fiind de aproximativ 20-30 sec, acestea pot fi integrate pentru monitorizarea parametrilor fizici ai comprimatelor. Avantajul metodelor NIR-chemometrice este că pot fi monitorizați parametrii care la ora actuală nu sunt monitorizați on-line (friabilitate, timp de dezagregare).The second element of novelty is the integration of NIR-chemometric methods for determining the physical parameters of the tablets obtained from a rotary tablet machine in order to monitor on-line the mechanical resistance, friability and disintegration of the tablets. Up to the present time, only tablet mass and mechanical strength of tablets are monitored on tablet machines, as only these parameters can be determined by physical / mechanical methods, within a reasonable time to be integrated for on-line monitoring. line. Given that the NIR-chemometric methods after development and validation are very fast, the analysis time being about 20-30 seconds, they can be integrated to monitor the physical parameters of the tablets. The advantage of NIR-chemometric methods is that the parameters that are not currently monitored online (friability, disaggregation time) can be monitored.

în continuare este prezentat un exemplu de realizare a invenției în legătură cu figurile 1 -5 care reprezintă:The following is an example of an embodiment of the invention in relation to Figures 1-5 which represents:

Fig. 1. Schemă privind etapele dezvoltării și validării metodelor de analiză NIR-chemometrice pentru determinarea proprietăților fizice ale comprimatelorFig. 1. Scheme regarding the stages of development and validation of the NIR-chemometric analysis methods for determining the physical properties of the tablets

Fig. 2. Diagramă integrare metodă pe mașina de comprimat pentru monitorizarea procesului comprimare >-2013-00080-2 3 -01- 2013Fig. 2. Method integration diagram on the compressing machine for monitoring the compression process> -2013-00080-2 3 -01- 2013

Fig.3. Reprezentarea grafică a RMSECV în funcție de numărul de factori (componente principale)Figure 3. Graphic representation of RMSECV by number of factors (main components)

Fig. 4. Profilul de liniaritate și profilul de acuratețe obținute la metoda NIR-chemometrică de determinare a rezistenței mecanice a comprimatelorFig. 4. The linearity profile and the accuracy profile obtained by the NIR-chemometric method for determining the mechanical strength of the tablets

Fig. 5. Profilul de liniaritate și profilul de acuratețe obținute la metoda NIR-chemometrică de determinare a timpului de dezagregare a comprimatelor și susțin schematic, alături de tabelele conținute în descrierea ce urmează, modul în care invenția poate fi aplicată pe comprimate experimentale cu Vitamina C cu în conținut de 180 mg vitamina C/comprimat. Metoda poate fi aplicată pe orice tip de comprimat.Fig. 5. The linearity profile and the accuracy profile obtained by the NIR-chemometric method of determining the breakdown time of the tablets and schematically support, together with the tables contained in the following description, how the invention can be applied on experimental tablets with Vitamin C with containing 180 mg vitamin C / tablet. The method can be applied to any type of tablet.

1. Dezvoltarea metodei1. Development of the method

Pentru dezvoltarea modelelor NIR - chemometrice se prepară comprimate cu Vitamina C de 600 mg, și cu un conținut de 180 mg vitamina C/comprimat formată din 50% acid ascorbic și 50% ascorbat de sodiu. Pentru calibrare se folosește un plan experimental cu 1 variabilă și 7 niveluri, corespunzătoare la 7 forțe de comprimare diferite în intervalul 5-50kN (ex. 6-1421 - 28 - 25 - 42 - 49kN). Conform acestui plan se prepară 7 loturi diferite la cele 7 forțe de comprimare diferite. La fiecare lot se determină proprietăți fizice ale comprimatelor (rezistență mecanică, friabilitate, timp de dezagregare) folosind metodele ofîcinale din Farmacopeea Europeană și se înregistrează spectrul NIR la 15 comprimate. Planul experimental se repetă de trei ori în zile diferite, preparându-se în total 21 de loturi de validare. Spectrul NIR al comprimatelor se înregistrează în transmisie sau reflexie folosind un spectrometru MPA-NIR (Bruker Optics, Germany) sau Antars (TermoElectron, SUA), în intervalul 12500-4000 cm¹ la o rezoluție de 16cm^_1. Fiecare comprimat se analizează în duplicat, rezultând un total de 630 spectre pentru calibrare. Dezvoltarea și selectarea modelelor NIR-chemometrice pentru determinarea proprietăților fizice ale comprimatelor se poate face folosind softul OPUS QUANT (Bruker Optics, Germnay) sau SIMCA-P (Umetrics, Suedia) și metoda Parțial Least Squares (PLS) ca metodă de regresie pentru calibrarea multivariată. In vederea alegerii celui mai bun model pentru predicția fiecărei proprietăți fizice se vor testa mai multe metode de pre-tratament a datelor spectrale și mai multe regiuni spectrale.For the development of NIR-chemometric models, tablets are prepared with Vitamin C of 600 mg, and with a content of 180 mg of vitamin C / tablet consisting of 50% ascorbic acid and 50% sodium ascorbate. For calibration, an experimental plan with 1 variable and 7 levels is used, corresponding to 7 different compression forces in the range 5-50kN (eg 6-1421 - 28 - 25 - 42 - 49kN). According to this plan, 7 different batches are prepared at the 7 different compressive forces. The physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, disintegration time) are determined for each batch using the official methods of the European Pharmacopoeia and the NIR spectrum is recorded in 15 tablets. The experimental plan is repeated three times on different days, preparing a total of 21 validation batches. The NIR spectrum of the tablets is recorded in transmission or reflection using an MPA-NIR (Bruker Optics, Germany) or Antars (ThermoElectron, USA) spectrometer, in the range 12500-4000 cm ¹ at a resolution of 16cm ^_1 . Each tablet is analyzed in duplicate, resulting in a total of 630 spectra for calibration. The development and selection of NIR-chemometric models to determine the physical properties of the tablets can be done using the software OPUS QUANT (Bruker Optics, Germnay) or SIMCA-P (Umetrics, Sweden) and the Partial Least Squares method (PLS) as a regression method for multivariate calibration. . In order to choose the best model for the prediction of each physical property, several methods of pre-processing of the spectral data and several spectral regions will be tested.

în tabelul 1 sunt prezentate exemple de valori ale parametrilor statistici care pot fi obținuți în cazul aplicării mai multor metode de pre-tratament a datelor spectrale în vederea dezvoltării și selectării celor mai adecvate modele de calibrare multivariată pentru determinareaTable 1 shows examples of the values of the statistical parameters that can be obtained when applying several methods of pre-processing of spectral data in order to develop and select the most appropriate multivariate calibration models for determining

proprietăților fizice ale comprimatelor. în fig. 3 este reprezentat grafic modul în care pot scădea valorile RMSECV în funcție de numărul de factori la modelele de calibrare, după aplicarea diferitelor metode de pre-tratament a datelor spectrale. în urma analizei datelor obținute modelul (c) care folosește ca metodă de pre-tratament COE - constant offset elimination, poate fi selectat pentru va valida metoda pentru determinarea rezistenței mecanice a comprimatelor și modelul (f) FS+SLS care folosește ca metodă de pre-tratament prima derivată urmată de straight line subtraction (SLS) pentru determinarea timpului de dezagregare a comprimatelor.physical properties of the tablets. in FIG. 3 is graphically how RMSECV values can be subtracted, depending on the number of factors in the calibration models, after applying the different methods of pre-processing of the spectral data. Following the analysis of the data obtained the model (c) that uses as a method of pre-treatment COE - constant offset elimination, can be selected to validate the method for determining the mechanical strength of the tablets and the model (f) FS + SLS that uses as a pre-treatment method. - the first derivative treatment followed by straight line subtraction (SLS) to determine the breakdown time of the tablets.

Tabelul 1. Parametrii statistici obținuți în cazul evaluării mai multor modele pentru determinarea proprietăților fizice ale comprimatelorTable 1. Statistical parameters obtained when evaluating several models to determine the physical properties of the tablets

Rezistența mecanică Mechanical resistence Model Model a of b b C C d d e e F F Pre-tratament Pre-treatment none none COE COE SLS SLS SNV SNV mMN MMN MSC MSC Domeniu spectral selectat (cm ’) Selected spectral range (cm ') 1100 1100 -6400 -6400 Numărul de factori Number of factors 4 4 4 4 3 3 4 4 5 5 4 4 R² R ² 0.961 0961 0.985 0985 0.975 0975 0.924 0924 0.953 0953 0.973 0973 RMSECV (%) RMSECV (%) 8.03 8.03 7.80 7.80 9.2 9.2 10.9 10.9 10.2 10.2 9.27 9.27 Model Model g g h h I I j j k k Pre-tratament Pre-treatment FD FD DS DS FD+SLS FD + SLS FD+SNV FD + SNV FD+MSC FD + MSC Domeniu spectral selectat (cm ’ ) Selected spectral range (cm ') 1100 - 6400 1100 - 6400 Numărul de factori Number of factors 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 R² R ² 0.977 0977 0.959 0959 0.973 0973 0.965 0965 0.955 0955 RMSECV (%) RMSECV (%) 9.7 9.7 8.7 8.7 8.37 8.37 8.26 8.26 7.92 7.92

Timp de dezagregareBreakdown time

Model Model a of b b C C d d e e f f Pre-tratament Pre-treatment none none COE COE SLS SLS SNV SNV mMN MMN MSC MSC Domeniu spectral selectat (cm^-1) Numărul de factoriSelected spectral domain (cm ^-1 ) Number of factors 5 5 5 5 1100 4 1100 4 -7400 5 -7400 5 4 4 5 5 R² R ² 0.965 0965 0.898 0898 0.968 0968 0.876 0876 0.967 0967 0.9237 .9237 RMSECV (%) RMSECV (%) 0.7923 .7923 0.8295 .8295 0.8365 .8365 0.8301 .8301 0.8301 .8301 0.8231 .8231 Model Model g g h h i and j j k k Pre-tratament Pre-treatment FD FD DS DS FD+SLS FD + SLS FD+SNV FD + SNV FD+MSC FD + MSC Numărul de factori Number of factors 3 3 5 5 1100 - 7400 3 1100 - 7400 3 3 3 3 3 R² R ² 0934 0934 0.855 0855 0.979 0979 0.963 0963 0.9777 .9777 RMSECV (%) RMSECV (%) 0.8395 .8395 0.838 0838 0.779 0779 0.796 0796 0.781 0781

2. Validarea metodei2. Validation of the method

Pentru validarea metodelor NIR - chemometrice se prepară loturi diferite de comprimate cu Vitamina C. Probele se prepară conform unui plan experimental cu 1 variabilă și 3 niveluri corespunzătoare la 3 forțe de comprimare diferite, cu valori cuprinse între 5-50 kN, respectiv la ’Λ - ‘/2 - % din valorile scării de nivele folosite la calibrare. De exemplu probele de validare se pot prepara la forțe de comprimare de aproximativ 14 -28 - 42 kN. La fiecareFor the validation of the NIR-chemometric methods different batches of tablets are prepared with Vitamin C. The samples are prepared according to an experimental plan with 1 variable and 3 levels corresponding to 3 different compressive forces, with values between 5-50 kN, respectively at 'Λ - '/ 2 -% of the scale values used for calibration. For example, validation samples can be prepared at compressive forces of approximately 14 -28 - 42 kN. To each

Ο 1 3 - Π ο ο fi ₀ _ .Ο 1 3 - Π ο ο at ₀ _.

3 -01- 2013 forță de comprimare se prepară 4 probe de validare separate, rezultând un total de 3x4=12 probe de validare. Planul experimental se va replica de trei ori în zile diferite, preparându-se în total 36 de probe de validare. Probele de validare se vor analiza în aceleași condiții în care au fost analizate probele de calibrare, atât în ceea ce privește înregistrarea spectrelor NIR cât și determinarea proprietăților fizice folosind metodele din Farmacopeea Europeană. Cu ajutorul modelelor de calibrare multivariată dezvoltate anterior pentru fiecare probă de validarea se determină proprietățile fizice ale comprimatelor. Rezultatele obținute cu metodele NIR-chemometrice se analizează statistic comparativ cu rezultatele obținute prin metodele oficinale prevăzute de Farmacopeea Europeană. Rezultatele obținute la analiza statistică a probelor de validare pot fi de genul celor prezentate în tabelele 2-3 și figurile 3-4.3 -01- 2013 compressive force prepares 4 separate validation samples, resulting in a total of 3x4 = 12 validation samples. The experimental plan will be replicated three times on different days, preparing a total of 36 validation samples. The validation samples will be analyzed under the same conditions under which the calibration samples were analyzed, both in terms of recording NIR spectra and in determining the physical properties using the methods of the European Pharmacopoeia. With the help of the multivariate calibration models developed previously for each validation sample, the physical properties of the tablets are determined. The results obtained with the NIR-chemometric methods are analyzed statistically compared to the results obtained by the official methods provided by the European Pharmacopoeia. The results obtained in the statistical analysis of the validation tests can be like the ones presented in tables 2-3 and figures 3-4.

Tabelul 2. Valorile parametrilor de validare la metoda NIR-chemometrică de determinare a rezistenței mecanice a comprimatelorTable 2. Validation parameters for the NIR-chemometric method for determining the mechanical strength of the tablets

Rezistența mecanică (N) Mechanical resistence (N) Exactitate Accuracy Precizia accuracy Acuratețe Accuracy Repetabilitate (RSD %) repeatability (RSD%) Precizia intermediară (RSD %) Intermediate precision (RSD%) Valori relative ale toleranțelor admise (%) Relative values of tolerances allowed (%) Tolerante admise (N) Tolerantly admitted (N) Bias (%) bias (%) Regăsirea (%)* retrieving (%) * 75.31 75.31 1.249 1249 101.25 101.25 4.630 4630 4.219 4219 [-8.30,10.80] [-8.30,10.80] [71.10, 86.90] [71.10, 86.90] 153.08 153.08 -1.006 -1.006 98.99 98.99 2.925 2925 3.354 3,354 [-9.27, 7.26] [-9.27, 7.26] [137.7, 168.3] [137.7, 168.3] 248.08 248.08 -2.840 -2.840 97.16 97.16 3.040 3040 2.665 2665 [-8.89, 3.21] [-8.89, 3.21] [205.2, 250.8] [205.2, 250.8]

♦Calculată ca 100*NIR/EuPh, unde EuPh este valoarea obținută folosind metoda oficinală din Farmacopeea Europeană♦ Calculated as 100 * NIR / EuPh, where EuPh is the value obtained using the official method of the European Pharmacopoeia

Tabelul 3. Valorile parametrilor de validare la metoda NIR-chemometrică de determinarea timpului de dezagregare a comprimatelorTable 3. Validation parameters for the NIR-chemometric method for determining the breakdown time of the tablets

Timp de dezagregare (minute) Breakdown time (Minutes) Exactitate Accuracy Precizia accuracy Acuratețe Accuracy Bias (%) bias (%) Regăsirea (%)* retrieving (%) * Repetabilitate (RSD %) repeatability (RSD%) Precizia intermediară (RSD %) Intermediate precision (RSD%) Valori relative ale toleranțelor admise (%) Relative values of tolerances allowed (%) Toleranțe admise (minute) Allowed tolerances (minutes) 4.33 4.33 0.0173 .0173 100.40 100.40 3.561 3561 3.683 3683 [-7.54, 8.34] [-7.54, 8.34] [ 3.98, 4.67] [3.98, 4.67] 9.31 9.31 0.0100 0.0100 98.11 98.11 4.664 4664 4.431 4431 [-9.92, 10.13] [-9.92, 10.13] [ 8.37, 10.24] [8.37, 10.24] 13.81 13.81 -0.2775 -0.2775 98.03 98.03 1.925 1925 2.006 2006 [-6.66, 2.27] [-6.66, 2.27] [13.16, 14.46] [13.16, 14.46]

♦Calculată ca lOOxNIR/EuPh, unde EuPh este valoarea obținută folosind metoda oficinală din Farmacopeea♦ Calculated as lOOxNIR / EuPh, where EuPh is the value obtained using the official method of Pharmacopoeia

EuropeanăEuropean

3. Integrarea metodei3. Method integration

Integrarea metodei se poate face pe o orice mașină de comprimat rotativă prevăzută cu senzori pentru monitorizarea forței de pre-compresie și compresie, cuplată on-line cu o balanță analitică pentru determinarea greutății comprimatelor (checkweighing) și comandată de un calculator de proces, de exemplu Fette 102i (Fette Germania). Ca spectrometru se poate (λ- 2 Ο 1 3 - ο Ο Ο 8 Ο - - ?The integration of the method can be done on any rotary tablet machine provided with sensors for monitoring the pre-compression and compression force, coupled online with an analytical balance to determine the weight of the tablets (checkweighing) and controlled by a process computer, for example Slices 102i (Slices Germany). As a spectrometer one can (λ- 2 Ο 1 3 - ο Ο Ο 8 Ο - -?

3 -01- 2013 7 folosi orice spectrometru care permite înregistrarea spectrelor în transmisie și reflexie a comprimatelor, de exemplu MPA/Matrix (Bruker Optics, Germania) sau Antaris (TermoElectron, SUA). Pentru analiza multivariată a datelor spectrale se poate folosi fie softul de chemometrie a producătorului spectrofotometrului (ex. Opus Quant, Bruker Optics, Rezults, TermoElectron) fie un program care permite prelucrarea chemometrică on-line a datelor spectrale, ex SIMCA-online (Umetrics, Suedia). în cadrul calculatorului de proces a mașinii de comprimat se introduc ca caracteristici fizice ale comprimatelor care se monitorizează masa comprimatelor (determinată prin cântărire pe balanță), precum si următoarele caracteristici fizice ale comprimatelor determinate cu ajutorul metodelor NIR chemometrice: rezistență mecanică, friabilitate și timp de dezagregare. Pentru acești parametri se introduc valorile medii și/sau toleranțele maxime acceptate. Se fac setările corespunzătoare astfel încât reglarea condițiilor de lucru a mașinii de comprimat să se facă ținând cont a acești parametri.3 -01- 2013 7 use any spectrometer that allows the recording of the spectra in the transmission and reflection of the tablets, for example MPA / Matrix (Bruker Optics, Germany) or Antaris (TermoElectron, USA). For the multivariate analysis of spectral data, either the chemometry software of the spectrophotometer manufacturer (eg Opus Quant, Bruker Optics, Rezults, TermoElectron) can be used or a program that allows on-line chemometric processing of spectral data, eg SIMCA-online (Umetrics, Sweden). In the process computer of the tablet machine are introduced as physical characteristics of the tablets that monitor the mass of the tablets (determined by weighing on the balance), as well as the following physical characteristics of the tablets determined by the NIR chemometric methods: mechanical strength, friability and time of disaggregation. For these parameters, the average values and / or the maximum tolerances accepted are introduced. The appropriate settings are made so that the working conditions of the tablet machine are adjusted taking into account these parameters.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje:The present invention has the following advantages:

permite monitorizarea on-line a procesului de preparare a comprimatelor folosind metode NIR-chemometrice validate (care conferă o foarte mare încredere în rezultatele obținute) prin determinarea concomitentă din spectrul NIR al comprimatelor a 3 proprietăți fizice (rezistență mecanică, friabilitate, dezagregare); la ora actuală numai rezistența mecanică poate fi monitorizată on-line folosind o metodă mecanică iar metodele acceptate în prezent de autorități pentru determinare friabilității și dezagregării au durată de minim 15 minute și pot fi folosite numai off-line;allows on-line monitoring of the tablet preparation process using validated NIR-chemometric methods (which gives very high confidence in the results obtained) by concomitantly determining in the NIR spectrum of the tablets three physical properties (mechanical strength, friability, disaggregation); at present only mechanical resistance can be monitored online using a mechanical method and the methods currently accepted by the authorities for determining friability and disaggregation last for a minimum of 15 minutes and can be used only offline;

validarea metodelor NIR-chemometrice pentru determinarea proprietăților fizice ale comprimatelor se face conform unei metodologii de validare folosită la determinare a caracteristicilor chimice ale produselor medicamentoase (dozare substanță medicamentoasă/impurități înrudite chimic, determinare conținut medicamentos/doză unitară) agreată deja de către autoritățile de reglementare (EMA, ANMDM); acest lucru reprezintă argument foarte puternic fața autorităților, pentru autorizarea implementării rapide acestor metode la fabricarea industrială a medicamentelor determinarea parametrilor fizici ai comprimatelor se face fără distrugerea probei de analizat și fără consum de reactivi, într-un interval timp foarte scurt (aproximativ 2030 secunde), permițând monitorizarea proprietăților unui număr mare de comprimate, sau chiar a întregii serii;the validation of the NIR-chemometric methods for determining the physical properties of the tablets is done according to a validation methodology used to determine the chemical characteristics of the medicinal products (dosage of the drug substance / chemically related impurities, determination of the drug content / unit dose) already approved by the regulatory authorities (EMA, ANMDM); this represents a very strong argument before the authorities, for the authorization of the rapid implementation of these methods for the industrial manufacture of medicines, the determination of the physical parameters of the tablets is done without destroying the sample to be analyzed and without reagent consumption, in a very short time (about 2030 seconds). , allowing the monitoring of the properties of a large number of tablets, or even the whole series;

î\“ 2 0 1 3 - 0 0 0 8 0 - 2 3 -01- 20132 0 1 3 - 0 0 0 8 0 - 2 3 -01- 2013

Referințe bibliografice ¹ S.E. Leucuta, Tehnologie Farmaceutică Industrială, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2009 ² European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.8. Resistance to crushing of tablets.Bibliographic references ¹ SE Leucuta, Industrial Pharmaceutical Technology, Dacia Publishing House, Cluj-Napoca, 2009 ² European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.8. Resistance to crushing of tablets.

³ European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.7. Friability of uncoated tablets. ³ European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.7. Friability of uncoated tablets.

⁴ European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.1. Disintegration of tablets and capsules; ⁴ European Pharmacopoeia 7.2, 2011; 2.9.1. Disintegration of tablets and capsules;

⁵ Harry G. Brittain, Spectroscopy of Pharmaceutical Solids, Taylor & Francis Group Inc., New York London, 2006 ⁶ Y. Roggo, P. Chalus, L. Maurer, C. Lema-Martinez, A. Edmund, N. Jent, A review of near infrared spectroscopy and chemometrics in pharmaceutical technologies. J Pharmacent Biomed 2007; 44: 686-695. ⁵ Harry G. Brittain, Spectroscopy of Pharmaceutical Solids, Taylor & Francis Group Inc., New York London, 2006 ⁶ Y. Roggo, P. Chalus, L. Maurer, C. Lema-Martinez, A. Edmund, N. Jent, A review of near infrared spectroscopy and chemometrics in pharmaceutical technologies. J Pharmacent Biomed 2007; 44: 686-695.

⁷ M. Jamrogiewicz, Application of near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical technology, J. Pharm. Biomed.Anal. 2012; 66:1-10. ⁷ M. Jamrogiewicz, Application of near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical technology, J. Pharm. Biomed.Anal. 2012; 66: 1-10.

⁸ G. Reich, Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications. Adv Drug Deliver Rev 2005; 57:1109-1143. ⁸ G. Reich, Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications. Adv Drug Deliver Rev 2005; 57: 1109-1143.

⁹ T. De Beer, A. Burggraeve, M. Fonteyne, L. Saerens, J.P. Remon, C.Vervaet, Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production process,Int J Pharm. 2011;417:32-47. ⁹ T. De Beer, A. Burggraeve, M. Fonteyne, L. Saerens, J.P. Remon, C.Vervaet, Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production process, Int J Pharm. 2011; 417: 32-47.

¹⁰ B.G.M. Vandeginste, D.L. Massart, L.M.C. Buydens, S.D. Jong, P.J. Lewi, J. Smeyers-Verbeke, Handbook of Chemometrics and Qualimetrics; Elsevier, Amsterdam , 1998. ¹⁰ BGM Vandeginste, DL Massart, LMC Buydens, SD Jong, PJ Lewi, J. Smeyers-Verbeke, Handbook of Chemometrics and Qualimetrics; Elsevier, Amsterdam, 1998.

¹¹ M.L. Balboni, Process Analytical Technology: Concepts and Principles. Pharmaceutical Technology 2003;10:54-66. ¹¹ ML Balboni, Process Analytical Technology: Concepts and Principles. Pharmaceutical Technology 2003; 10: 54-66.

¹² B. Wise, N. Gallager, The Process Chemometrics Approach to Process Monitoring and Fault Inspection. J. Proc. Ctrl. 1996; 6(6):329-348. ¹² B. Wise, N. Gallager, The Process Chemometrics Approach to Process Monitoring and Fault Inspection. J. Proc. Ctrl. 1996; 6 (6): 329-348.

¹³ W. Li, M.C. Johnson, R. Bruce, S. Ulrich, H. Rasmussen, G.D. Worosila, Mass-balanced blend uniformity analysis of pharmaceutical powders by at-line near-infrared spectroscopy with a fiber-optic probe, Int. J. Pharm. 2006; 326:182-185. ¹³ W. Li, M. C. Johnson, R. Bruce, S. Ulrich, H. Rasmussen, G. D. Worosila, Mass-balanced blend uniformity analysis of pharmaceutical powders by at-line near-infrared spectroscopy with a fiber-optic probe, Int. J. Pharm. 2006; 326: 182-185.

¹⁴ Y. Sulub, M. Konigsberger, J. Cheney, Blend uniformity end-point determination using near-infrared spectroscopy and multivariate calibration, J Pharm Biomed Anal. 2011;55: 429-34. ¹⁴ Y. Sulub, M. Konigsberger, J. Cheney, Blend uniformity end-point determination using near-infrared spectroscopy and multivariate calibration, J Pharm Biomed Anal. 2011; 55: 429-34.

¹⁵ A. Dunko, A. Dovletoglou, Moisture assay of an antifungal by near-infrared diffuse reflectante spectroscopy, J. Pharm. Biomed.Anal. 2002;28:145-154. ¹⁵ A. Dunko, A. Dovletoglou, Moisture assay of an antifungal by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy, J. Pharm. Biomed.Anal. 2002; 28: 145-154.

¹⁶ M. Alcală, M. Blanco, M. Bautista, J.M. Gonzâlez, On-line monitoring of a granulation process by NIR spectroscopy. J Pharm Sci. 2010; 99:336-345. ¹⁶ M. Alcală, M. Blanco, M. Bautista, JM Gonzâlez, On-line monitoring of a granulation process by NIR spectroscopy. J Pharm Sci. 2010; 99: 336-345.

¹⁷ A.Peinado, J. Hammond, A.Scott, Development, validation and transfer of a near infrared method to determine in-line the end point of a fluidised drying process for commercial production batches of an approved oral solid dose pharmaceutical product, J Pharm Biomed Anal. 2011; 54:13-20. ¹⁷ A.Peinado, J. Hammond, A.Scott, Development, validation and transfer of a near-infrared method to determine in-line the end point of a fluidized drying process for commercial production batches of an approved oral solid dose pharmaceutical product, J Pharm Biomed Anal. 2011; 54: 13-20.

¹⁸ M. Jamrogiewicz, Application of near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical technology, J. Pharm. Biomed.Anal. 2012, 66:1-10. ¹⁸ M. Jamrogiewicz, Application of near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical technology, J. Pharm. Biomed.Anal. 2012, 66: 1-10.

¹⁹ J. Luypaert, D.L. Massart, Y. Vander Heyden, Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis. Review, Talanta 2007; 72:865-883. ¹⁹ J. Luypaert, DL Massart, Y. Vander Heyden, Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis. Review, Talanta 2007; 72: 865-883.

²⁰ I. Tomuta, R .Iovanov, E .Bodoki, S.E. Leucuta, Quantification of meloxicam and excipients on intact tablets by near infrared spectrometry and chemometry,Farmacia 2010; 58:559-571. ²⁰ I. Tomuta, R .Iovanov, E .Bodoki, SE Leucuta, Quantification of meloxicam and excipients on intact tablets by near infrared spectrometry and chemometry, Pharmacy 2010; 58: 559-571.

L. Roman, M. Bojiță, R. Săndulescu, D.L. Muntean, Validarea metodelor analitice. Editura Medicală, București, 2007.L. Roman, M. Bojiță, R. Săndulescu, D.L. Muntean, Validation of analytical methods. Medical Publishing House, Bucharest, 2007.

²² L. Roman, M. Bojiță, R. Săndulescu, Validarea metodelor de analiză și control, Bazele teoretice și practice, Ed.Medicală, București, 1998. ²² L. Roman, M. Bojiță, R. Săndulescu, Validation of the methods of analysis and control, Theoretical and practical bases, Medical Ed., Bucharest, 1998.

²³ C. De Bleye, P.-F. Chavez, J. Mantanus, R. Martini, Ph. Hubert, E. Rozet, E. Ziemons, Criticai review of near-infrared spectroscopie methods validations in pharmaceutical applications, J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 69:125-132. ²³ C. De Bleye, P.-F. Chavez, J. Mantanus, R. Martini, Ph. Hubert, E. Rozet, E. Ziemons, Criticai review of near-infrared spectroscopy methods validations in pharmaceutical applications, J. Pharm. Biomed. Anal. 2012; 69: 125-132.

²⁴].E. Ziemons, J. Mantanus, P. Lebrun, E. Rozet, B. Evrard, Ph. Hubert, Acetaminophen determination in low-dose pharmaceutical syrup by NIR spectroscopy, J. Pharm. Biomed. Anal. 2010; 53:510-516. ²⁴ ] .E. Ziemons, J. Mantanus, P. Lebrun, E. Rozet, B. Evrard, Ph. Hubert, Acetaminophen determination in low-dose pharmaceutical syrup by NIR spectroscopy, J. Pharm. Biomed. Anal. 2010; 53: 510-516.

²⁵ Ph. Hubert, J.J. Nguyen-Huu, B. Boulanger, E. Chapuzet, P. Chiap, N. Cohen, P.A. Compagnon, W. Dew'e, M. Feinberg, M. Lallier, M. Laurentie, N. Mercier, G. Muzard, C. Nivet, L. Valat, Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures: A SFSTP proposal-part I. J. Pharm. Biomed. Anal. 2004; 36; 579-586. ²⁵ Ph. Hubert, J. Nguyen-Huu, B. Boulanger, E. Chapuzet, P. Chiap, N. Cohen, P. A. Compagnon, W. Dew'e, M. Feinberg, M. Lallier, M. Laurentie, N. Mercier, G. Muzard, C. Nivet, L. Valat, Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures: A SFSTP proposal-part IJ Pharm. Biomed. Anal. 2004; 36; 579-586.

²⁶ Ph.Hubert, J.J. Nguyen-Huu, B. Boulanger, E. Chapuzet, P. Chiap, N. Cohen, P.A. Compagnon, W. Dewe, M. Feinberg, M. Lallier, M. Laurentie, N. Mercier, G. Muzard, C. Nivet, L. Valat, E. Rozet, Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures: A SFSTP proposal-part II, J. Pharm. Biomed. Anal. 2007; 45:70-81. ²⁶ Ph.Hubert, J. Nguyen-Huu, B. Boulanger, E. Chapuzet, P. Chiap, N. Cohen, P. A. Compagnon, W. Dewe, M. Feinberg, M. Lallier, M. Laurentie, N. Mercier, G. Muzard, C. Nivet, L. Valat, E. Rozet, Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures: A SFSTP proposal-part II, J. Pharm. Biomed. Anal. 2007; 45: 70-81.

²⁷ A. Porfire, L. Rus, A.L. Vonica, I. Tomuta, High-throughput NIR-chemometric methods for determination of drug content and pharmaceutical properties of indapamide powder blends for tabletting, J Pharm Biomed Anal, 2012; 70:301-309. ²⁷ A. Porfire, L. Rus, AL Vonica, I. Tomuta, High-throughput NIR-chemometric methods for determination of drug content and pharmaceutical properties of indapamide powder blends for tabletting, J Pharm Biomed Anal, 2012; 70: 301-309.

Γ 2 O 1 3 - ? '? 9 8 o - ² 3 -01- i'OU ²⁸ A. Porfire, I. Tomuta, L. Tefas, S.E. Leucuta, M. Achim, Simultaneous quantification of 1-aphosphatidylcoline and cholesterol in liposomes using near infrared spectrometry and chemometrie, Joumal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2012; 63:87-94.Γ 2 O 1 3 -? '? 9 8 o - ² 3 -01- i'OU ²⁸ A. Porfire, I. Tomuta, L. Tefas, SE Leucuta, M. Achim, Simultaneous quantification of 1-aphosphatidylcoline and cholesterol in liposomes using near infrared spectrometry and chemometry, Joumal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2012; 63: 87-94.

*** Technical documentation, Single Sided Rotary Tabiet Press 2200i/1200i, Fette Compacting GmbH 2010 ³⁰ M. Donoso, D.O. Kildsig, E.S. Ghaly, Prediction of tabiet hardness and porosity using near-infrared diffuse reflectance spectroscopy as a nondestructive method, Pharm Dev Technol. 2003; 8 :357-66.*** Technical documentation, Single Sided Rotary Tabiet Press 2200i / 1200i, Fette Compacting GmbH 2010 ³⁰ M. Donoso, DO Kildsig, ES Ghaly, Prediction of tabiet hardness and porosity using near-infrared diffuse reflectance spectroscopy as a nondestructive method, Pharm Dev Technol. 2003; 8: 357-66.

³¹ H. Tanabe, K. Otsuka, M. Otsuka, Theoretical analysis of tabiet hardness prediction using chemoinformetric near-infrared spectroscopy, Anal Sci. 2007;23: 857-862. ³¹ H. Tanabe, K. Otsuka, M. Otsuka, Theoretical analysis of tabiet hardness prediction using chemoinformetric near-infrared spectroscopy, Anal Sci. 2007; 23: 857-862.

³² M. Donoso, E.S. Ghaly, Prediction of Tablets Disintegration Times Using Near-infrared Diffuse Reflectance Spectroscopy as a Nondestructive Method, Pharm.Dev.Technol. 2005;10: 211-217. ³² M. Donoso, ES Ghaly, Prediction of Tablet Disintegration Times Using Near-infrared Diffuse Reflectance Spectroscopy as a Nondestructive Method, Pharm.Dev.Technol. 2005; 10: 211-217.

³³ M.P. Freitas, A. Sabadin, L.M. Silva, F.M. Giannotti, D.A. do Couto, E. Tonhi, R.S. Medeiros, G.L. Coco, V.F. Russo, J.A. Martins , Prediction of drug dissolution profiles from tablets using NIR diffuse reflectance spectroscopy: A rapid and nondestructive method, J Pharm Biomed Anal; 2005;39:17-21. ³³ MP Freitas, A. Sabadin, LM Silva, FM Giannotti, DA do Couto, E. Tonhi, RS Medeiros, GL Coco, VF Russo, JA Martins, Prediction of drug dissolution profiles from tablets using NIR diffuse reflectance spectroscopy: A rapid and nondestructive method, J Pharm Biomed Anal; 2005; 39: 17-21.

Claims

The invention Procedure for determining the physical properties of drug tablets (mechanical strength, friability, disintegration time) by near-infrared spectroscopic methods and multivariate analysis ”, refers to the process of developing and validating the near-infrared spectroscopic methods and multivariate analysis. (NIR-chemometrics) to determine the physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, breakdown time) and how to apply them to a rotary tablet machine for online monitoring of the physical properties of the tablets.

The invention is characterized by:

1. Process for the realization and validation of NIR-chemometric methods for determining the physical properties of the tablets (mechanical strength, friability, disintegration time) as follows:

a. Development of the method on calibration samples prepared according to an experimental plan with a variable and 5-9 levels. The variable is the compressive force and the levels of variation are different values of the compressive force in the 550kN range, forces at which the calibration sample tablets are prepared. The development of the method is completed by developing a multivariate calibration model capable of quantifying correlations between the physical properties of the tablets in the calibration samples and the NIR spectra of the tablets in the calibration samples.

b. Validation of the method is done on validation samples prepared according to an experimental plan with one variable and three levels. The variable is the compressive force and the levels are different values of the compressive force in the range 5-50kN, corresponding to% - Vi -% of the values of the scale of levels used in the calibration. The validation of the method is performed by comparing the values obtained using the NIR chemometric methods developed in point (a) with those obtained using the methodology from the European Pharmacopoeia by calculating the following statistical validation parameters: linearity, the linearity domain, accuracy, precision and accuracy.

2. Chemometric NIR method developed and validated according to claim 1, wherein the development of the multivariate calibration model is performed using the Partially Least Squares (PLS) method.

3. Chemometric NIR method developed and validated according to claim 1, wherein the development of the multivariate calibration model is performed using the Artificial Neural Networks (ANN) method.

4. Chemometric NIR method developed and validated according to claim 1 integrated on a rotary tablet machine for the online monitoring of the following physical properties of the tablets: mechanical strength, friability, breakdown time.